Verfahren zur Herstellung von 5-Allyl-5-(ss-oxypropyl)-barbitursäure Es ist bekannt, dass durch Einführung von Sub- stituenten in die Seitenketten von Barbitursäurederi- vaten, die narkotischen Eigenschaften verlorengehen.
Durch Einführen einer OH-Gruppe in einen Allyl- rest der Diallylbarbitursäure, wobei die Doppelbin dung aufgehoben wird, wird die narkotische Wirkung der Diallylbarbitursäure stark abgeschwächt, wobei aber interessanterweise der zentralsedative Effekt erhalten bleibt.
Die 5-Allyl-5-(ss-oxypropyl)-barbi- tursäure bildet sich auf folgende Weise aus der Diallyl- barbitursäure:
EMI0001.0016
Die zentralsedativen Eigenschaften der Substanz werden therapeutisch ausgenützt, indem diese Verbin dung eingesetzt wird bei Krankheiten, die durch eine diencephale überregbarkeit des Zwischenhirnes her vorgerufen werden, wie z. B. Migräne oder Cepha- lea vasomotorica.
Von ganz besonderem Interesse ist nun die anti konvulsive Eigenschaft der Verbindung, die durch folgende experimentelle Untersuchungen bestätigt wurde. Im nachfolgenden wird die 5-Allyl-5-(l-oxy- propyl)-barbitursäure kurz mit HH 184 bezeichnet.
HH 184 wurde an der etwa 100 Gramm schweren Ratte geprüft. In Vorversuchen wurde festgestellt, dass nach einer Injektion ip von 45 mg/kg Pentamethylen- tetrazol alle Tiere vom Krampf befallen wurden. Diese Dosierung bewirkte nach etwa 2 Minuten den Krampfanfall, der bis 20 Minuten dauerte, wobei 50 /o der Tiere nach 4 bis 15 Minuten starben. Bei den überlebenden Tieren zeigten sich nach dem Krampfanfall Lähmungserscheinungen, die bis zu einer Stunde andauerten.
Zur Bewertung der Behandlung wurde so vor gegangen, dass etwa 1 Stunde nach der subcutanen Applikation von 111 1184 das Pentamethylentetrazol (45 mg/kg ip) gegeben wurde. Anschliessend wurde die Krampfintensität und die Dauer der Lähmung ge messen. Das beste Bild über die antikonvulsive Wirkung wird aus der Veränderung der überlebensquote bei der DL., des Pentamethylentetrazols gewonnen.
Die Resultate mit HH 184 bei verschiedenen Do sierungen sind in der folgenden Tabelle zusammen gefasst:
EMI0002.0001
Krampfauslösung <SEP> Behandlung <SEP> Gestorben <SEP> starke <SEP> Krämpfe <SEP> Lähmungen
<tb> (durchschnittlich) <SEP> (durchschnittlich)
<tb> 45 <SEP> mg/kg <SEP> Pentamethylentetrazol <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 3 <SEP> Min. <SEP> 30-60 <SEP> Min.
<tb> 45 <SEP> mg/kg <SEP> Pentamethylentetrazol <SEP> 250 <SEP> mg/kg <SEP> HH <SEP> 184 <SEP> 10 <SEP> 1 <SEP> Min. <SEP> 10-60 <SEP> Min.
<tb> 45 <SEP> mg/kg <SEP> Pentamethylentetrazol <SEP> 375 <SEP> mg/kg <SEP> HH <SEP> 184 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> keine
<tb> 45 <SEP> mg/kg <SEP> Pentamethylentetrazol <SEP> 500 <SEP> mg/kg <SEP> HH <SEP> 184 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> Leichte
<tb> Erregungszustände <I>Überlebensquote:
</I> Die krampfauslösende Dosierung wurde so ein gestellt, dass 501/o der unbehandelten Tiere am Krampfanfall starben. Die Behandlung mit 250 mg/kg HH 184 bewirkte, dass nur noch 101/9 der Tiere am Anfall starben. Bei 375 mg/kg HH 184 traten über haupt keine Todesfälle mehr auf.
Krampfzustände: Die Behandlung mit 250 mg/kg HH 184 be wirkte eine durchschnittliche Verkürzung des starken Krampfanfalles auf 1 Minute gegenüber 3 Minuten bei unbehandelten Tieren, und setzte auch die Krampfintensität wesentlich herab.
Lähmungsdauer: Die Dauer der Lähmung, die sich anschliessend an den Krampf einstellte, wurde durch die Behand lung mit 375 mg/kg HH 184 praktisch aufgehoben. Die Dosis von 500 mg/kg HH 184 erzeugte sogar anstelle der Lähmung einen kurz dauernden Erre gungszustand (motorische Unruhe). Die Lähmungs erscheinungen bei den überlebenden Kontrollen dauerten durchschnittlich 30-60 Minuten.
Die 5-Allyl-5-(ss-oxypropyl)-barbitursäure wird hergestellt durch Anlagerung von Wasser an eine Allylseitenkette der Diallylbarbitursäure. Die Anlage rung von Wasser geschieht erfindungsgemäss durch Umsetzen der Diallylbarbitursäure mit Schwefelsäure und Umsetzen des Schwefelsäureanlagerungsproduk- tes mit Wasser. Vorteilhaft für den Prozess ist die Ein haltung gewisser Temperaturbedingungen, da sonst wesentliche Anteile von Nebenprodukten entstehen. Ferner ist die vollständige Entfernung aller Schwefel säurereste wichtig.
<I>Beispiel</I> 18 kg Diallylbarbitursäure werden in ein auf 0 C abgekühltes Gemisch von 30,8 kg konz. Schwefelsäure und 1,68 kg Wasser eingetragen. Die Eintragungszeit soll 45 Minuten nicht überschreiten, und die Tem peratur beim Eintragen 25 C nicht übersteigen.
Das Reaktionsgemisch wird nun eine halbe Stunde gerührt, dann auf 45 kg Eis gegossen und anschliessend bis zur vollständigen Lösung erwärmt, wozu eine Temperatur von etwa 85 C benötigt wird. Nun kühlt man ab und lässt 24 Stunden stehen.
Das ausgefallene Rohprodukt wird gut von der wässrigen Säure abgetrennt und im Vakuum bei etwa 50 C getrocknet. Das trockene Rohprodukt wird, nun in der doppelten Menge Äthanol gelöst und mit Na triumsulfat sice. getrocknet. Die Alkohollösung wird 3 Stunden am Rückfluss gekocht und anschliessend im Vakuum die Hälfte des Alkohols abdestilliert. Die konzentrierte Lösung wird in die dreifache Menge Leichtbenzin (Fraktion 80-95 C) gegossen.
Nach dem Abkühlen und mindestens 24stündigem Stehen wird das Reinprodukt vom Lösungsmittel gemisch getrennt, mit Leichtbenzin ausgewaschen und getrocknet.
Der Schmelzpunkt beträgt 158-162 C.
Anstelle des Leichtbenzins lassen sich auch andere organische Lösungsmittel verwenden, wie z. B. Benzol. Die 5-Allyl-5-(Pi-oxypropyl)-barbitursäure kann in üblichen Zubereitungen parenteral oder per os ver abfolgt werden.