CH626047A5 - - Google Patents

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CH626047A5
CH626047A5 CH342577A CH342577A CH626047A5 CH 626047 A5 CH626047 A5 CH 626047A5 CH 342577 A CH342577 A CH 342577A CH 342577 A CH342577 A CH 342577A CH 626047 A5 CH626047 A5 CH 626047A5
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CH
Switzerland
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compound
formula
group
ch2och3
ethanol
Prior art date
Application number
CH342577A
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English (en)
Inventor
Noriyasu Hirose
Shigeru Souda
Original Assignee
Eisai Co Ltd
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Publication date
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenäthylaminderivate der Formel I
HO—(. , >-CH0H-CHo-NH (C H„ )-A
X // 2 n 2n
I (I)
CH2OR
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Phenäthylaminderivate der Formel (I) ist im vorangehenden Patentanspruch 1 charakterisiert.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze wirken selektiver auf den quergestreiften Bronchiusmuskel zur Erzielung des Bronchiodilatationseffektes, und sie sind -adre-nergisch wirksame Verbindungen mit schwacher Herzstimulationswirkung.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, die als Bronchiodilatoren therapeutisch verwendet werden können.
Die Reduktion wird vorzugsweise als katalytische Hydrie-
5 rung durchgeführt, wobei bevorzugte Katalysatoren Palladiumkohle, Platinmohr und Raney-Nickel sind; die Hydrierung erfolgt bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur; sie wird bei Normaldruck oder vorzugsweise bei erhöhtem Druck durchgeführt.
10
Wahlweise kann die Reduktion zur Debenzylierung nach der Reduktion der Carbonylgruppe durchgeführt werden, wobei bevorzugte Reduktionsmittel Natriumborhydrid, Alumi-niumisopropoxy und Lithiumaluminiumhydrid sind.
15 Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere alkoholischèn Lösungsmittel, durchgeführt, wobei Methanol, Äthanol oder Isopropylalkohol sowie wässrige Gemische dieser Alkohole bevorzugte Lösungsmittel sind.
20 Das erfindungsgemässe Verfahren und die Herstellung der erforderlichen Ausgangsmaterialien können durch das folgende Reaktionsschema näher erläutert werden.
ROH
H0_(\ /)—COCH- > HO-<v /)-COCH-
\ / A \//
CH2Cl CH2OR
(1) (2)
Benzylierung oder Acetylierung
B-
->
R'0"\ /^"C0CH3
(3) CH2OR
Bromierung
R'0-<N -COCH2Br
(4) CH2OR
D
HN(C H. ) .A n 2n
CH„CcHc 2 6 5
(7)
626 047
4
N/
r ' 0- (. . -c0chon (c h„ ) .a
V\ / 2, n 2n
(5) / ch20r h2o
(wenn R1 die Acetylgruppe ist)
ch„crh,-2. b o
(wenn R' die Benzyl-gruppe ist)
h,
ho-
NX /)-COCHjN (C„H2n) .A
ho-1
ch2c6h5
ch2or
\/ /
-chch-nh(c h_ ) .h 2 n 2n ch2or
(6)
(I)
worin R' die Benzyl- oder Acetylgruppe bedeutet.
Die in dem Reaktionsschema dargestellten Stufen A bis D und F erläutern die Herstellung der für das erfindungsgemässe Verfahren erforderlichen Ausgangsverbindungen der Formel II, und die Stufen E und G erläutern das erfindungsgemässe Verfahren.
Stufe A
3-Chlormethyl-4-hydroxyacetophenon (1) wird beispielsweise mit einem niedrigen Alkohol in Gegenwart von Alkali zu 3-Niedrig-alkoxy-methyl-4-hydroxyacetophenon (2) umgesetzt.
Stufe B
Die Verbindung (2) wird beispielsweise einer herkömmlichen Benzylierung oder Acetylierung unterworfen, wobei in 4-Stellung substituiertes 3-Niedrigalkoxymethylacetophenon (3) erhalten wird.
Stufe C
Die Verbindung (3) wird beispielsweise zu der entsprechenden Bromacetophenonverbindung (4) bromiert.
Stufe D
Die Verbindung (4) wird beispielsweise mit der N-Benzyl-aminverbindung (7) zu der entsprechenden Aminoketonver-bindung (5) umgesetzt.
Stufe E
Wenn in Verbindung (5) R' die Benzylgruppe bedeutet, wird diese Verbindung unmittelbar nach dem erfindungsge-mässen Verfahren zu der Verbindung der Formel I reduziert.
Stufe F
Wenn in Verbindung (5) R' die Acetylgruppe ist, so wird diese Acetylgruppe beispielsweise hydrolytisch abgespalten, um die Verbindung der Formel (6) zu erhalten (Formel II mit R" = Hydroxyl).
Stufe G
35 Die Verbindung (6) wird nach dem erfindungsgemässen Verfahren zu einer Verbindung der Formel I reduziert.
In Stufe A kann der niedrige Alkohol, mit dem die Verbindung (1) umgesetzt wird, gleichzeitig als Reaktionslösungsmittel dienen. Um die Umsetzung zu beschleunigen, wird 40 es vorgezogen, ein Alkalireagens, vorzugsweise Natriumbicar-bonat, eine Alkalilauge, ein Alkalicarbonat oder ein Na-trium-niedrigalkoxylat, dessen Alkoholrest den niedrigen Alkoholen entspricht, als säurebindendes Mittel zu verwenden.
Bei der Benzylierung gemäss Stufe B wird vorzugsweise ein 45 Lösungsmittel verwendet, insbesondere ein alkoholisches Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, oder ein Keton, wie Methyläthylketon oder Methylisobutylketon. Als Benzylie-rungsmittel dienen vorzugsweise Benzylchlorid oder Benzyl-bromid. Die Acetylierung wird vorzugsweise nach einer her-50 kömmlichen Methode zur Umwandlung einer phenolischen Hydroxylgruppe in das entsprechende Acetat durchgeführt.
Die Bromierung gemäss Stufe C wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere einem halogenhaltigen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid und derglei-55 chen, einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Isopropylalkohol, oder einem ätherischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Dimethyläther, durchgeführt.
Als Bromierungsmittel in Stufe C dient vorzugsweise ein 60 herkömmliches Bromierungsmittel, insbesondere Brom, Kup-ferbromid oder Pyrrolidonhydrotribromid. Brom wird entweder als reines Brom oder in Gegenwart von Aluminiumchlorid angewendet.
Die Umsetzung mit der N-Benzylaminverbindung (7) der 65 Stufe D wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere in Acetonitril, in einem alkoholischen Lösungsmittel, insbesondere Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder einem Ester, insbesondere Äthylacetat, oder einem ätherischen Lö
5
626 047
sungsmittel, insbesondere Diäthyläther oder Diisopropyläther, durchgeführt.
Zur Beschleunigung der Umsetzung gemäss Stufe D wird vorzugsweise ein Alkalireagens, vorzugsweise ein Alkalicarbo-nat, Pyridin oder Triäthylamin, als säurebindendes Mittel zugesetzt. Wahlweise kann ein Überschuss an N-Benzylamin als säurebindendes Mittel dienen.
Die Hydrolyse der Acetylverbindung in Stufe F kann mit herkömmlichen Säurehydrolysereagenzien, wie Salzsäure und dergleichen, durchgeführt werden.
Als Lösungsmittel dient in Stufe F vorzugsweise das gleiche Lösungsmittel wie bei der erfindungsgemässen Reduktion, nämlich ein alkoholisches Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol oder Gemische dieser Alkohole mit Wasser.
Pharmakologische Wirksamkeit Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wird durch die folgenden Versuche erläutert.
Bei diesen Versuchen wurden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen im Vergleich zu Kontrollverbindungen geprüft. Als Vergleichsverbindung diente Isoproterenol als typisches /3-adrenergisches Stimulans und Salbutamol, das eine ähnliche chemische Struktur wie die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen hat.
Vergleichsverbindungen L-Isoproterenolhydrochlorid (im folgenden als Isoproterenol bezeichnet)
Salbutamolhydrochlorid: l-(4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-2-(t-butylamino)-äthanolhydrochlorid (im folgenden als Salbutamol bezeichnet)
Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen 1 - (4-Hydroxy-3 -methoxymethylphenyl)-2- (a-methyl-4-methoxy-phenäthylamino)-äthanolfumarat (im folgenden als Verbindung A bezeichnet)
l-(4-Hydroxy-3-methoxymethylphenyl)-2-(a-methyl-3,4-methylendioxyphenäthylamino)-äthanoloxalat (im folgenden als Verbindung B bezeichnet)
l-(4-Hydroxy-3-methoxymethylphenyl)-2-(a-methyl-4-hydroxy-phenäthylamino)-äthanoloxalat (im folgenden als Verbindung C bezeichnet)
Pharmakologischer Versuch 1 Schutzwirkung gegenüber der durch Histamin verursachten Dyspnoe Als Versuchstiere dienten männliche Meerschweinchen vom Hartley-Stamm. Es wurden wässrige Lösungen der zu untersuchenden Verbindungen in verschiedenen Konzentrationen hergestellt und den Meerschweinchen in Dosen von 10 ml/kg oral verabreicht. Nach der Verabreichung kamen die Meerschweinchen unter eine Glocke. In einer Konzentration von 0,1 % wurde Histaminlösung durch einen Nebulisator mit einer Blasgeschwindigkeit von 3500 ml/min versprüht. Zwei Symptome der Hypoxia und Hustenanfall wurden als Kriterien verwendet und eine wahrscheinliche Auftrittszeit der beiden Symptome wurde überwacht und 20 Minuten lang vom Beginn des Sprühens an beobachtet.
Die Schutzwirkung wurde als wirksam angesehen, wenn die Auftrittszeit mehr als das Doppelte der mittleren Auftrittszeit bei 33 Exemplaren der Gruppen, bei denen physiologische Kochsalzlösung oral verabreicht worden war, betrug.
Ergebnisse
Tabelle 1
Schutzwirkung auf den durch Histaminspray verursachten Asthma-Anfall
Isopro- Salbuta- Verb. A Verb. B Verb. C terenol mol
EDso (mg/kg) 2,90 2,25 0,39 0,56 0,36 Verhältnis zu
Isoproterenol 100 129 744 518 806
Es wurde festgestellt, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen A, B und C mit extrem kleinen Mengen eine Schutzwirkung ausüben und dass diese Wirkung 5- bis 7mal diejenige der Vergleichsverbindungen, Salbutamol und Isoproterenol, beträgt. Die Dauer der Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen A, B und C ist offensichtlich erheblich länger als diejenige der beiden Vergleichsverbindungen.
Pharmakologischer Versuch 2 Hemmwirkung auf die erhöhende Wirkung von Histamin auf den Atemweg-Widerstand Normale, gesunde Hunde (Körpergewicht zwischen 10 und 15 kg)dienten als Versuchstiere; sie wurden mit Natriumpento-barbital anästhesiert. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in die Oberschenkelvene der Hunde injiziert. Die Hemmwirkung auf die steigernde Wirkung des Histamins (10 /ig/kg wurden verabreicht) auf den Atemweg-Widerstand wurde nach der Konzett-Rössler-Methode bestimmt.
Ergebnisse
Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung A zeigte die Hemmwirkung von mehr als 50% bei 3 Mg/kg; ausserdem zeigte sie Dauerwirkung. Diese Wirkungen sind fast die gleichen wie diejenigen von Salbutamol.
Obwohl Isoproterenol mit etwa 1 /ig/kg unmittelbar nach der Verabreichung eine deutliche Wirkung zeigte, verminderte sich die Wirkung jedoch auf nur 10%, ungeachtet einer grossen Menge der Verabreichung, wie z.B. 30ßgfkg, nach 10 Minuten seit der Verabreichung.
Pharmakologischer Versuch 3 Einfluss auf den Herzschlag
(1) Meeschweinchen bei Bewusstsein
Es wurden Meerschweinchen als Versuchstiere verwendet, bei denen Elektroden aus rostfreiem Stahl durchbohrt wurden und nach vorheriger Anästhesie in beide Vorderbeine der Meerschweinchen eingesetzt worden waren (24 Stunden nach der Operation). Die Meerschweinchen wurden einzeln in Beobachtungsboxen isoliert. Es wurde ihr Elektrocardiogramm (die erste Induktion) unter Ruhebedingungen aufgezeichnet, und die Herzschläge wurden gezählt.
Sämtliche zu untersuchenden Verbindungen wurden oral verabreicht. Die Aufzeichnung und Messung wurde vor der Verabreichung dreimal durchgeführt und dann bis 180 Minuten nach der Verabreichung.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
626 047
6
Ergebnisse
Tabelle 2
Die anregende Wirkung auf die Zahl der Herzschläge bei Meerschweinchen
Zu prüfende
Dosis (mg/kg)
Verbindung
0,3
3
30
Isoproterenol
87,3
86,9
147,0
Salbutamol
33,2
33,6
94,0
Verb. A
36,8
75,0
93,7
Berechnung des Produktes aus Intensität der Wirkung und der Wirkungsdauer Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung A zeigte eine deutliche Erhöhung der Herzschläge bei einer Dosierung von 0,3 mg/kg; sie zeigte je nach der Dosis unterschiedliche Wirkung. Die Wirkung der Verbindung A war etwa die gleiche wie diejenige von Salbutamol und schwächer als diejenige von Isoproterenol.
(2) Anästhesierte Hunde
Als Versuchstiere wurden die gleichen anästhesierten Hunde verwendet wie im pharmakologischen Versuch 2.
Durch Injizierung der zu untersuchenden Verbindungen in die Oberschenkelvene der Hunde wurden die steigernden Wirkungen auf die Herzschläge untersucht.
Ergebnisse
Durch intravenöse Injektion von 3 jug/kg der Verbindung A wurde die erhöhende Wirkung auf die Zahl der Herzschläge der anästhesierten Hunde gezeigt. Diese Wirkung ist schwächer als bei Isoproterenol und etwas mehr intensiv als diejenige von Salbutamol.
Pharmakologischer Versuch 4 Einfluss auf den Blutdruck Als Versuchstiere wurden die gleichen anästhesierten Hunde verwendet wie im pharmakologischen Versuch 2. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in die Oberschenkelvene der Hunde injiziert, und der Einfluss auf den Blutdruck wurde untersucht.
Ergebnisse
Bei Verabreichung einer Menge von mehr als 3 ,wg/kg der Verbindung A wurde eine bemerkenswerte Blutdrucksenkung beobachtet.
Bei Isoproterenol war die Wirkung verhältnismässig kurz, diese Verbindung zeigte aber eine stärkere blutdrucksenkende Wirkung als die Verbindung A. Die blutdrucksenkende Wirkung von Salbutamol war verhältnismässig schwächer.
Pharmakologischer Versuch 5 Akute Toxizität Die akute Toxizität der zu untersuchenden Verbindungen wurde 7 Tage lang durch orale Verabreichung an Mäuse untersucht.
Ergebnisse
Zu untersuchende Verbindung LD50 (mg/kg)
Verbindung A 1050
Verbindung B 1200
Verbindung C 1200
Aus den obigen pharmakologischen Versuchen ergibt sich, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine sehr ausgeprägte und lang wirkende bronchiodilatierende Wirkung zeigen und dass diese Wirkung, insbesondere wenn sie oral verabreicht werden, stärker ist als diejenige von Isoproterenol und Salbutamol. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und ihre pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze sind daher wirksame Bronchiodilatoren, die zur Behandlung und Vorbeugung für Bronchialasthma, Bronchialkrampf, Bronchoedem, asthmatische Bronchitis und dergleichen dienen können.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze können daher in einer Menge von 0,1 bis 300 mg, vorzugsweise von 10 bis 100 mg, pro Tag erwachsenen Patienten verabreicht werden, wobei die Tagesmenge vorzugsweise auf mehrere Verabreichungen über den Tag verteilt wird. Menge und Anzahl der Verabreichungen werden nach den zu behandelnden Symptomen gewählt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in üblicher Weise verabreicht werden, d.h. oral oder parenteral, beispielsweise durch Injektion, mittels eines Nebulisators oder wie sonst üblich. Die Verbindungen können in reiner Form oder in üblicher Weise mit inerten flüssigen oder festen Trägerstoffen verabreicht werden. Beispiele für geeignete pharmazeutische Zubereitungsformen sind Tabletten, Granulate, Pulver, Kapseln, Lutschtabletten, Sirupi, Suspensionen oder Injektionsflüssigkeiten. Als feste Trägerstoffe können beispielsweise Stärke, Milchzucker, Talk, Carboxymethylcellu-lose, kristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Stearinsäure, Calciumstearat, Kieselsäureanhydrid, Gummi und dergleichen dienen. Als flüssige Trägerstoffe können beispielsweise Wasser, pflanzliches Öl, verschiedene Emulgatoren, zusammen mit oberflächenaktiven Mitteln und dergleichen dienen.
Im folgenden werden an Hand von Beispielen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung näher erläutert. Die Mengenangaben sind — wenn nicht anders angegeben — Gewichtsangaben.
Beispiel 1
1 - (4-Hydroxy-3 -methoxymethylphenyl)-2-(a-methyl-4-methoxyphenäthylamino)-äthanol
Stufe Ai
3-Methoxymethyl-4-hydroxyacetophenon [Verb. (2)] 184,6 g 3-Chlormethyl-4-hydroxyacetophenon werden in
923 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird nach Zugabe von 168 g Natriumbicarbonat 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung werden anorganische Bestandteile abfiltriert, zu dem Filtrat werden 3 Liter Wasser gegeben, und ölige Produkte werden mit Toluol extrahiert. Die Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Toluol wird abdestilliert. Die erhaltenen Kristalle werden aus Diisoproyläther umkristallisiert.
Ausbeute: 147 g
Schmelzpunkt: 89-90° C Elementaranalyse für C10H12O3:
Berechnet (%): C 66,64 H 6,73 Gefunden (%): C 66,71 H 6,72
Stufe Bi
4-Benzyloxy-3-methoxymethylacetophenon [Verb. (3)] Zu 2 Liter Äthanol werden 200 g der gemäss Stufe Ax erhaltenen Verbindung, 154,5 g Benzylchlorid, 184 g wasserfreies Kaliumcarbonat und eine kleine Menge Kaliumjodid gegeben. Die Mischung wird unter Rühren 6 Stunden lang gekocht. Anorganische Bestandteile werden abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Die erhaltenen öligen Produkte werden in Toluol gelöst, und die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum destilliert.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
626 047
Siedepunkt: 175-178° C (0,5 mm/Hg)
Ausbeute: 293 g
Elementaranalyse für Ci7H1803:
Berechnet (%): C 75,53 H 6,71 Gefunden (%): C 75,42 H 6,90
Stufe Cx
4-Benzyloxy-3-methoxymethyl-a-bromoacetophenon [Verb. (4)]
200 g der gemäss Stufe Bt erhaltenen Verbindung und 13 g Benzoylperoxyd werden in 2 Liter Äthanol gelöst, und die Lösung wird bei einer Temperatur von 15 bis 20 °C gehalten.
Zu dieser Lösung werden unter Rühren tropfenweise 215 g Brom gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung eine Stunde lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 178 g
Schmelzpunkt: 94—96° C Elementaranalyse für C17H1703Br:
Berechnet (%): C 58,46 H 4,92 Gefunden (%): C 58,42 H 5,10
Stufe Di
4-B enzyloxy-3 -methoxymethyl-a [N-benzyl-N (a -methyl-4-methoxyphenäthyl)-amino]-acetophenon [Verb. (5)] 39,5 g der in Stufe Ci erhaltenen Verbindung und 57,5 g N-Benzyl-N(a-methyl-4-methoxyphenäthyl)-amin werden 6 Stunden lang in 200 ml Acetonitril gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, und das Filtrat wird zu der gewünschten Verbindung eingedampft. Die erhaltene Verbindung wird ohne weitere Reinigung in die folgende Stufe eingesetzt.
Stufe Ei
(a) l-(4-Benzyloxy-3-methoxymethylphenyl)-2-[N-benzyl-N-(a-methyl-4-methoxyphenäthyl)]-aminoäthanol
14,2 g der gemäss Stufe Da erhaltenen Verbindung werden in 70 ml Äthanol gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung gegeben, die durch Auflösen von 4,1 g Natriumborhydrid in 70 ml Äthanol erhalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde das Äthanol abdestilliert. Nach der Zugabe von Wasser wurde der Rückstand mit Toluol extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Toluol wurde abdestilliert, und der erhaltene ölige Rückstand wurde in Form des Hydrochlorids kristallisiert und aus Acetonitril umkristallisiert.
Ausbeute: 12,4 g
Schmelzpunkt: 183,0—183,5° C Elementaranalyse für C34H39N04 HCL:
Berechnet (%): C 72,63 H 7,18 N 2,49 Gefunden (%): C 72,38 H 7,14 N 2,41
(b) l-(4-Hydroxy-3-methoxymethylphenyl)-2-(a-methyl-
4-methoxyphenäthylamino)-äthanol [Verb. I]
8,5 g des entsprechenden freien Amins, das durch Behandlung der gemäss Punkt (a) erhaltenen Verbindung mit Natriumhydroxyd erhalten wurde, werden in 85 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 5 % Palladiumkohle bei Atmosphärendruck katalytisch hydriert.
Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel des Filtrats abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Diiso-propyläther umkristallisiert und ergab die gewünschte Verbindung in Form von nadeiförmigen Kristallen.
Ausbeute: 5,9 g N.M.R. (CDC13, TMS)
ó : 7,2—6,8 ppm (7H, m, aromatisches H); 4,62 ppm (2H,
OH
I
s, CH2OCH3); 4,50 ppm (1H, m, -CH-CH2); 4,2-3,6 ppm (3H, breit, 2-OH und NH); 3,80 ppm (3H, s, ^\-OCH^ ) 3,42 ppm (3H, s, CH2OCH3); 3,0-2,7 ppm (5H, m,
I
—CH2N-CH—CH2-) ; 1,40 ppm (3H, d, -CH-CH3)
Die gemäss (b) erhaltene Verbindung (freies Amin) kann mit verschiedenen Säuren Salze bilden.
Das entsprechende Fumarat:
Schmelzpunkt: 165° C (Zers.)
Elementaranalyse für C20H27NO4 • V2 c4h4o4:
Berechnet (%): C 65,48 H 7,26 N 3,47 Gefunden (%): C 65,29 H 7,22 N 3,35
Das entsprechende Hydrochlorid:
Schmelzpunkt: 126—127,5° C
Das emtsprechende Oxalat:
Schmelzpunkt: 190,5° C (Zers.)
Beispiel 2
l-(4-Hydroxy-3-methoxymethylphenyl)-2-(a-methyl-3,4-methylendioxyphenäthylamino)-äthanol
Stufe B2
4-Acetoxy-3-methoxymethylacetophenon [Verb. (3)] 55 g4-Hydroxy-3-methoxymethylacetophenon, erhalten gemäss Stufe Ai des Beispiels 1, 260 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Pyridin werden gemischt, und die Mischung wird 4 Stunden lang unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt.
Nach Entfernung des Essigsäureanhydrids und des Pyridins nach herkömmlichen Methoden wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck destilliert.
Siedepunkt: 139—142° C (0,8 Torr)
Ausbeute: 54 g
Elementaranalyse für Ci2Hi404:
Berechnet (%): C 64,85 H 6,35 Gefunden (%): C 65,02 H 6,26
Stufe C2
4-Acetoxy-3-methoxymethyl-a-bromacetophenon [Verb. (4)]
10 g der gemäss Stufe B2 erhaltenen Verbindung werden in 200 ml Chloroform gelöst. Zu der Lösung werden unter Rühren tropfenweise 7,2 g Brom gegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter 10 °C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert.
Siedepunkt: 173-173,5° C (0,8 Torr)
Ausbeute: 7,5 g Elementaranalyse für Ci2Hi304Br:
Berechnet (%): C 47,84 H 4,36 Gefunden (%): C 47,68 H 4,35
Stufe D2
4-Acetoxy-3-methoxymethyl-a[N-benzyl-N(a-methyl-3,4-methylendioxyphenäthyl)-amino]-acetophenon [Verb. (5)]
17,3 g der in Stufe C2 erhaltenen Verbindung und 31,0 g N-Benzyl-N-(a-methyl-3,4-methylendioxyphenäthyl)-amin werden 5 Stunden lang in 230 ml Acetonitril gerührt. Die
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Nachbehandlung erfolgt in gleicher Weise wie oben in Stufe Di- Das erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung in die folgende Stufe eingesetzt.
Stufe F2
4-Hydroxy-3 -methoxymethyl-a [N-benzyl-N (a -methyl-3,4-methylendioxyphenäthyl)-amino]-acetophenon
[Verb. (6)]
22 g der oben in Stufe D2 erhaltenen Verbindung werden in 150 ml 6n Salzsäure gelöst, und die Lösung wird 10 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei das Hydrochloridmonohydrat der gewünschten Verbindung erhalten wird.
Ausbeute: 17 g
Schmelzpunkt: 219° C (Zers.)
Elementaranalyse für C27H3oNOs-HCL:
Berechnet (%): C 64,59 H 6,43 N 2,79 Gefunden (%): C 64,30 H 6,21 N 2,75
Stufe G2
l-(4-Hydroxy-3-methoxymethylphenyl)-2-(a-methyl-3,4-methylendioxyphenäthylamino)-äthanol
[Verb. I]
7,7 g des in Stufe F2 erhaltenen Hydrochlorids werden in 80 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird in Gegenwart von Palladiumkohle nach der in Beispiel 1, Stufe El5 b, beschriebenen Methode hydriert. Die Reaktionsmischung wird mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht und die gewünschte Verbindung wird mit Äther extrahiert.
Die gewünschte Verbindung wird in Form des Oxalats kristallisiert, das durch Umkristallisation aus wässrigem Methanol gereinigt wird.
Ausbeute: 4,5 g
Schmelzpunkt: 202,5° C (Zers.)
Elementaranalyse für C2oH25N05 • x/2 C2H204:
Berechnet (%): C 62,35 H 6,49 N 3,46 Gefunden (%): C 62,59 H 6,49 N 3,62
NMR(DMSO-d6, TMS)
Ó: 4,41 ppm (2H, s, CH2OCH3)
3,35 (3H, s, CH2OCH3)
Beispiel 3
l-(4-Hydroxy-3-methoxymethylphenyl)-2-(a-methyl-4-hydroxyphenäthylamino)-äthanol
Stufe D3
4-Acetoxy-3-methoxymethyl-a[N-benzyl-N(a-methyl-4-benzyloxyphenäthyl)-amino]-acetophenon [Verb. (5)]
5 12,0 g der gemäss Stufe Ç2 erhaltenen Verbindung werden mit 26,4 g N-Benzyl-N-(a-methyl-4-benzyloxyphenäthyl)-amin gemäss Stufe D2 des Beispiels 2 kondensiert. Das erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung in die folgende Stufe eingesetzt.
10
Stufe F3
4-Hydroxy-3-methoxymethyI-a[N-benzyl-N(a-methyl-4-benzyloxyphenäthyl)-amino]-acetophenon [Verb. (6)]
15 16,6 g der gemäss Stufe D3 des Beispiels 2 erhaltenen Verbindung werden nach der in Stufe F2 des Beispiels 2 beschriebenen Methode mit konzentrierter Salzsäure behandelt. Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt das Hy-drochlorid der gewünschten Verbindung in Form farbloser, 20 kristalliner Massen.
Ausbeute: 12 g
Schmelzpunkt: 108° C Elementaranalyse für C33H3SN04 • HCl:
25 Berechnet (%): C 72,57 H 6,65 N 2,56 Gefunden (%): C 72,60 H 6,57 N 2,56
Stufe G3
l-(4-Hydroxy-3-methoxymethylphenyl)-2-(a-methyl-30 4-hydroxyphenäthylamino)-äthanol [Verb. I]
3,9 g der gemäss Stufe F3 erhaltenen Verbindung werden in 40 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird wie in Stufe G2 beschrieben in Gegenwart von Palladiumkohle katalytisch hydriert.
35 Die erhaltene Verbindung wird in das V2-Oxalat übergeführt und kristallisiert.
Ausbeute: 2,1 g Schmelzpunkt: 158-160° C 40 Elementaranalyse für C19H25N04 ■ V2 C2H204:
Berechnet (%): C 63,80 H 6,97 N 3,72 Gefunden (%): C 63,74 H 6,92 N 3,52
NMR(DMSO-d6, TMS)
45 Ó : 4,39 ppm (2H, s, CH2OCH3)
3,32 (3H, s, CH2OCH3)
In der folgenden Tabelle 3 sind weitere Beispiele für erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen aufgeführt:
9
Tabelle 3
626 047
Beispiel
h%_/hrHCH2NH(CnH2n,A
oh ch2or
R (C„H2n)
(I)
Aussehen Summenformel
Schmelzpunkt (° C)
Elementaranalyse ch3 -c(ch3)2-ch2-
ch3 -ch
ch2
c2h5 -chx
/CH3
^ //
:2h5 -c(ch3)2-ch2- ^
7 \\
ch2-
\\ //
feine Nadeln feine Nadeln
C20H27NO3HCl Ber.:C 65,63 H 7,72 N 3,82% Gef.:C 65,56 H 7,76 N 3,73%
Ber.: C 66,38 H 7,97 N 3,69% Gef.:C 66,56 H 8,10 N 3,37%
feine Nadeln
185-186 .
C2iH29N03
HCl
160-161
C19H25NO3
•HCl
152-153,5
02qH27N03
•HCl
167,5 (Zers.)
Ber.: C 64,84 H 7,46 N 3,98% Gef.:C 64,67 H 7,40 N 3,87%
Ber.:C 65,63 H 7,72 N 3,82% Gef.: C 65,39 H 7,70 N 3%
s

Claims (6)

  1. 626 047
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Phenäthylaminderivate der Formel (I)
    HO
    \ //
    ch2or
    -choh-ch„-nh(c h_ )-a 2 n 2n
    (I)
    worin R eine niedrige Alkylgruppe, CnH2n eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe, A eine gegebenenfalls durch Hydroxyl, eine niedrige Alkoxygruppe oder eine niedrige Al-kylendioxygruppe substituierte Phenylgruppe und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten, oder eines pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II)
    r"0-
    u ^-CO-CH2-N(Cnn2n)-A
    ch-c,hc / b b ch2OR
    (ii)
    worin R, CnH2„, A und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und R" Wasserstoff oder die Benzylgruppe bedeutet, reduziert wird.
  2. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekenn-5 zeichnet, dass die Reduktion mit Natriumborhydrid, Alumi-
    niumisopropoxyd, Lithiumaluminiumhydrid oder durch kataly-tische Hydrierung, vorzugsweise in Gegenwart von Palladiumkohle, Platinmohr oder Raney-Nickel, durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekenn-lo zeichnet, dass die Reduktion in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol, insbesondere in Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol oder einem Gemisch dieser Alkohole mit Wasser, durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren gemäss einem der Patentansprüche 1, 2 oder 15 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine so erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz übergeführt wird, vorzugsweise in das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Acetat, Maleat, Fumarat, Citrat, Succi-nat, Oxalat oder Methansulfonat.
    20 5. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (I), worin R die Methyl- oder Äthylgruppe, C„H2n die Gruppe -C(CH3)2-CH2- oder -CH(CH3)-CH2- und A die Phenyl-gruppe bedeuten, hergestellt wird.
  5. 6. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel ho-(\ / )r-chch_nhchch_-i\
    \ // i 2 i 2 \\
    oh ch.
    ch2och3
    ho- ( v , )-çhch2NHCHCH2-vv
    \\ //1
    oh ch.
    oder ch2och3
    H°~\ ^~cncH2NHCHCH2~^\ //~°U
    oh ch.
    ch2och3
    hergestellt wird.
  6. 7. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellte neue Phenäthylaminderivate der Formel (I).
    Als Bronchiodilatoren wurden bisher Verbindungen wie 65 Isoproterinol, Isoätharin, Methoxyphenamin, Salbutamol und dergleichen verwendet. Trotzdem bestand weiterhin ein Bedarf an Bronchiodilatoren mit einer intensiveren und längeren bronchiodilatorischen Wirkung und geringerer stimulierender
    3
    626 047
    Wirkung auf das Herz. Solche Verbindungen konnten durch das erfindungsgemässe Verfahren bereitgestellt werden.
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