Verfahren zur Herstellung neuer Steroide Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein. Verfahren zur Herstellung neuer Steroide, nämlich der 2-Alkyl-9a-fluor- oder -9a-chlor-ll[)',17a,21- trioxy-4-pregnen-3,20-dione, in denen der 2-Alkylrest 1 bis 8 C-Atome aufweist, und ihre 21-Ester sowie die entsprechenden 2-Alkyl-9a-halogen-17a,21-dioxy-4-pregnen- 3,11,20-trione und deren Ester.
Diese Verbindungen, insbesondere die 2-Methyl-9a-fluor-Verbindungen, weisen hervor- ragende mineralcorticoide, glucocorticoide und ent zündungsbekämpfende Wirkungen auf. Sie können als Heilmittel bei Entzündungen der Haut, der Augen und der Ohren von, Menschen und Haustieren ver wendet werden, die durch Kontaktdermatitis, aller gischen Reaktionen oder andere physiologische Funktionsstörung und zahlreiche Bakterien- und Pilzinfektionen hervorgerufen werden.
Die 2-Alkyl-9a-fluor- oder -9a-chlor-11,8,17a-dioxy- 21-acyloxy-4-pregnen-3,20-dione können gemäss den folgenden Formeln .erhalten wer den:
EMI0001.0024
EMI0002.0001
in welchen Ac ein Acylradikal einer Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und X Chlor oder Fluor und X' Brom oder Jod ist.
Der Ausdruck Alkyl in diesen Formeln und der vor liegenden Beschreibung ist entsprechend dem Patent anspruch als Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen aufzufassen.
Gegenstand des Patentanspruches ist ein Ver fahren zur Herstellung von 2-Alkyl-9a-fluor- oder -9a-chlor-Jlss,17a,21- trioxy-4 pregnen-3,20-dionen, in denen der 2 Alkylrest 1 bis 8 C-Atome aufweist, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die entspre chenden 9,llfl-Epoxy-Verbindungen mit Fluor- oder Chlorwasserstoffsäure umsetzt.
Die Ausgangsprodukte für das erfindungsgemässe Verfahren lassen sich wie folgt erhalten: 11ss-Oxy-21-acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on (I) wird zuerst mit Dimethyloxalat zum 2-Methoxyoxalyl- derivat (II) glyoxaliert;
dann wird zur 2-Alkyl-2-meth- oxyoxalyl-Verbindung (III) alkyliert, durch Entfernung der 2-Carbonylgruppe die 2-Alkyl-Verbindung (IV) herstellt, die erhaltene 21-Oxy-Verbindung zur 21 Ester-Verbindung (V) verestert, durch oxydative Hy- droxylierung der 417.2o-Doppelbindung das 2-Alkyl-llss,17a-dioxy-21-acyloxy-4-pregnen- 3,20-dion (V1)
hergestellt, wie in dem USA-Patent Nr. 2 923 720 beschrieben, 11ss-Oxygruppe durch Wasserabspaltung zur entsprechenden 9(11)-Dehydro-Verbindung (VII) umgewandelt, durch Einführung der Bromhydrin- gruppe mittels unterbromiger Säure die entsprechende 9a-Brom-llss-oxy-Verbindung (VIII) erzeugt und so dann durch Umwandlung der Bromhydringruppe in eine Oxydgruppe ein 2-Alkyl-9:
11-ss-oxyd-17a-oxy-21-acyloxy- 4-pregnen-3,20-dion (IX) hergestellt.
Durch Öffnen der Oxydgruppe mit Chlorwasser stoff oder Fluorwasserstoff erhält man sodann das 2-Alkyl-9a-fluor- oder -9a-chlor-11ss,17a-dioxy- 21-acyloxy-4-pregnen-3,20-dion (X).
Die Hydrolyse von einem dieser Ester, vorzugsweise dem 21-Acetat, führt zum entsprechenden 2-Alkyl-9a-halogen-1 lss,17a,21-trioxy- 4-pregnen-3,20-dion (X, in welchem die Ac-Gruppe durch ein H -Atom ersetzt ist).
Durch Oxydation eines erfindungsgemäss herge stellten 2-Alkyl-9a-fluor- oder -9a-chlor-llss,17a-dioxy- 21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dions kann man das entsprechende 2-Alkyl-9a halogen-17a-oxy-21-acyloxy- 4-pregnen-3,11,20-trion erhalten. Diese Trione besitzen ebenfalls Neben nierenrinden-Hormonwirkung, die sich deutlich von derjenigen der entsprechenden Ester des 17a,21 Dioxy-4-pregnen-3,11,20-trions unterscheidet.
Be sonders wirksam erweist sich das 2-Methyl-9a-fluor-17a,21-dioxy-4-pregnen- 3,11,20-trion und seine Ester in 21-Stellung, wobei die Estergruppe vorzugsweise eine Acetoxygruppe ist.
Diese Verbin dungen weisen eine Hormon-Wirkungsbreite, bei spielsweise mineralcorticoide, glucocorticoide und entzündungswidrige Wirkung, auf, die sich von der jenigen jedes natürlichen oder bisher bekannten synthe tischen Nebennierenrindenhormons unterscheidet. Ihre Wirkung gegen Entzündungen ist von besonderer Stärke.
Die 2-Alkyl-9a-fluor- oder -9a-chlor-llss,17a,21- trioxy-4-pregnen-3,20-dione und ihre Ester in 21-Stellung (X) besitzen eine starke physiologische Wirkung und weisen eine günstigere Wirkungsbreite auf als das Nebennierenrinden- Hormon-Hydrocortison. Sie haben eine hohe entzün dungswidrige, glucocorticoide und mineralcorticoide Wirkung.
Der erstaunliche Umfang ihrer physiolo gischen Wirksamkeit wird beispielsweise durch die Tatsache veranschaulicht, dass 2-Methyl-9a-fluor-1 lss,17a-oxy-21-acetoxy- 4-pregnen-3,20-dion sowohl eine ausgesprochene mineralcorticoide als auch eine ausgesprochene entzündungswidrige Wir kung aufweist.
Zum Beispiel besitzt das nach dem erfindungs gemässen Verfahren hergestellte 2-Methyl-9a-fluor- Nebennierenrindenhormon eine etwa 20- bis 30mal grössere glucocorticoide Wirkung, eine etwa 8,5mal grössere entzündungswidrige Wirkung und eine etwa 60mal grössere mineralcorticoide Wirkung als Dehy- drocorticosteron-acetat.
Die 2-Alkyl-9a-fluor- und -9a-chlor-llss,17a,21- trioxy-4-pregnen-3,20-dione sowie die 2-Alkyl-9a-fluor- und -9a-chlor-llss,17a-dioxy- 21-acyloxy-4-pregnen-3,20-dione können oral, örtlich oder parenteral verabreicht wer den. Zur oralen Verabreichung dienen sie in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder flüssigen Suspensionen. Tabletten, die sich für mucosale Ab sorption eignen, können ebenfalls hergestellt werden, indem man z.
B. Polyäthylenglykol 4000 oder 6000 als Träger oder Milch- und/oder Rohrzucker als Verdünner verwendet. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren her gestellten Verbindungen eignen sich besonders zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten und Mischungen wie Salben, Lotionen, Gelees, Cremen, wässrigen Suspensionen usw. für örtliche Anwendung. Ein Zusatz eines Antibiotikums kann wesentliche therapeutische Vorteile zur Folge haben.
Im folgenden wird zunächst eine Herstellung eines einschlägigen Ausgangsstoffes für das bean spruchte Verfahren geschildert.
a) Gewinnung von 2-Methyl-17a-oxy-21-acetoxy- 4,9(11)-pregnadien-3,20-dion (VII).
Ein Gemisch von 1 g (2,38 Millimol) 2-Methyl-l lss,17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen- 3,20-dion, 662 mg (2 Äquivalente) N-bromacetamid und 6 eins Pyridin wird im Dunkeln während 30 Minuten ge rührt. Das Gemisch wird nun im Eiswasserbad ge kühlt und ein Schwefeldioxydstrom so lange auf die Oberfläche der gerührten Mischung geleitet, bis der Kaliumjodid-Stärke-Test negativ ausfällt.
Das Ge misch wird mit 50 eins Wasser versetzt und während 30 Minuten auf etwa 5 C gehalten. Der ausgefallene, weisse Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewa schen und unter Vakuum getrocknet. Aus Aceton umkristallisiert, erhält man 0,82 g 2-Methyl-17a-oxy-21-acetoxy-4,9(11)- pregnadien-3,20-dion als farblose Nadeln vom Sinp. 212-217 C, was.
einer Ausbeute von 85'% der Theorie entspricht. Eine aus. einem Aceton - Methylenchlorid - Gemisch nochmals umkristallisierte Probe schmilzt bei 220=223 C bei einer optischen Drehung [a]D von r 138 in Chloro form,
einem mit der Struktur übereinstimmenden Infrarotspektrum und folgender Analyse: C 24H3205 berechnet: C 71,97 H 8,05 gefunden: C 72,05 H 8,32 b) Gewinnung von 2-Methyl-9a-brom-11ss,17a- dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion (VIII). Einer Lösung von 0,5 g (1,24 Millimol) 2-Methyl-17a-oxy-21-acetoxy-4,9(11)- pregnadien-3,
20-dion in 20 cm3 Methylenchlorid fügt man unter Rühren eine Lösung von 1 cm3 71% iger Perchlorsäure in, 10 cm3 Wasser und 206 mg (1,49 Millimol) N-brom- acetamid in 50 cm3 tertiärem Butylalkohol zu.
Die Lösung wird während 15 Minuten auf Raumtempe ratur gehalten und anschliessend mit einer Lösung von 0,25g Natriumsulfit in 12 cm3 Wasser versetzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck destil liert, bis sich die rückständige Lösung trübt. Das Produkt wird nun durch Zugabe von 100 cms eines Gemisches von Eis und Wasser ausgefällt.
Der weisse, kristalline Niederschlag von 2-Methyl-9 a-brom-11 ss,17a-dioxy-21-acetoxy- 4-pregnen-3,20-dion wird filtriert, mit Wasser gewaschen und bei Zimmer temperatur im Vakuum getrocknet. Das trockene Produkt wiegt 0,57 g, was einer Ausbeute von 92,2% der Theorie entspricht, und schmilzt bei 125-130 C.
Eine aus einem Gemisch von Aceton und Skellysolve B-Hexankohlenwasserstoffen um- kristallisierte Probe schmilzt bei 128-131 C und er gibt folgende Analyse: C24H33Br0s berechnet: Br 16,07 gefunden: Br 16,27 16,06 c) Gewinnung von 2-Methyl-9:11-ss-oxido-17a- oxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion (IX).
Ein Gemisch von 0,47 g (0,95 Millimol) 2-Methyl-9a-bram-1 lss,17a-dioxy-21-acetoxy- 4-pregnen-3,20-dion, 0,47 g wasserfreies Kaliumacetat und 20 cm s Aceton wird während 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen giesst man die Lösung in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Methylen- chloridextrakt wird getrocknet und auf eine Säule von 25 g synthetischem Magnesiumsilikat Florisil gegeben.
Die Säule wird mit Skellysolve B-Hexan- kohlenwasserstoff mit zunehmendem Gehalt an Aceton entwickelt. Das Eluat von Skellysolve B mit 10% Aceton enthält 0,29 g 2-Methyl-9:11-ss-oxido-17a-oxy-21-acetoxy- 4-pregnen-3,20-dion, was einer Ausbeute von 7511/o der Theorie entspricht.
Aus einem Gemisch von Aceton und Skellysolve B umkristallisiert, ergibt das Produkt farblose Plättchen vom Smp. l85-188 C, [a]D = + 49 in Chloroform und der folgenden Analyse: C24Hs20c berechnet:
C 69,20 H 7,75 gefunden: C 69,28 H 7,90 <I>Beispiel</I> Herstellung von 2-Methyl-9a-fluor-llss,17a- dioxy-21-acetoxy 4-pregnen-3,20-dion (X) gemäss dem beanspruchten Verfahren: Eine Lösung von 1,07 g (2,57 Millimol) 2-Methyl-9:
11-ss-oxido-17a-oxy-21-acetoxy- 4-pregnen-3,20-dion in 150 em3 Methylenchlorid wird durch Destillation auf 50 cm3 eingeengt. Diesem Konzentrat fügt man bei Zimmertemperatur 5 cm-3 48o/oiger Fluorwasser- stoffsäure bei (zur Beschleunigung der Reaktion kön- nen noch 0,
5 cm3 71 %ige Perchlorsäure zugesetzt werden). Nach 6stündigem starkem Rühren giesst man das Gemisch in einen überschuss 5o/oiger kalter, wässriger Natriumbikarbonatlösung. Die Methylen- chloridphase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat ge trocknet und auf eine Säule von 100 g synthetischem Magnesiumsilikat Florisil gegeben.
Die Säule wird mit 200-cm3 Portionen Skellysolve B (Marken- produkt) mit 10% Aceton entwickelt. Die 8.-16. Eluatfraktionen enthalten 0,61 g 2-Methyl-9a-fluor-11ss,17a-dioxy-21-acetoxy- 4-pregnen-3,20-dion,
welches nach Kristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Skellysolve B bei 218-222 C unter Zersetzung schmilzt. Eine aus demselben Lösungs mittel umkristallisierte Probe schmilzt bei 225-228 C unter Zersetzung, weist eine Drehung [a]D = + 156 in Dioxan und eine Absorption # Alkohol = 239, E = 15,850 auf.
Die Analyse ergibt: C24H33FO6 berechnet: C 66,03 H 7,62 F 4,35 gefunden: C 65,62 H 7,54 F 3,87 In analoger Weise kann man auch andere 21- Ester eines 2-Alky1-9:11-ss-oxido-17a,21-dioxy-4-pregnen- 3,20-dions, beispielsweise des 2-Methyl-9:11 ss-oxido-17a,21-dioxy-4-pregnen- 3,20-dions, bei welchen der Acylrest 1-12 Kohlenstoffatome auf weist, erfindungsgemäss umgestalten.
Benutzt man in analoger Weise eine molar äqui valente Menge Chlorwasserstoff anstelle des Fluor wasserstoffes, so erhält man 2-Methyl-9a-chlor-11 ss,17a-dioxy-21-acetoxy- 4-pregnen-3,20-dion. Das erhaltene 2-Alkyl9a-fluor-llss,17a-dioxy- 21-acyloxy-4-pregnen-3,20-dion wird evtl. zum 2-Alkyl-9a-fluor-1 lss,17a,21-trioxy-4-pregnen- 3,
20-dion verseift und dann die 21-Oxygruppe mit einer an dern 1-12 C aufweisenden Carbonsäure verestert. Eventuell wird die freigesetzte 21-Oxygruppe ver- äthert oder in eine Thioestergruppe abgewandelt.
Ferner ist vorgesehen, aus der Trioxyverbindung 21-Imidoderivate, 21-Ester von Mineralsäuren, 21- Ester der Kohlensäuren oder 21-Sulfonyloxyderivate herzustellen.
Durch Verseifung des 2-Methyl-9a-chlor-1 lss,17a-dioxy-21-acetoxy- 4-pregnen-3,20-dions erhält man 2-Methyl-9a-chlor-1 lss,17a,21-trioxy-4-pregnen- 3,20-dion.
Um z. B. das 2-Methyl-9a-fluor-17a-oxy- 21-acetoxy-4-pregnen-3,11,20 trion zu erhalten, kann man wie folgt vorgehen: Einer Lösung von 174 mg (0,04 Mol) erfindungs gemäss erhaltenem 2-Methyl-9a fluor-l1ss,17a-dioxy-21-acetoxy- 4-pregnen-3,20-dion in 11,9 cm3 Eisessig, die auf 14 C abgekühlt ist, fügt man unter Rühren während 20 Minuten tropfen weise eine Lösung von 0,55 g Chromtrioxyd in 1 cm3 Eisessig und 1 cm3 Wasser zu.
Dann lässt man die Temperatur des Gemisches während einer Stunde auf 180C ansteigen. Der überschuss an Chromtrioxyd wird durch Zugabe einer wässrigen Natrium-Sulfitlösung zerstört und das Produkt mit drei 15-cm3-Portionen Äther aus dem Reaktions gemisch extrahiert, die Extrakte vereint, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat ge trocknet und der Äther abgedampft.
Der Rückstand besteht im wesentlichen aus 2-Methyl-9a-fluor-17a-oxy-21-acetoxy- 4-pregnen-3,11,20-trion, das durch Chromatographieren in einer Säule von 10 g synthetischem Magnesiumsilikat Florisil gereinigt wird.
Das Entwickeln der Säule mit Skellysolve B- Hexankohlenwasserstoffen, denen steigende Mengen Aceton zugesetzt werden, ergibt Eluate von reinem 2-Methyl-9a-fluor-17a-oxy-21-acetoxy- 4-pregnen-3,11,20-trion.
Method of Making Novel Steroids The present invention relates to a. Process for the production of new steroids, namely the 2-alkyl-9a-fluoro- or -9a-chloro-II [) ', 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-diones, in which the 2-alkyl radical 1 has up to 8 carbon atoms, and their 21-esters and the corresponding 2-alkyl-9a-halogen-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-triones and their esters.
These compounds, in particular the 2-methyl-9a-fluoro compounds, have excellent mineral corticoids, glucocorticoids and anti-inflammatory effects. They can be used as a remedy for inflammation of the skin, eyes and ears of humans and pets caused by contact dermatitis, allergic reactions or other physiological dysfunction and numerous bacterial and fungal infections.
The 2-alkyl-9a-fluoro- or -9a-chloro-11,8,17a-dioxy-21-acyloxy-4-pregnen-3,20-diones can be obtained according to the following formulas:
EMI0001.0024
EMI0002.0001
in which Ac is an acyl radical of a carboxylic acid having 1 to 12 carbon atoms and X is chlorine or fluorine and X 'is bromine or iodine.
The term alkyl in these formulas and the description given before is to be understood as alkyl having 1 to 8 carbon atoms in accordance with the patent claim.
The subject of the claim is a process for the production of 2-alkyl-9a-fluoro or -9a-chloro-Jlss, 17a, 21-trioxy-4 pregnen-3,20-dione, in which the 2-alkyl radical 1 to 8 C. -Atome, which is characterized in that the corre sponding 9, llfl-epoxy compounds are reacted with fluoric or hydrochloric acid.
The starting products for the process according to the invention can be obtained as follows: 11ss-Oxy-21-acetoxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one (I) is first glyoxalated with dimethyl oxalate to give the 2-methoxyoxalyl derivative (II);
then it is alkylated to the 2-alkyl-2-methoxyoxalyl compound (III), the 2-alkyl compound (IV) is produced by removing the 2-carbonyl group, the 21-oxy compound obtained to the 21-ester compound (V ) esterified, by oxidative hydroxylation of the 417.2o double bond the 2-alkyl-llss, 17a-dioxy-21-acyloxy-4-pregnen-3,20-dione (V1)
prepared as described in US Pat. No. 2,923,720, 11ss-oxy group converted to the corresponding 9 (11) -dehydro compound (VII) by dehydration, the corresponding 9a-bromine group by introduction of the bromohydrin group by means of hypobromous acid llss-oxy compound (VIII) is generated and a 2-alkyl-9 is then produced by converting the bromohydrin group into an oxide group:
11-ss-oxyd-17a-oxy-21-acyloxy-4-pregnen-3,20-dione (IX).
By opening the oxide group with hydrogen chloride or hydrogen fluoride, 2-alkyl-9a-fluoro- or -9a-chloro-11ss, 17a-dioxy-21-acyloxy-4-pregnene-3,20-dione (X) is obtained.
The hydrolysis of one of these esters, preferably the 21-acetate, leads to the corresponding 2-alkyl-9a-halogen-1 lss, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione (X, in which the ac- Group is replaced by an H atom).
By oxidation of a 2-alkyl-9a-fluoro-9a-chloro-llss, 17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dione produced according to the invention, the corresponding 2-alkyl-9a halogenated 17a-oxy-21-acyloxy-4-pregnen-3,11,20-trione was obtained. These triones also have an adjoining renal cortex hormone effect, which differs significantly from that of the corresponding esters of 17a, 21 dioxy-4-pregnen-3,11,20-trione.
2-Methyl-9a-fluoro-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trione and its esters in the 21-position, the ester group preferably being an acetoxy group, have proven to be particularly effective.
These connec tions have a range of hormone effects, for example mineral corticoids, glucocorticoids and anti-inflammatory effects, which differ from those of any natural or previously known synthetic adrenal cortex hormone. Its anti-inflammatory effect is particularly strong.
The 2-alkyl-9a-fluoro- or -9a-chloro-llss, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-diones and their esters in the 21-position (X) have a strong physiological effect and have a more favorable range of action than the adrenal cortex hormone hydrocortisone. They have a high anti-inflammatory, glucocorticoid and mineral-corticoid effect.
The astonishing extent of their physiological effectiveness is illustrated, for example, by the fact that 2-methyl-9a-fluoro-1 lss, 17a-oxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dione is both a pronounced mineral corticoid and a has a pronounced anti-inflammatory effect.
For example, the 2-methyl-9a-fluoro adrenal cortex hormone produced by the process according to the invention has an approximately 20 to 30 times greater glucocorticoid effect, an approximately 8.5 times greater anti-inflammatory effect and an approximately 60 times greater mineralcorticoid effect than dehydrocorticosterone acetate .
The 2-alkyl-9a-fluoro and -9a-chloro-llss, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-diones and the 2-alkyl-9a-fluoro and -9a-chloro-llss, 17a-dioxy-21-acyloxy-4-pregnen-3,20-diones can be administered orally, topically or parenterally. They are used for oral administration in the form of tablets, capsules, powders or liquid suspensions. Tablets suitable for mucosal absorption can also be prepared by e.g.
B. polyethylene glycol 4000 or 6000 used as a carrier or milk and / or cane sugar as a thinner. The compounds produced by the process according to the invention are particularly suitable for the production of pharmaceutical preparations and mixtures such as ointments, lotions, jellies, creams, aqueous suspensions, etc. for topical use. The addition of an antibiotic can result in significant therapeutic benefits.
In the following, a production of a relevant starting material for the claimed process is first described.
a) Obtaining 2-methyl-17a-oxy-21-acetoxy-4,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione (VII).
A mixture of 1 g (2.38 millimoles) of 2-methyl-1 lss, 17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dione, 662 mg (2 equivalents) of N-bromoacetamide and 6 one pyridine becomes stirred in the dark for 30 minutes. The mixture is then cooled in an ice water bath and a stream of sulfur dioxide is passed onto the surface of the stirred mixture until the potassium iodide starch test is negative.
The mixture is mixed with 50 liters of water and held at about 5 C for 30 minutes. The precipitated, white precipitate is filtered, washed with water and dried under vacuum. Recrystallized from acetone, 0.82 g of 2-methyl-17a-oxy-21-acetoxy-4,9 (11)-pregnadiene-3,20-dione are obtained as colorless needles from Sinp. 212-217 C what.
corresponds to a yield of 85% of theory. One off. sample recrystallized from an acetone-methylene chloride mixture melts at 220 = 223 C with an optical rotation [a] D of r 138 in chloro form,
an infrared spectrum consistent with the structure and the following analysis: C 24H3205 calculated: C 71.97 H 8.05 found: C 72.05 H 8.32 b) Obtaining 2-methyl-9a-bromo-11ss, 17a-dioxy- 21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dione (VIII). A solution of 0.5 g (1.24 millimoles) of 2-methyl-17a-oxy-21-acetoxy-4,9 (11) pregnadiene-3,
20-dione in 20 cm3 of methylene chloride is added with stirring to a solution of 1 cm3 of 71% perchloric acid in 10 cm3 of water and 206 mg (1.49 millimoles) of N-bromoacetamide in 50 cm3 of tertiary butyl alcohol.
The solution is kept at room temperature for 15 minutes and then a solution of 0.25 g of sodium sulfite in 12 cm3 of water is added. The mixture is distilled under reduced pressure until the residual solution becomes cloudy. The product is now precipitated by adding 100 cms of a mixture of ice and water.
The white, crystalline precipitate of 2-methyl-9 a-bromo-11 ss, 17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dione is filtered, washed with water and dried in vacuo at room temperature. The dry product weighs 0.57 g, which corresponds to a yield of 92.2% of theory, and melts at 125-130 C.
A sample recrystallized from a mixture of acetone and Skellysolve B-hexane hydrocarbons melts at 128-131 ° C. and gives the following analysis: C24H33Br0s calculated: Br 16.07 found: Br 16.27 16.06 c) recovery of 2-methyl -9: 11-ss-oxido-17a-oxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dione (IX).
A mixture of 0.47 g (0.95 millimoles) of 2-methyl-9a-bram-1 lss, 17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dione, 0.47 g of anhydrous potassium acetate and 20 cm s acetone is refluxed for 5 hours. After cooling, the solution is poured into water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract is dried and placed on a column of 25 g of synthetic magnesium silicate Florisil.
The column is developed with Skellysolve B hexane hydrocarbon with increasing levels of acetone. The eluate of Skellysolve B with 10% acetone contains 0.29 g of 2-methyl-9: 11-ss-oxido-17a-oxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dione, which corresponds to a yield of 7511 / o corresponds to the theory.
Recrystallized from a mixture of acetone and Skellysolve B, the product gives colorless platelets with a melting point of 185-188 C, [a] D = + 49 in chloroform and the following analysis: C24Hs20c calculated:
C 69.20 H 7.75 found: C 69.28 H 7.90 <I> Example </I> Preparation of 2-methyl-9a-fluoro-llss, 17a-dioxy-21-acetoxy 4-pregnen-3 , 20-dione (X) according to the claimed process: A solution of 1.07 g (2.57 millimoles) of 2-methyl-9:
11-ss-oxido-17a-oxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dione in 150 cubic meters of methylene chloride is concentrated to 50 cm3 by distillation. 5 cm-3 of 48% hydrofluoric acid is added to this concentrate at room temperature (to accelerate the reaction, 0,
5 cm3 of 71% perchloric acid are added). After stirring vigorously for 6 hours, the mixture is poured into an excess of 50% cold, aqueous sodium bicarbonate solution. The methylene chloride phase is separated off, dried with sodium sulfate and poured onto a column of 100 g of synthetic magnesium silicate Florisil.
The column is developed with 200 cm3 portions of Skellysolve B (branded product) with 10% acetone. The 8.-16. Eluate fractions contain 0.61 g of 2-methyl-9a-fluoro-11ss, 17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dione,
which, after crystallization from a mixture of acetone and Skellysolve B, melts at 218-222 C with decomposition. A sample recrystallized from the same solvent melts at 225-228 C with decomposition, has a rotation [a] D = + 156 in dioxane and an absorption # alcohol = 239, E = 15.850.
The analysis gives: C24H33FO6 calculated: C 66.03 H 7.62 F 4.35 found: C 65.62 H 7.54 F 3.87 In an analogous manner, one can also use other 21-esters of a 2-alky1-9: 11-ss-oxido-17a, 21-dioxy-4-pregnene-3,20-dione, for example des 2-methyl-9: 11ss-oxido-17a, 21-dioxy-4-pregnene-3,20-dione , in which the acyl radical has 1-12 carbon atoms, redesign according to the invention.
If a molar equivalent amount of hydrogen chloride is used in an analogous manner instead of the hydrogen fluoride, 2-methyl-9a-chloro-11, 17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnene-3,20-dione is obtained. The 2-alkyl9a-fluoro-11ss, 17a-dioxy-21-acyloxy-4-pregnen-3,20-dione obtained may become 2-alkyl-9a-fluoro-1 lss, 17a, 21-trioxy-4- pregnen- 3,
Saponified 20-dione and then esterified the 21-oxy group with a carboxylic acid containing 1-12 C. The released 21-oxy group may be etherified or converted into a thioester group.
It is also provided that 21-imido derivatives, 21-esters of mineral acids, 21-esters of carbonic acids or 21-sulfonyloxy derivatives are prepared from the trioxy compound.
By saponifying the 2-methyl-9a-chloro-1 lss, 17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dione, 2-methyl-9a-chloro-1 lss, 17a, 21-trioxy- 4-pregnen-3,20-dione.
To z. B. to obtain the 2-methyl-9a-fluoro-17a-oxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,11,20 trione, you can proceed as follows: A solution of 174 mg (0.04 mol) fiction according to the obtained 2-methyl-9a fluoro-l1ss, 17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dione in 11.9 cm3 of glacial acetic acid, which has cooled to 14 ° C., is added dropwise with stirring for 20 minutes assign a solution of 0.55 g chromium trioxide in 1 cm3 glacial acetic acid and 1 cm3 water.
The temperature of the mixture is then allowed to rise to 180 ° C. over an hour. The excess of chromium trioxide is destroyed by adding an aqueous sodium sulfite solution and the product is extracted from the reaction mixture with three 15 cm3 portions of ether, the extracts are combined, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the ether is evaporated.
The residue consists essentially of 2-methyl-9a-fluoro-17a-oxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,11,20-trione, which is purified by chromatography in a column of 10 g of synthetic magnesium silicate Florisil.
Developing the column with Skellysolve B hexane hydrocarbons to which increasing amounts of acetone are added gives eluates of pure 2-methyl-9a-fluoro-17a-oxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,11,20-trione.