CH385226A

CH385226A - Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide

Info

Publication number: CH385226A
Application number: CH6537558A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Druey; Paul Dr Schmidt; Kurt Dr Eichenberger; Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1957-11-27
Filing date: 1958-10-23
Publication date: 1964-12-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo [3, 4-d] pyrimidinen, die an zwei Kohlenstoffatomen je durch den p-Amino benzolsulfonamidorest substituiert sind, oder, falls sie in 2-Stellung einen Substituenten aufweisen, auch nur an einem Kohlenstoffatom durch den p-Amino benzolsulfonamidorest substituiert sein können.

Die neuen Verbindungen können im Pyrazolopyrimidinkern noch weiter substituiert sein, so z. B. besonders in 1-oder 2-Stellung durch Arylreste, wie z. B. Naphthyl-oder Phenylreste, die ihrerseits Substituenten, wie Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-oder Aminogruppen tragen können, oder durch heterocyclische, araliphatische, cycloaliphatische oder aliphatische Reste, wie z. B. durch niedere Alkylreste, z. B. Methyl-, gerade oder verzweigte Propyl-, Butyloder Amylreste, durch niedere Oxyalkyl-oder Aminoalkylreste, durch Cyclopentyl-oder Cyclohexylreste.

Als Substituenten in den andern Stellungen des Pyrazolopyrimidinkerns kommen hauptsächlich Alkylreste, z. B. Methyl, Halogenatome, verätherte Oxyoder Mercaptogruppen oder tertiäre Aminogruppen, wie z. B. Dialkylamino-, Alkylenamino-, Oxa-oder Aza-alkylenaminogruppen in Frage.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin R"Wasserstoff, Phenyl oder Cycloalkyl, vorzugsweise aber einen niederen Alkylrest bedeutet, und ihrer Salze.

Die neuen Verbindungen besitzen bei experimenteller Infektion an Tieren, wie z. B. mit Streptoc. haem. infizierten Mäusen, eine überraschend gute, protahierte Heilwirkung. Sie können daher als Heilmittel bei Infektionserkrankungen, z. B. bei Streptokokkeninfektionen, Verwendung finden.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Sulfonamide besteht darin, dass man Verbindungen der Formel
EMI1.2
mit Verbindungen der Formel Y-R'umsetzt, wobei X und Y mit Ausnahme einer in einem von ihnen enthaltenen Iminogruppe,-NH-, sich bei der Reaktion abspaltende Reste, R die Aminogruppe oder einen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe überführbaren Substituenten, und R'den mit Y durch ein Ring-C-Atom verbundenen Rest eines Pyrazolo [3, 4-d] pyrimidins bedeutet, und, falls die erhaltenen Verbindungen einen in die Aminogruppe überführbaren Rest enthalten, diesen in die Aminogruppe umwandelt. So kann man z.

B. in üblicher Weise Verbindungen der Formel
EMI1.3
mit Verbindungen der Formel H2N-R'reagieren lassen, wobei R und R'die oben gegebene Bedeutung haben, und Hal ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, bedeutet. Diese Umsetzungen werden zweckmässig in Anwesenheit von Verdünnungs- und Kondensationsmitteln durchgeführt. Als durch Hydrolyse in die Aminogruppe überführbare Substi tuenten kommen z. B. Acylaminogruppen, wie die Acetylamino-oder Carbäthoxyaminogruppe, in Frage und als durch Reduktion überführbare Substituenten z. B. die Nitro-oder Azogruppe.

Bilden sich bei dieser Umsetzung p-R-Benzolsulfonamido-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine, die noch durch einen weiteren p-R-Benzolsulfonylrest substi tuiert sind, so lässt sich dieser durch Hydrolyse oder Aminolyse, z. B. durch Umsetzung mit einem Amin der Formel H2N-R'selbst, abspalten. Diese Hydrolyse kann zugleich mit der gegebenenfalls notwendigen Hydrolyse des Restes R zur Aminogruppe bewerkstelligt werden.

Umgekehrt kann aber auch ein Sulfonamid der Formel
EMI2.1
mit einem Halogenid der Formel Hal-R', vorzugsweise in Abwesenheit basischer Kondensationsmittel, insbesondere solcher, die mit dem Sulfonamid Salze zu bilden imstande sind, umgesetzt werden.

Dabei kann man das Sulfonamid auch direkt in Form eines Metallsalzes einsetzen.

Von den neuen Aminobenzolsulfonamiden lassen sich in üblicher Weise Salze gewinnen, so z. B. durch Umsetzung mit Basen wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyden oder organischen Basen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen. Vor allem lassen sich Ausgangsstoffe der genannten Art gemäss dem Verfahren unseres Patentes Nr. 373 761 herstellen. 3-Amino-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine lassen sich durch Umsetzung von 4-Halogen-5-cyan-pyrimi- dinen mit Hydrazin oder substituierten Hydrazinen gewinnen.

2-substituierte 4-Amino-oder Hydroxy- pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine werden durch Umsetzung von a-Cyan-ss-oxo-propionsäuren oder ihren funktionellen Säure-undloder Oxoderivaten mit N-monosubstituierten Hydrazinen, die am N'-Stickstoffatom einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest tragen, Hydrolyse, Ringschluss zum 1-substituierten 3-Aminopyrazol, das in 4-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe trägt, und Kondensation mit Carbonsäuren oder ihren Derivaten hergestellt, wobei mindestens eine der Säuren in Form eines aminogruppenhaltigen funktionellen Derivates vorliegt.

Die neuen Sulfonamide und ihre Salze können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Prä- parate, Verwendung finden.

In den nachstehenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Eine Lösung von 5, 3 g 2-Isopropyl-4-aminopyrazolo [3, 4-d] pyrimidin in 40 cm Pyridin wird mit 9 g p-Acetylamino-benzolsulfonsäurechlorid versetzt.

Es wird dann während einer Stunde auf 90 (Innentemperatur) erhitzt. Man bringt die Reaktionslösung auf 300 cm3 2n Salzsäure und etwas Eis. Es fällt ein Niederschlag aus, von dem abgenutscht wird.

Das so erhaltene rohe Produkt wird direkt mit 100 cm3 2, 5n Natronlauge versetzt, und die erhaltene Suspension wird während 2 Stunden gekocht, mit Tierkohle versetzt und filtriert. Man stellt dann das Filtrat mit 5n Salzsäure auf pH 4-5, wonach ein kristalliner Niederschlag ausfällt, der aus Alkohol umkristallisiert wird. 2-Isopropyl-4- (p-amino-benzol- sulfonamido)-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel
EMI2.2
wird so in weissen Kristallen vom F. 225-227 er- halten.

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Isopropyl-4 amino-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 11, 6 g N,-Isopropyl-N2-acetyl- hydrazin und 17 g Athoxymethylen-cyanessigester in 250 cm3 Athanol wird während 12 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft dann vom Athanol im Vakuum ab, versetzt den (N2-Acetyl-Nl-iso- propyl-hydrazino)-a-cyan-acrylsäureäthylester enthaltenden öligen Rückstand mit 150 cm3 8n alkoholischer Salzsäure und kocht während 2 Stunden am Rückfluss. Hierauf dampft man erneut im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 2n wässriger Salzsäure auf, nutscht von wenig Ungelöstem ab und stellt mit Natronlauge auf pH = 8-9.

Nun wird mit Chloroform ausgezogen und der Chloroformrückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält so 1-Iso propyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel
EMI2.3
in weissen Kristallen vom F. 72-73, 1.

19, 7 g 1-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden in 50 cm3 Formamid während 5 Stunden in einem Bade von 200-210 erhitzt. Nach dem Erkalten nutscht man von dem ausgefallenen kristallinen Niederschlag ab und kristallisiert diesen zur Reinigung aus siedendem Athylalkohol. 2-Isopropyl-4-oxypyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel
EMI2.4
wird so in Kristallen vom F. 229-230 erhalten.

10 g 2-Isopropyl-4-oxy-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin und 15 g Phosphorpentasulfid werden in 100 cm3 Pyridin gebracht und während 4 Stunden in einem Bade von 1300 erhitzt. Man giesst dann die heisse Pyridinlösung auf 1000 cm3 Wasser, wonach beim Stehen ein brauner Niederschlag ausfällt. Man löst letzteren in verdünnter Natronlauge, behandelt mit Tierkohle, fällt mittels verdünnter Salzsäure und erhält nach Umkristallisation aus Athanol 2-Isopropyl4-mercapto-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel
EMI3.1
in Kristallen vom F. 237-2390.

19, 4 g 2-Isopropyl-4-mercapto-pyrazolo [3, 4-d]- pyrimidin werden in 150 cm3 ln Natronlauge gebracht. Die Lösung wird unter Rühren langsam mit 16 g Dimethylsulfat versetzt und dann während 30 Minuten bei Zimmertemperatur weitergerührt. Man nutscht dann von dem ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert diesen aus Athanol. 2-Isopropyl-4 thio-5-methyl-4, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel
EMI3.2
wird so in Kristallen vom F. 178-180t} erhalten.

Man zieht hierauf das alkalische wässrige Filtrat mit viel Chloroform aus und erhält nach dem Verdampfen des Chloroforms als Rückstand gelbe Kristalle, die aus wenig Isopropyläther umkristallisiert werden. 2-Isopropyl-4-methylmercapto-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel
EMI3.3
wird so in weissen Kristallen vom F. 78-79 erhalten.

8, 5 g 2-Isopropyl-4-methylinercapto-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin werden zusammen mit 80 cm3 fl ssigem Ammoniak im Autoklav wÏhrend 20 Stunden auf 95-100 erhitzt. Der Rückstand wird in 20 cm3 ln Salzsäure gelöst, dann wird von wenig nicht Gelöstem abgenutscht und das Filtrat mit lOn Natronlauge behandelt, wobei sich ein fester Niederschlag ausscheidet. Diesen kristallisiert man aus Athanol-Ather und erhält so 2-Isopropyl-4-aminopyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel
EMI3.4
in weissen Kristallen vom F. 236-237'0.

Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 7 des Hauptpatentes beschrieben, erhält man, ausgehend von
1-Isopropyl-4, 6-dichlor-pyrazolo [3, 4-d] pyrinüdin bzw.

1-Methyl 4, 6-dichlor-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin durch Umsetzung mit Sulfanilamid-Natrium in Tetrahydrofuran, das
1-Isopropyl-4, 6-bis- (p-amino-benzolsulfon- amido)-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin und das
1-Methyl-4, 6-bis-(p-amino-benzolsulfonamido)- pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo [3, 4-d]pyrimidinen, die an zwei Kohlenstoffatomen je durch den p-Amino-benzolsulfonamidorest substituiert, oder, falls sie in 2-Stellung einen Substituenten aufweisen, auch nur an einem Kohlenstoffatom durch den p-Amino-benzolsulfonamidorest substituiert sein kön- nen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI3.5 mit Verbindungen der Formel Y-R'umsetzt, wobei X und Y mit Ausnahme einer in einem von ihnen enthaltenen Iminogruppe,-NH-, sich bei der Reaktion abspaltende Reste, R die Aminogruppe oder einen durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Substituenten, und R'den mit Y durch ein Ring-C-Atom verbundenen Rest eines Pyrazolo [3,

4-d] pyrimidins bedeutet, und, falls die erhaltenen Verbindungen einen in die Aminogruppe überführbaren Rest enthalten, diesen in die Aminogruppe umwandelt.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI3.6 mit Verbindungen der Formel H2N-R'umsetzt, wobei Hal ein Halogenatom bedeutet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sulfonamid der Formel EMI4.1 mit Verbindungen der Formel Hal-R'umsetzt, wobei Hal ein Halogenatom bedeutet.

3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der angegebenen Formeln verwendet werden, worin R eine Acylamino-, Nitro-oder Azogruppe ist.

4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit zwei p-R-Benzolsulfonylresten mit hydrolysierenden oder aminolysierenden Mitteln behandelt.

5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.2 oder ihre Salze herstellt, worin R"Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, Phenyl oder Cycloalkyl bedeutet.

6. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in Salze überführt.

7. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in freie Verbindungen überführt.