CH385862A - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfanilamido-pyrazolen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen   Sulfanilamido-pyrazolen   
Es sind bisher nur wenige Sulfonamide der Pyrazolreihe bekanntgeworden. Das   5-Sulfanilamido-    pyrazol-1, 2 (Dansk.   Tidskr.    Farmaci   15,    299/1941 ; Acta med. scand. 142, 1/1943 ; vgl. s. Schweizer Patent Nr. 250 007) soll gegen Pneumokokken gut wirksam sein. Das   3-Methyl-pyrazol- (1, 2)-sulfanilamid-5    ist aus J. Chem. Soc.   1945,    114, bekannt, während in der deutschen Patentschrift Nr. 952 809 die Herstellung des   5-Sulfanilamido-3-methyl-1-phenyl-    pyrazols-1, 2 beschrieben ist. Neuerdings ist auch das in 3-Stellung unsubstituierte   1-Phenyl-pyrazol- (1,    2)  sulfanilamid-5    bekanntgeworden (Helv.

   HLI, 307/ 1958, belg. Patent Nr. 557 254).



   Es wurde nun gefunden, dass Sulfanilamidopyrazole der Formel
EMI1.1     
 in welcher   Ri    und   R2    Alkyl-oder Cycloalkylreste bedeuten, wobei der Rest   R2    auch Wasserstoff sein kann, und   Rl + R2    zusammen 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, besonders wertvolle Sulfonamide darstellen. Diese neuen Verbindungen weisen eine sehr starke Wirksamkeit gegenüber gram-positiven und gram-negativen Bakterien auf ; gleichzeitig besitzen sie die für ihre therapeutische Anwendung vorteilhafte Eigenschaft der Ausbildung hoher Blutspiegel bei langer Verweildauer im Körper. Infolge der günstigen Löslichkeitseigenschaften der neuen Sulfanilamido-pyrazole ist ausserdem eine gute Resorbierbarkeit im Organismus gewährleistet.



   Auch die entsprechenden Acetylverbindungen sind gut löslich, so dass die Gefahr einer Auskristallisation dieser Ausscheidungsprodukte in den Nieren bzw. harnleitenden Organen nicht gegeben ist. Diese günstige Kombination von physikalisch-chemischen, bakteriologischen und pharmakologischen Eigenschaften macht die neuen Verbindungen zu einer besonders wertvollen Gruppe von Arzneimitteln, welche den bislang bekanntgewordenen Sulfonamiden der Pyrazolreihe gegenüber eindeutig überlegen sind.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser neuen Sulfanilamido-pyrazole ist dadurch gekennzeichnet, dass man   Nl-Acylacetyl-sulfonamide    der Formel
EMI1.2     
 worin W die   Ammogruppe    oder einen in die   Amine-    gruppe   überführbaren    Rest, z. B. die Acylaminooder Nitrogruppe, bedeutet, mit Hydrazinen der Formel    H, N-NH-R,    oder dessen reaktionsfähigen Derivaten in saurem Milieu umsetzt und wenn W ein in die Aminogruppe   überführbarer    Rest ist, diesen in die Aminogruppe überführt.



   Die bei dieser Ringschluss-Reaktion als Ausgangsprodukte zur Anwendung gelangenden   ss-Keto-    acyl-sulfonamide können durch Umsetzung der   Sulfonamid-Alkalisalze    mit   S-Ketocarbonsäurephenyl-    estern nach dem in   DBP    Nr.   926 491 für    die Herstellung von   Nj-Acylsulfonamiden    beschriebenen Verfahren erhalten werden ; für die Acetoacetyl-sulfonamide steht ausserdem die Diketen-Methode zur Ver  fügung    (vgl. Ber. 83, 558/1950). 



   Beispiel 1    5-Sulfanilamido-1,    3-dimethyl-pyrazol-1, 2
126 ml wasserfreie Phosphorsäure werden im Eisbad mit 32 g   Methylhydrazin-sulfat    versetzt. Nach 30 Minuten Rühren fügt man bei   10     C 45 g Acetyl  sulfanilsäure-aceto-acetylamid    zu (F. =   205-207     C).



  Man rührt 1 Stunde bei 10 C und fügt unter Eiskühlung 27 g Phosphorpentoxyd zu. Die   allmahlich    zäh werdende Mischung wird noch 3 Stunden bei   10     C gerührt und dann mit Wasser und so viel konz.



  Ammoniak versetzt, bis sie nur mehr schwach sauer reagiert. Das   5-Acetylsulfanilamido-1,    3-dimethylpyrazol fällt in einer Ausbeute von 75,   5  /o    d. Th. aus ; F. =   199-200     C.



   Die Verseifung dieser Acetylverbindung wird durch Erhitzen mittels 3 Mol 4n Natronlauge auf dem Dampfbad bewirkt. Aus dem Verseifungsgemisch kann das   5-Sulfanilamido-1,      3-dimethyl-pyrazol    mit verdünnter Salzsäure ausgefällt werden. F. = 213 bis   215     C, Ausbeute 87    /o    d. Th.



   Beispiel 2    5-Sulfanilamido-3-propyl-1-methyl-pyrazol-1,    2
0, 15 Mol   Acetylsulfanilsäure-butyroacetylamid    (F.   = 177-180 C)    und 0, 22 Mol Methylhydrazinsulfat werden unter analogen Bedingungen wie in Beispiel 1 beschrieben zur Kondensation gebracht. F. des   5-Acetylsulfanilamido-3-propyl-1-methyl-pyrazols    142 bis   145     C. Ausbeute   73  /o    der Theorie. Die in üblicher Weise durchgeführte Verseifung ergibt in   88-1/piger    Ausbeute das   5-Sulfanilamido-3-propyl-1-    methylpyrazol vom F. =   168-169     C.



   Beispiel 3    5-Sulfanilamido-3-methyl-1-butyl-pyrazol-1,    2
Führt man das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 0, 15 Mol Acetyl  sulfanilsäure-acetoacetylamid    und 0, 18 Mol Butylhydrazin durch, so erhält man in etwa 70   figer    Ausbeute das 5-Sulfanilamido-3-methyl-1-butyl-pyrazol vom F. =   173-175     C (F. der Acetylverbindung 145 bis   148 C.   



   Beispiel 4    5-Sulfanilamido-3-methyl-1-cyclohexyl-pyrazol-1,    2
0, 15 Mol   Acetylsulfanilsäure-acetoacetylamid    und 0, 18 Mol Cyclohexylhydrazin-hydrochlorid werden wie in Beispiel 1 beschrieben zur Umsetzung gebracht. F. der erhaltenen Acetylverbindung 230 bis 231  C. F. des   5-Sulfanilamido-3-methyl-1-cyclo-    hexyl-pyrazols 220-223  C, Gesamtausbeute   69  /o    der Theorie.



   In analoger Weise erhält man die folgenden   5-Sulfanilamido-pyrazole-1,    2 :   1-Sulfanilamido- Fp. der
FP. Verfahren pyrazol-1,2 Acetylverbindung    1-Athyl-3-propyl-140-141  C 144-147  C analog Beispiel 1 aus   Acetylsulfanilsäure-butyro-       acetylamid + Äthylhydrazinsulfat      l-Propyl-3-methyl-193-195 C 148-152 C analog    Beispiel   1 aus Acetylsulfanilsäure-       acetoacetylamid    + Propylhydrazin   1-Isopropyl-3-methyl-176-178 C 169-170 C    analog Beispiel   1 aus Acetylsulfanilsäure-       acetoacetylamid + Isopropylhydrazin-hydrochlorid      1-Äthyl-3-methyl-166-168 C 148-152 C analog    Beispiel   1 aus 

  Acetylsulfanilsäure-    acetoacetylamid   + Äthylhydrazinsulfat.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen therapeutisch wertvollen Sulfanilamido-pyrazolen der Formel EMI2.1 in welcher Ri und R2 Alkyl-oder Cycloalkylreste bedeuten, wobei der Rest R2 auch Wasserstoff sein kann, und Ri + R2 zusammen 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man Nj-Acylacetylsulfonamide der Formel EMI2.2 worin W die Aminogruppe oder einen in die Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, mit Hydrazinen der Formel H2N-NH-Rl bzw. ihren reaktionsfähigen Derivaten in saurem Milieu umsetzt und, wenn W ein in die Aminogruppe überführbarer Rest ist, diesen in die Aminogruppe überführt.