CH385831A

CH385831A - Verfahren zur Herstellung neuer Naphthalinverbindungen

Info

Publication number: CH385831A
Application number: CH8049559A
Authority: CH
Inventors: Karl Dr Schenker; Ernst Dr Sury
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1959-11-12
Filing date: 1959-11-12
Publication date: 1964-12-31
Also published as: FR757M

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Naphthalinverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin 1-carbonsäureamiden.

Die neuen Verbindungen können noch weitere Substituenten aufweisen. So kommen z. B. in 1-Stel- lung unsubstituierte oder substituierte Kohlenwasser- stoffreste in Frage. Solche sind insbesondere niedere Alkyl-, wie Methyl-, Athyl-, gerade oder verzweigte Propyl-, Butyl-oder Pentylreste, Alkenyl-, wie Allyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, wie Cyclopentyl-oder Cyclohexenylreste, Cycloalkyl-alkyl-, wie Cyclohexylmethyl-, Aryl-oder Aralkyl-, wie Phenylalkylreste, z. B. Phenyl-, Tolyl-oder Benzylreste.

Als Substituenten dieser Kohlenwasserstoffreste kommen bezüg- lich des Alkylrestes vor allem Halogenatome, freie oder substituierte Oxy-, Mercapto-oder Aminogruppen in Frage ; Substituenten letzterer Gruppen sind besonders niedere Alkyl-oder im Falle der Aminogruppen auch Alkylenreste, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Butylen-1, 4, Pentylen-1, 5, Hexylen-2, 5, wobei die letzten auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, unterbrochen sein können, z. B. ein 3-Oxa-oder Aza-pentylen-1, 5-rest. Als Substituenten der aromatischen Reste sind zu nennen :
Halogenatome, wie Chlor oder Brom, freie oder substituierte Oxy-, Mercapto-oder
Aminogruppen, wie niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkyl-oder
Dialkylaminogruppen, z. B.

Methoxy-, Athoxy-,
Methylmercapto-, Methylendioxy-oder
Dimethylaminogruppen, Nitro-, niedere Alkyl-, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-oder Butylgruppen, oder Halogenalkyl-, wie Trifluormethylgruppen.

In 2-und/oder 3-Stellung können die neuen Verbindungen Alkylreste aufweisen, wie z. B. Methylreste. Ferner kann der aromatische Kern des Tetrahydro-naphthalins Substituenten besitzen, vor allem die oben für die Arylreste angezeigten.

Die Amidgruppe in den neuen Verbindungen ist vorzugsweise unsubstituiert. Sie kann aber auch Nsubstituiert sein, z. B. wie die oben erwähntenfAminogruppen. Besonders kann sie z. B. eine Mono-odes Dialkylamidgruppe, wie eine Athyl-oder Diäthyl- amidgruppe, eine Alkylen-, Aza-oder Oxaalkylen- amidgruppe, eine Mono-oder Di-Cycloalkylamidgruppe oder eine N-Alkyl-N-cycloalkylamidgruppe sein.

Die neuen Verbindungen und gegebenenfalls ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Vor allem zeigen sie zentraldämpfende, wie sedative und antikonvulsive Eigenschaften und können dementsprechend als Heilmittel in der Human-und Veterinärmedizin Verwendung finden. Sie können aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher dienen.

Besonders wertvoll sind 1-unsubstituierte oder 1-NiederaLkyl-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro naphthalin-1-carbonsäureamide, in denen das Amidstickstoffatom unsubstituiert oder mono-oder di-niederalkyliert ist, vor allem diejenigen der Formel
EMI1.1
worin R einen niederen Alkylrest mit 1-4 Kohlen- stoffatomen darstellt, insbesondere das 1-Methyl-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin 1-carbonsäureamid und speziell das l-Athyl-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin 1-carbonsäureamid.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Tetrahydro-naphthalinverbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine 4-Oxo-1, 2, 3, 4tetrahydro-naphthalin-l-carbonsäure oder ein in der abgewandelten Carboxylgruppe eine Oxogruppe aufweisendes, reaktionsfähiges, funktionelles Säurederivat davon mit Ammoniak oder einem Wasserstoff aufweisenden Amin umsetzt und ein gegebenenfalls erhaltenes Ammoniumsalz dehydratisiert.

Als reaktionsfähige Derivate der Säure kommen vor allem aktivierte Ester, z. B. solche von elektronenanziehende Reste enthaltenden Alkoholen, wie Cyanmethylalkohol, oder Ester von leicht flüchtigen Alkoholen, wie Methanol oder Äthanol, Säurehalogenide, wie Chloride, oder Säureanhydride in Frage.

Die Reaktion kann in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart von wasser-, alkohol-oder säure- abspaltenden Kondensationsmitteln vorgenommen werden.

Enthalten die neuen Verbindungen basische Aminogruppen, so können sie in Form der freien Basen oder ihrer Salze erhalten werden, die sich in üblicher Weise ineinander umwandeln lassen. Als salzbildende Säuren kommen vor allem therapeutisch verwendbare Salze bildende in Frage, wie z. B.

Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren,
Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-,
Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-,
Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-,
Dioxymalein-oder Brenztraubensäure ;
Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-,
Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl-oder p-Aminosalicylsäure ; Methansulfon-, Athansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ;
Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder
Sulfanilsäure ;
Methionin, Tryptophan, Lysin, Cystein,
Arginin oder Glutaminsäure.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen. Vorzugsweise verwendet man solche Ausgangsstoffe, dass die oben als besonders wertvoll geschilderten End stoffe erhalten werden.

Die neuen Verbindungen, gegebenenfalls ihre
Salze oder entsprechende Gemische, können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung fin den. Diese enthalten die genannten Verbindungen in
Mischung mit einem für die enterale oder parenterale
Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe raturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
10, 1 g (0, 053 Mol) 4-Oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro naphthalin-l-carbonsäure werden in 50 cm3 wasserfreiem Ather aufgeschwemmt und langsam mit 20 g (0, 157 Mol) Oxalylchlorid versetzt. Man rührt das Gemisch, bis sich eine klare Lösung gebildet hat und lässt dann über Nacht stehen. Ather und überschüssi- ges Oxalylchlorid werden abgedampft, der Rückstand in 50 cm3 absolutem Benzol gelöst und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Diese Operation wird zur Entfernung der letzten Reste von Oxalylchlorid zweimal wiederholt. Schliesslich tropft man zum Rückstand unter Eiskühlung eine Lösung von 15 g (0, 33 Mol) Dimethylamin in 50 cm3 Benzol.

Man erwärmt wäh- rend 30 Minuten auf 509 und versetzt nach dem Abkühlen mit verdünntem Ammoniak. Aus der benzolischen Lösung wird beim Eindampfen das 4-Oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-1 carbonsäure-dimethylamid der Formel
EMI2.1
erhalten.

Das Produkt bildet nach Umkristallisieren aus Essigester/Ather und anschliessender Sublimation im Hochvakuum farblose Kristalle vom F. 85".

Beispiel 2
10, 1 g (0, 053 Mol) 4-Oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin-l-carbonsäure werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit 20 g (0, 57 Mol) Oxalylchlorid versetzt und zum erhaltenen Säurechlorid in benzolischer Lösung vorsichtig 24, 4 g (0, 33 Mol) Di äthylamin zugefügt. Mit wässerigem Ammoniak erhält man das
4-Oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-1- carbonsäure-diäthylamid der Formel
EMI2.2

Nach Umlösen aus Äther und Sublimation im Hochvakuum liegt die Verbindung in farblosen Kuben vom F. 96 vor.

Beispiel 3
Setzt man 4-Oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin 1-carbonsäurechlorid mit 19, 6 g (0, 33 Mol) Isopro pylamin um, so erhält man das
4-Oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-1- carbonsäure-isopropylamid der Formel
EMI3.1
in Form farbloser Kristalle vom F. 156 .

Beispiel 4
10, 2 g (0, 05 Mol 1-Methyl-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetra hydro-naphthalin-l-carbonsäure werden mit 20 g (0, 157 Mol) Oxaalylchlorid zur Reaktion gebracht, und das gebildete Säurechlorid wird nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren anschliessend mit 15 g (0, 33 Mol) Dimethylamin umgesetzt. Man erhält das l-Methyl-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin 1-carbonsäure-dimethylamid der Formel
EMI3.2

Nach Umkristallisieren aus Äther und Sublimation im Hochvakuum prächtige Prismen vom F. 96 .

Die 1-Methyl-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro naphthalin-1-carbonsäure erhält man z. B. wie folgt :
131 g (l Mol) a-Phenyl-propionitril vermischt man mit 125 g (1, 25 Mol) Acrylsäureäthylester und lässt vorsichtig 5 ml Triton B (40% ige Lösung von Benzyl-trimethyl-ammoniumhydroxyd in tert.-Butanol) eintropfen. Nach dem Abklingen der stark exothermen Reaktion fügt man nochmals 5 ml ¸Triton B hinzu und erwärmt 3 Stunden auf dem Wasserbad. Nach dem Abkühlen nimmt man in 300 ml Chloroform auf, entfernt die Katalysatorbase durch dreimaliges Ausschütteln mit je 50 ml Wasser und trocknet über Natriumsulfat.

Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und liefert den y-Phenyl y-cyan-valeriansäure-äthylester als farbloses 01 vom Kp. 0,03: 113-115¯.

115, 5 g (0, 5 Mol) dieses Esters löst man in 150 ml Athanol und schüttelt die Lösung mit 275 ml 2n Natronlauge (0, 55 Mol), bis bei Zugabe von Wasser keine Trübung mehr entsteht (etwa 1 Stunde). Hierauf lässt man unter Kühlung 300 ml 2n Salzsäure zuflie ssen und extrahiert das ölig ausgefallene Produkt mit Chloroform. Man erhält so die y-Phenyl-y-cyanvaleriansäure als farbloses hochviskoses Ö1, welches beim Anreiben mit Benzol in groben Prismen vom F. 75-77 auskristallisiert.

20, 3 g (0, 1 Mol) y-Phenyl-y-cyan-valeriansäure werden unter Umschütteln zu 30 ml 100% iger Schwe felsäure gegeben und anschliessend unter Ausschluss von Feuchtigkeit 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Die klare fluoreszierende Lösung wird abgekühlt und auf 150 g Eis gegossen. Beim Anreiben kristallisiert das 1-Methyl-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro naphthalin-l-carbonsäureamid aus. Man nutscht das Produkt ab, wäscht es ausgiebig mit Wasser und kristallisiert es aus wässerigem Athanol um : Farblose Kristalle vom F. 192-193 .

20, 3 g (0, 1 Mol) 1-Methyl-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetra hydro-naphthalin-1-carbonsäureamid werden in 50 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 100 ml konz.

Salzsäure 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Aktivkohle entfärbt und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den kristallinen Rückstand zerkleinert man, schüttelt ihn mit 150 ml Wasser gut durch und nutscht ihn ab. Die so erhaltene Säure schmilzt nach einmaligem Umkristallisieren aus Essigester-Äther bei 116-1179.

Beispiel 5
10, 9 g (0, 05 Mol) 1-¯thyl-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetra hydro-naphthalin-1-carbonsäure werden in 40 ml wasserfreiem Äther mit 10 g (0, 078 Mol) Oxalylchlorid versetzt. Nach sechsstündigem Kochen unter Rück- fluss lässt man 2 Tage bei 25 stehen und arbeitet nach dem in Beispiel 1 gezeigten Verfahren auf. In analoger Weise, wie in Beispiel 1, lässt man das erhaltene Säurechlorid in Benzol mit 12, 6 g (0, 15 Mol) Piperidin reagieren. Die Benzollösung schüttelt man zweimal mit je 50 ml 2n Salzsäure, zweimal mit je 50 ml 2n Natronlauge und schliesslich mit zwei 50-ml-Portionen Wasser aus.

Das auf diese Weise erhaltene
1-Athyl-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin 1-carbonsäure-piperidid der Formel
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bildet beim Umkristallisieren aus Ather-Petroläther fahlgelbe Kuben vom F. 87 .

Die 1-Athyl-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro naphthalin-1-carbonsäure wird z. B. folgendermassen hergestellt :
Zu einer Suspension von 80 g (0, 5 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 300 ml trockenem Schwefelkohlenstoff werden unter R hren bei 20 94 g y-Phenyl-y-cyan-capronsäurechlorid (0, 4 Mol) (hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid), gelöst in 100 ml Schwefelkohlenstoff, langsam zugetropft.

Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt dabei auf 33 an. Nach einstündigem R hren wird das Ganze in Eiswasser eingetragen, die öligen Anteile mit Äther extrahiert, die ¯therl¯sung dreimal mit Wasser, dann mit Soda Iösung, hierauf wieder mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und zuletzt der Ather abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, und man erhält das sofort kristal En erstarrende 1-tthyl-1-cyan-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetra hydro-naphthalin der Formel
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vom Kp. o, og : 141-145 . Aus Ather-Petroläther umkristallisiert, farblose Kristalle vom F. 72 .

Man trägt 10 g (0, 05 Mol) l-Athyl-l-cyan-4-oxo1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin portionenweise in 30 ml -94% ige Schwefelsäure ein und lässt 24 Stunden bei 25 stehen. Die klare, dunkelgefärbte Lösung wird auf Eis gegossen und das ausgefallene 01 mit Chloroform extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man das l-Athyl-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin 1-carbonsäureamid der Formel
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welches nach zweimaligem Umkristallisieren aus Essigester bei 149-150 schmilzt.

21, 7 g (0, 1 Mol) 1-¯thyl-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-l-carbonsäureamid werden in 75 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 150 ml konz.

Salzsäure 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Aktivkohle entfärbt und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Chloroform, wäscht ihn mit Wasser aus, trocknet die Chloroformlösung über Natriumsulfat und destilliert das LösungsmitteI ab. Die so erhaltene Säure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol-Petroläther bei I02-103 .

In analoger Weise kann man durch Umsetzung des entsprechenden Säurechlorids mit Ammoniak die folgenden Verbindungen erhalten : a) 1-Methyl-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin 1-carbonsäureamid,
F. 192-193 (aus wässerigem Äthanol) ; b) l-Athyl-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin 1-carbonsäureamid,
F. 149-150 (aus Essigester) ; c) 1-n-Propyl-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin 1-carbonsäureamid,
F. 137-138 (aus wässerigem Äthanol) ;

d) 1-n-Butyl-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin 1-carbonsäureamid,
F. 118-119¯ (aus Essigester-Petroläther und an schliessender Sublimation bei 170 10, 05 mHg) ; e) l-Athyl-4-oxo-6-chlor-1, 2, 3, 4-tetrahydro naphthalin-1-carbonsäureamid, F. 102-103¯ (aus Äthanol) ; f) l-Isopropyl-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro naphthalin-1-carbonsÏureamid,
F. 156 ; g) l-Athyl-4-oxo-7-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro naphthalin-l-carbonsäureamid,
F. 160¯ (aus Essigester-Ather) ; h) 1-¯thyl-3-methyl-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro naphthalin-l-carbonsäureamid,
F. 192 (aus Äthanol).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-1, 2, 3, 4tetrahydro-naphthalin-l-carbonsäureamiden, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 4-Oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-l-carbonsäure oder ein in der abgewandelten Carboxylgruppe eine Oxogruppe enthaltendes reaktionsfähiges Säurederivat davon mit Ammoniak oder einem Wasserstoff aufweisenden Amin umsetzt und ein gegebenenfalls erhaltenes Ammoniumsalz dehydratisiert.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Ester mit leichtflüchtigen Al- koholen oder aktivierte Ester oder Säureanhydride als reaktionsfähige Säurederivate verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Säurehalogenide als reaktions fähige Säurederivate verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von 4-Oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-1-car- bonsäuren der Formel EMI4.3 oder ihren reaktionsfähigen Säurederivaten und von Verbindungen der Formel EMI4.4 ausgeht, worin R und Ri für Wasserstoff oder niedere Alkylreste und R2 für niedere Alkylreste stehen.

4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von 4-Oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalin-1-car- bonsäuren der Formel EMI5.1 oder ihren reaktionsfähigen Säurederivaten, worin R einen niederen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und von Ammoniak ausgeht.

5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von der 1-Äthyl-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naph thalin-1-carbonsäure oder ihren reaktionsfähigen Säurederivaten und von Ammoniak ausgeht.