Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo [3, 4-d] pyrimidinen, die an zwei Kohlenstoffatomen je durch den p-Amino benzolsulfonamidorest substituiert sind, oder, falls sie in 2-Stellung einen Substituenten aufweisen, auch nur an einem Kohlenstoffatom durch den p-Amino benzolsulfonamidorest substituiert sein können.
Die neuen Verbindungen können im Pyrazolopyrimidinkern noch weiter substituiert sein, so z. B. besonders in 1-oder 2-Stellung durch Arylreste, wie z. B. Naphthyl-oder Phenylreste, die ihrerseits Substituenten, wie Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-oder Aminogruppen tragen können, oder durch heterocyclische, araliphatische, cycloaliphatische oder aliphatische Reste, wie z. B. durch niedere Alkylreste, z. B. Methyl-, gerade oder verzweigte Propyl-, Butyloder Amylreste, durch niedere Oxyalkyl-oder Aminoalkylreste, durch Cyclopentyl-oder Cyclohexylreste.
Als Substituenten in den andern Stellungen des Pyrazolopyrimidinkerns kommen hauptsächlich Alkylreste, z. B. Methyl, Halogenatome, verätherte Oxyoder Mercaptogruppen oder tertiäre Aminogruppen, wie z. B. Dialkylamino-, Alkylenamino-, Oxa-oder Aza-alkylenaminogruppen in Frage.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R"Wasserstoff, Phenyl oder Cycloalkyl, vorzugsweise aber einen niederen Alkylrest bedeutet, und ihrer Salze.
Die neuen Verbindungen besitzen bei experimenteller Infektion an Tieren, wie z. B. mit Streptoc. haem. infizierten Mäusen, eine überraschend gute, protahierte Heilwirkung. Sie können daher als Heilmittel bei Infektionserkrankungen, z. B. bei Streptokokkeninfektionen, Verwendung finden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Sulfonamide besteht darin, dass man Verbindungen der Formel
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mit Verbindungen der Formel Y-R'umsetzt, wobei X und Y mit Ausnahme einer in einem von ihnen enthaltenen Iminogruppe,-NH-, sich bei der Reaktion abspaltende Reste, R die Aminogruppe oder einen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe überführbaren Substituenten, und R'den mit Y durch ein Ring-C-Atom verbundenen Rest eines Pyrazolo [3, 4-d] pyrimidins bedeutet, und, falls die erhaltenen Verbindungen einen in die Aminogruppe überführbaren Rest enthalten, diesen in die Aminogruppe umwandelt. So kann man z.
B. in üblicher Weise Verbindungen der Formel
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mit Verbindungen der Formel H2N-R'reagieren lassen, wobei R und R'die oben gegebene Bedeutung haben, und Hal ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, bedeutet. Diese Umsetzungen werden zweckmässig in Anwesenheit von Verdünnungs- und Kondensationsmitteln durchgeführt. Als durch Hydrolyse in die Aminogruppe überführbare Substi tuenten kommen z. B. Acylaminogruppen, wie die Acetylamino-oder Carbäthoxyaminogruppe, in Frage und als durch Reduktion überführbare Substituenten z. B. die Nitro-oder Azogruppe.
Bilden sich bei dieser Umsetzung p-R-Benzolsulfonamido-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine, die noch durch einen weiteren p-R-Benzolsulfonylrest substi tuiert sind, so lässt sich dieser durch Hydrolyse oder Aminolyse, z. B. durch Umsetzung mit einem Amin der Formel H2N-R'selbst, abspalten. Diese Hydrolyse kann zugleich mit der gegebenenfalls notwendigen Hydrolyse des Restes R zur Aminogruppe bewerkstelligt werden.
Umgekehrt kann aber auch ein Sulfonamid der Formel
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mit einem Halogenid der Formel Hal-R', vorzugsweise in Abwesenheit basischer Kondensationsmittel, insbesondere solcher, die mit dem Sulfonamid Salze zu bilden imstande sind, umgesetzt werden.
Dabei kann man das Sulfonamid auch direkt in Form eines Metallsalzes einsetzen.
Von den neuen Aminobenzolsulfonamiden lassen sich in üblicher Weise Salze gewinnen, so z. B. durch Umsetzung mit Basen wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyden oder organischen Basen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen. Vor allem lassen sich Ausgangsstoffe der genannten Art gemäss dem Verfahren unseres Patentes Nr. 373 761 herstellen. 3-Amino-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine lassen sich durch Umsetzung von 4-Halogen-5-cyan-pyrimi- dinen mit Hydrazin oder substituierten Hydrazinen gewinnen.
2-substituierte 4-Amino-oder Hydroxy- pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine werden durch Umsetzung von a-Cyan-ss-oxo-propionsäuren oder ihren funktionellen Säure-undloder Oxoderivaten mit N-monosubstituierten Hydrazinen, die am N'-Stickstoffatom einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest tragen, Hydrolyse, Ringschluss zum 1-substituierten 3-Aminopyrazol, das in 4-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe trägt, und Kondensation mit Carbonsäuren oder ihren Derivaten hergestellt, wobei mindestens eine der Säuren in Form eines aminogruppenhaltigen funktionellen Derivates vorliegt.
Die neuen Sulfonamide und ihre Salze können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Prä- parate, Verwendung finden.
In den nachstehenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 5, 3 g 2-Isopropyl-4-aminopyrazolo [3, 4-d] pyrimidin in 40 cm Pyridin wird mit 9 g p-Acetylamino-benzolsulfonsäurechlorid versetzt.
Es wird dann während einer Stunde auf 90 (Innentemperatur) erhitzt. Man bringt die Reaktionslösung auf 300 cm3 2n Salzsäure und etwas Eis. Es fällt ein Niederschlag aus, von dem abgenutscht wird.
Das so erhaltene rohe Produkt wird direkt mit 100 cm3 2, 5n Natronlauge versetzt, und die erhaltene Suspension wird während 2 Stunden gekocht, mit Tierkohle versetzt und filtriert. Man stellt dann das Filtrat mit 5n Salzsäure auf pH 4-5, wonach ein kristalliner Niederschlag ausfällt, der aus Alkohol umkristallisiert wird. 2-Isopropyl-4- (p-amino-benzol- sulfonamido)-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel
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wird so in weissen Kristallen vom F. 225-227 er- halten.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Isopropyl-4 amino-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 11, 6 g N,-Isopropyl-N2-acetyl- hydrazin und 17 g Athoxymethylen-cyanessigester in 250 cm3 Athanol wird während 12 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft dann vom Athanol im Vakuum ab, versetzt den (N2-Acetyl-Nl-iso- propyl-hydrazino)-a-cyan-acrylsäureäthylester enthaltenden öligen Rückstand mit 150 cm3 8n alkoholischer Salzsäure und kocht während 2 Stunden am Rückfluss. Hierauf dampft man erneut im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 2n wässriger Salzsäure auf, nutscht von wenig Ungelöstem ab und stellt mit Natronlauge auf pH = 8-9.
Nun wird mit Chloroform ausgezogen und der Chloroformrückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält so 1-Iso propyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel
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in weissen Kristallen vom F. 72-73, 1.
19, 7 g 1-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden in 50 cm3 Formamid während 5 Stunden in einem Bade von 200-210 erhitzt. Nach dem Erkalten nutscht man von dem ausgefallenen kristallinen Niederschlag ab und kristallisiert diesen zur Reinigung aus siedendem Athylalkohol. 2-Isopropyl-4-oxypyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel
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wird so in Kristallen vom F. 229-230 erhalten.
10 g 2-Isopropyl-4-oxy-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin und 15 g Phosphorpentasulfid werden in 100 cm3 Pyridin gebracht und während 4 Stunden in einem Bade von 1300 erhitzt. Man giesst dann die heisse Pyridinlösung auf 1000 cm3 Wasser, wonach beim Stehen ein brauner Niederschlag ausfällt. Man löst letzteren in verdünnter Natronlauge, behandelt mit Tierkohle, fällt mittels verdünnter Salzsäure und erhält nach Umkristallisation aus Athanol 2-Isopropyl4-mercapto-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel
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in Kristallen vom F. 237-2390.
19, 4 g 2-Isopropyl-4-mercapto-pyrazolo [3, 4-d]- pyrimidin werden in 150 cm3 ln Natronlauge gebracht. Die Lösung wird unter Rühren langsam mit 16 g Dimethylsulfat versetzt und dann während 30 Minuten bei Zimmertemperatur weitergerührt. Man nutscht dann von dem ausgefallenen Niederschlag ab und kristallisiert diesen aus Athanol. 2-Isopropyl-4 thio-5-methyl-4, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel
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wird so in Kristallen vom F. 178-180t} erhalten.
Man zieht hierauf das alkalische wässrige Filtrat mit viel Chloroform aus und erhält nach dem Verdampfen des Chloroforms als Rückstand gelbe Kristalle, die aus wenig Isopropyläther umkristallisiert werden. 2-Isopropyl-4-methylmercapto-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel
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wird so in weissen Kristallen vom F. 78-79 erhalten.
8, 5 g 2-Isopropyl-4-methylinercapto-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin werden zusammen mit 80 cm3 fl ssigem Ammoniak im Autoklav wÏhrend 20 Stunden auf 95-100 erhitzt. Der Rückstand wird in 20 cm3 ln Salzsäure gelöst, dann wird von wenig nicht Gelöstem abgenutscht und das Filtrat mit lOn Natronlauge behandelt, wobei sich ein fester Niederschlag ausscheidet. Diesen kristallisiert man aus Athanol-Ather und erhält so 2-Isopropyl-4-aminopyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel
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in weissen Kristallen vom F. 236-237'0.
Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 7 des Hauptpatentes beschrieben, erhält man, ausgehend von
1-Isopropyl-4, 6-dichlor-pyrazolo [3, 4-d] pyrinüdin bzw.
1-Methyl 4, 6-dichlor-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin durch Umsetzung mit Sulfanilamid-Natrium in Tetrahydrofuran, das
1-Isopropyl-4, 6-bis- (p-amino-benzolsulfon- amido)-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin und das
1-Methyl-4, 6-bis-(p-amino-benzolsulfonamido)- pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin.
Process for the production of new sulfonamides
The invention relates to a process for the preparation of pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines which are each substituted on two carbon atoms by the p-amino benzenesulfonamido radical, or, if they have a substituent in the 2-position, only on one carbon atom can be substituted by the p-amino benzenesulfonamido radical.
The new compounds can be further substituted in the pyrazolopyrimidine nucleus, e.g. B. especially in the 1 or 2 position by aryl radicals, such as. B. naphthyl or phenyl radicals, which in turn can carry substituents such as halogen atoms, alkyl, alkoxy, nitro or amino groups, or by heterocyclic, araliphatic, cycloaliphatic or aliphatic radicals, such as. B. by lower alkyl radicals, e.g. B. methyl, straight or branched propyl, butyl or amyl radicals, through lower oxyalkyl or aminoalkyl radicals, through cyclopentyl or cyclohexyl radicals.
Substituents in the other positions of the pyrazolopyrimidine nucleus are mainly alkyl radicals, e.g. B. methyl, halogen atoms, etherified oxy or mercapto groups or tertiary amino groups, such as. B. dialkylamino, alkylenamino, oxa or aza-alkyleneamino groups in question.
The invention particularly relates to the preparation of compounds of the formula
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where R "denotes hydrogen, phenyl or cycloalkyl, but preferably a lower alkyl radical, and their salts.
The new compounds have experimental infection in animals such. B. with Streptoc. haem. infected mice, a surprisingly good, protracted healing effect. They can therefore be used as a remedy for infectious diseases, e.g. B. in streptococcal infections, use.
The inventive method for the preparation of the new sulfonamides consists in that one compounds of the formula
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with compounds of the formula Y-R ', where X and Y, with the exception of an imino group contained in one of them, -NH-, radicals which split off during the reaction, R the amino group or a substituent which can be converted into the amino group by reduction or hydrolysis, and R 'denotes the radical of a pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine linked to Y by a ring carbon atom, and, if the compounds obtained contain a radical which can be converted into the amino group, converts this into the amino group. So you can z.
B. in the usual way compounds of the formula
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allow to react with compounds of the formula H2N-R ', where R and R' have the meaning given above, and Hal is a halogen atom, in particular chlorine or bromine. These reactions are expediently carried out in the presence of diluents and condensation agents. As transferable by hydrolysis in the amino group substituents come z. B. acylamino groups, such as the acetylamino or Carbäthoxyaminogruppe, in question and as transferable by reduction substituents z. B. the nitro or azo group.
Form in this reaction p-R-benzenesulfonamido-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines which are still substituted by another p-R-benzenesulfonyl radical, this can be done by hydrolysis or aminolysis, eg. B. by reaction with an amine of the formula H2N-R'self, split off. This hydrolysis can be accomplished at the same time as the hydrolysis of the radical R to the amino group which may be necessary.
Conversely, however, a sulfonamide of the formula
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with a halide of the formula Hal-R ', preferably in the absence of basic condensing agents, in particular those which are capable of forming salts with the sulfonamide.
The sulfonamide can also be used directly in the form of a metal salt.
Salts can be obtained from the new aminobenzenesulfonamides in the usual way, e.g. B. by reaction with bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides or organic bases.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se. Above all, starting materials of the type mentioned can be produced using the process of our patent no. 3-Amino-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines can be obtained by reacting 4-halo-5-cyano-pyrimidines with hydrazine or substituted hydrazines.
2-Substituted 4-amino- or hydroxypyrazolo [3, 4-d] pyrimidines are obtained by reacting α-cyano-β-oxo-propionic acids or their functional acid and / or oxo derivatives with N-monosubstituted hydrazines which are attached to the N'- Nitrogen atom carry a residue that can be split off by hydrolysis, hydrolysis, ring closure to the 1-substituted 3-aminopyrazole, which carries a free or functionally modified carboxyl group in the 4-position, and condensation with carboxylic acids or their derivatives, with at least one of the acids in the form of an amino group-containing functional derivative is present.
The new sulfonamides and their salts can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, use.
In the examples below, the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 5.3 g of 2-isopropyl-4-aminopyrazolo [3, 4-d] pyrimidine in 40 cm of pyridine is mixed with 9 g of p-acetylaminobenzenesulfonic acid chloride.
It is then heated to 90 (internal temperature) for one hour. The reaction solution is brought to 300 cm3 of 2N hydrochloric acid and a little ice. A precipitate separates out and is filtered off with suction.
100 cm3 of 2.5N sodium hydroxide solution are added directly to the crude product obtained in this way, and the suspension obtained is boiled for 2 hours, animal charcoal is added and the mixture is filtered. The filtrate is then adjusted to pH 4-5 with 5N hydrochloric acid, after which a crystalline precipitate separates out and is recrystallized from alcohol. 2-Isopropyl-4- (p-aminobenzenesulfonamido) -pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine of the formula
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is obtained in white crystals from F. 225-227.
The 2-isopropyl-4 amino-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine used as starting material can be obtained as follows:
A solution of 11.6 g of N, -isopropyl-N2-acetylhydrazine and 17 g of ethoxymethylene cyanoacetate in 250 cm3 of ethanol is refluxed for 12 hours. The ethanol is then evaporated off in vacuo, the oily residue containing (N2-acetyl-Nl-isopropylhydrazino) -a-cyano-acrylic acid ethyl ester is mixed with 150 cm3 of 8N alcoholic hydrochloric acid and refluxed for 2 hours. It is then evaporated again in vacuo, the residue is taken up in 2N aqueous hydrochloric acid, little undissolved material is filtered off with suction and the pH is adjusted to 8-9 with sodium hydroxide solution.
It is then extracted with chloroform and the chloroform residue is recrystallized from cyclohexane. This gives 1-iso propyl-3-amino-4-carbethoxy-pyrazole of the formula
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in white crystals from F. 72-73, 1.
19.7 g of 1-isopropyl-3-amino-4-carbethoxy-pyrazole are heated in 50 cm3 of formamide for 5 hours in a bath of 200-210. After cooling, the precipitated crystalline precipitate is filtered off with suction and crystallized from boiling ethyl alcohol for purification. 2-Isopropyl-4-oxypyrazolo [3, 4-d] pyrimidine of the formula
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is obtained in crystals from F. 229-230.
10 g of 2-isopropyl-4-oxy-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine and 15 g of phosphorus pentasulfide are placed in 100 cm 3 of pyridine and heated in a bath of 1300 for 4 hours. The hot pyridine solution is then poured onto 1000 cm3 of water, after which a brown precipitate separates out on standing. The latter is dissolved in dilute sodium hydroxide solution, treated with animal charcoal, precipitated using dilute hydrochloric acid and, after recrystallization from ethanol, 2-isopropyl-4-mercapto-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine of the formula is obtained
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in crystals from F. 237-2390.
19.4 g of 2-isopropyl-4-mercapto-pyrazolo [3, 4-d] -pyrimidine are placed in 150 cm3 of sodium hydroxide solution. The solution is slowly admixed with 16 g of dimethyl sulfate while stirring and then stirred for a further 30 minutes at room temperature. The precipitate is then filtered off with suction and crystallized from ethanol. 2-Isopropyl-4 thio-5-methyl-4, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine of the formula
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is obtained in this way in crystals of F. 178-180t}.
The alkaline aqueous filtrate is then extracted with a lot of chloroform and, after evaporation of the chloroform, yellow crystals are obtained as residue, which are recrystallized from a little isopropyl ether. 2-isopropyl-4-methylmercapto-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine of the formula
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is obtained in white crystals from F. 78-79.
8.5 g of 2-isopropyl-4-methylinercapto-pyrazolo- [3,4-d] pyrimidine are heated to 95-100 for 20 hours together with 80 cm3 of liquid ammonia in the autoclave. The residue is dissolved in 20 cm3 of 1N hydrochloric acid, a small amount of undissolved material is then suction filtered and the filtrate is treated with 10N sodium hydroxide solution, a solid precipitate separating out. This is crystallized from ethanol ether and thus 2-isopropyl-4-aminopyrazolo [3, 4-d] pyrimidine of the formula is obtained
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in white crystals from F. 236-237'0.
Example 2
In a manner analogous to that described in Example 7 of the main patent, starting from
1-Isopropyl-4, 6-dichloro-pyrazolo [3, 4-d] pyrinudine or
1-Methyl 4, 6-dichloro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine by reaction with sulfanilamide sodium in tetrahydrofuran, the
1-Isopropyl-4, 6-bis (p-amino-benzenesulfonamido) -pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine and that
1-methyl-4, 6-bis (p-aminobenzenesulfonamido) - pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine.