Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Sulfonamidothia-diazol-Derivaten Es ist bekannt, dass 2-Sulfanilamido-5-alkyl-1,3,4- thiadiazole, deren Alkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine blutzuckersenkende Wirkung besitzen.
Solche Verbindungen wurden erstmalig von Von- kennel und Kimmig [vergleiche Klin. Wschr. 20 (1941), Seite 2] hergestellt; über ihre blutzuckersen- kende Wirkung berichteten Janbon und Mitarbeiter [vergleiche Monpellier med. 21 bzw. 22 (1942), Sei ten 441 bzw. 489].
In neuerer Zeit hat Loubatieres über Versuche mit dem 2-Sulfanilylamido-5-isopropyl- 1,3,4-thiadiazol an Diabetikern berichtet [vergleiche Sein. höp., Paris, 32, (1956), Seite 1). Es handelt sich bei diesen p-Amino-benzolsulfonamido-thiadiazolen um Verbindungen mit ausgesprochenem Sulfonamid- charakter, über deren bakteriostatische Wirkung be reits Vonkennel und Kimmig berichtet haben.
Es ist weiterhin bekannt, dass verschiedenen Ver tretern aus der Klasse der p-Amino-benzolsulfonyl- harnstoffe, beispielsweise dem N-(4-Amino-benzolsul- fonyl)-N'-n-butyl-harnstoff, eine blutzuckersenkende Wirkung zukommt. Auch diese Verbindungsklasse besitzt infolge ihres Sulfonamidcharakters eine chemo therapeutische Wirksamkeit [Franke und Fuchs, ver gleiche Dtsch. med. Wschr: <I>80</I> (1955), Seite 1449].
Es ist ferner bekannt, Sulfonylharnstoffe, die an stelle des Sulfanilylrestes einen gegebenenfalls ein oder zweimal durch Alkylreste, Alkoxyreste und/oder durch Halogenatome substituierten Benzolsulfonsäure- rest oder einen aliphatischen bzw.
cycloaliphatischen oder einen Naphthalin- oder Tetrahydronaphthalin- sulfonylrest besitzen, als oral verabreichbare Heilmit tel mit blutzuckersenkender Wirkung für die Therapie des Diabetes mellitus zu verwenden. Diese Sulfonyl- harnstoffe zeigen im Gegensatz zu den genannten Derivaten der Sulfanilsäure keine chemotherapeu tische Wirksamkeit.
Es wurde nun gefunden, dass auch 2-Sulfonamido- 5-alkyl-thiadiazole, die anstelle des 4-Aminobenzol- sulfonylrestes den Rest R-S02 in der Amidgruppie- rung enthalten und denen die Formel
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zukommt, starke blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen, wenn R für nachstehende Reste steht:
Einen Phenylrest, in dem 1 oder 2 Wasserstoffatome durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mit höchstens 8 Kohlen stoffatomen oder Halogenatome oder den Cyclohexyl- rest substituiert sind;
ferner einen Naphthalin-, Tetra- hydronaphthalinrest oder einen Phenylalkylrest. R1 kann in. der vorstehenden Formel für einen gesättig ten oder ungesättigten Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlen stoffatomen bzw. für einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bzw.
für einen Cycloalkyl-alkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für einen gesät tigten oder ungesättigten Phenylalkylrest mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen stehen.
Gegenstand der vor liegenden Erfindung ist die Herstellung dieser neuen Verbindungen, indem man eine Verbindung der For meln R-S-Hal, R-SO-Hal bzw. R-S02-Hal mit einer Verbindung der Formel
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oder eine Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel R-S02 NH2 um setzt und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Formeln
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und
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mit Kaliumpermanganat oder Wasserstoffperoxyd be handelt sowie erforderlichenfalls einen zweiten in 3-
Stellung eingetretenen Sulfonylrest wieder abspaltet. Die so erhaltenen Sulfonamidverbindungen können in ihre Salze übergeführt werden.
Es war nicht zu erwarten, dass die Verfahrens erzeugnisse eine blutzuckersenkende Wirkung besit zen würden, da Bovet und Dubost in den Compt. rend. Soc. biol. Paris<I>138</I> (1944), Seite 765, für das 2-Benzolsulfonamido-5-isopropyl-1,3,4-thiadiazol an gibt, dass diese Verbindung keine blutzuckersenkende Wirkung besitze, während dem entsprechenden 2-Sul fanilamido-5-isopropyl-1,3,4-thiadiazol eine,
wie in zwischen allgemein bekannt ist, starke blutzucker- senkende Wirkung zukommt. Daraus musste der Fach mann den Schluss ziehen, dass die blutzuckersen- kende Wirkung eng an das Aminobenzolsulfonamido- thiadiazol-Grundgerüst gebunden ist [Helmut Maske, vergleiche Dtsch. med. Wschr. 81 (l956), Seite 824, Zeilen 14 bis 11 von unten].
Die Herstellung der Verfahrenserzeugnisse kann nach verschiedenen Methoden erfolgen, die für die Darstellung von 2-Sulfanilamido-5-äthyl-1,3,4-thia- diazol bereits angewendet wurden, wobei sinngemäss die Überführung einer geschützten p-ständigen Aminogruppe in die freie Aminogruppe in Fortfall kommt [vergleiche Monographie zu Angewandte Chemie und Chemie-Ingenieurtechnik über Thera- peutisch verwendbare Sulfonamid- und Sulfonverbin- dungen
(Verlag Chemie, Weinheim/Bergstrasse, 1955, 2. Auflage)].
Gemäss der vorliegenden Erfindung werden einer seits Sulfonsäurechloride oder (wenn auch weniger vorteilhaft) Sulfonsäurechloride der Formel RSCI bzw. RSOCl mit 2-Amino-5-alkyl-1,3,4-thiadiazolen umgesetzt und die Reaktionsprodukte mit Kalium- permanganat oder mit Wasserstoffperoxyd zu den entsprechenden 2-Sulfonamido-5-alkyl-1,3,4-thiadi- azolen oxydiert.
Eine Variante des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man Sulfonsäureamide der Formel R_SOz-NH2 mit 2-Halogen-5-R,1,3,4-thiadiazolen, vorteilhaft in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kupfer als Kata lysator, kondensiert.
In besonders vorteilhafter Weise erhält man die Verfahrenserzeugnisse nach dem Verfahren gemäss der Erfindung, wenn man 2-Amino-5-R1-1,3,4-thia- diazole der Formel
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mit Sulfonsäurehalogeniden der Formel RSO2- Hal, vorteilhaft in Gegenwart von säurebindenden Stoffen, umsetzt.
Dabei kann man sowohl 1 Mol des Sulfon- säurehalogenids mit 1 Mol des 2-Amino-5-Ri 1,3,4- thiadiazols in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzen als auch 2 Mol Sulfonsäurehalogenid mit 1 Mol 2-Amino-5-Ri 1,3,4-thiadiazol kondensieren.
Im letzteren Falle erhält man zweifach durch den Sulfonylrest RS02-substituierte Aminoalkylthiadi- azole, die sich entweder mit verseifenden Mitteln oder durch Umsetzung mit einem zweiten Mol 2-Amino- 5-alkyl-thiadiazol in die 2-Sulfonamido-5-alkyl-1,3,4- thiadiazole überführen lassen. Die Reaktionsbedin gungen können hierbei weitgehend variiert werden.
So können als säurebindende Mittel zur Neutrali sation der bei der Reaktion gebildeten Halogenwas- serstoffsäure beispielsweise tertiäre Amine, wie Py- ridin, Chinolin, Trimethylamin und ähnliche, verwen det werden. Auch anorganische säurebindende Mittel, beispielsweise Natriumbicarbonat, können Verwen dung finden.
Anstelle der Sulfonsäurehalogenide kön nen auch ähnlich reagierende Verbindungen, wie Sul- fonsäureanhydride und gemischte Anhydride von Sul- fonsäuren und Carbonsäuren Verwendung finden. Die Reaktionen werden vorteilhaft in organischen Lö- sungsmitteln durchgeführt, wobei man zweckmässig als Lösungsmittel einen überschuss des säurebinden den tertiären Amins verwendet.
Man kann aber auch die Reaktion in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol und ähnlichen aro matischen Kohlenwasserstoffen sowie in Methylen- chlorid oder Aceton durchführen, wobei man der Reaktionslösung das säurebindende Mittel zusetzt. Als Reaktionstemperaturen kommen Temperaturen von etwa 20 bis 100 und höher in Betracht.
Die zur Reaktion benötigten Ausgangsmaterialien, nämlich die Sulfonsäurehalogenide und die 2-Amino- 5-alkyl-1,3,4-thiadiazole, sind zum grössten Teil be kannt bzw. können nach grundsätzlich bekannten Methoden leicht hergestellt werden.
Als Sulfonsäure- halogenide kommen in Frage Sulfonsäurebromide, insbesondere aber Sulfonsäurechloride der Formel RS02C1. Als aromatische Sulfonsäurehalogenide, deren aromatischer Rest durch Alkyl- bzw. durch Alkoxy- gruppen substituiert sein kann, seien beispielsweise erwähnt:
4-Methyl-benzolsulfonsäurechlorid, 3-Me- thyl-benzolsulfonsäurechlorid, 2-Methyl-benzolsulfon- säurechlorid, 4-Äthyl-benzolsulfonsäurechlorid, 4-Pro- pyl-benzolsulfonsäurechlorid, 4-Isopropyl-benzolsul- fonsäurechlorid, 4-tert. Butyl-benzolsulfonsäurechlo- rid, 4 - (Pentyl - 3)-benzolsulfonsäurechlorid,
4-Cyclo- hexyl-benzolsulfonsäurechlorid, 4-Methoxy-benzol- sulfonsäurechlorid, 4-Äthoxy-benzolsulfonsäurechlo- rid, 4-Butoxy-benzolsulfonsäurechlorid und 3-Meth- oxy-benzolsulfonsäurechlorid.
Als aromatische Sulfonsäurehalogenide, welche im aromatischen Ring durch Halogenatome substituiert sind, kommen beispielsweise in Betracht: 4-Chlor- benzolsulfonsäurechlorid, 3-Chlor-benzolsulfonsäure- chlorid und 4-Brom-benzolsulfonsäurechlorid.
Weiterhin sind beispielsweise auch solche aroma tische Sulfonsäurehalogenide mit Vorteil verwendbar, welche durch zwei Alkylgruppen, durch zwei Alkoxy- gruppen oder durch eine Alkylgruppe und ein Halo genatom bzw.
durch eine Alkoxygruppe und ein Halogenatom substituiert sind, wie 3,4-Dimethyl-ben- zolsulfonsäurechlorid und 3,4-Dimethoxy-benzolsul- fonsäurechlorid, 4-Methyl-3-Chlor-benzolsulfonsäure- chlorid, 2-Äthyl-6-brom-benzolsulfonsäurechlorid, 4 Methoxy-3-chlor-benzolsulfonsäurechlorid und 3- Chlor-4-äthoxy-benzolsulfonsäurechlorid.
Auch Naphthalin-2-sulfonsäurechlorid, 5,6,7,8- Tetrahydronaphthalin-2-sulfonsäurechlorid,- Phenyl- methan-sulfonsäurechlorid und Phenyläthan-sulfon- säurechlorid sind als Ausgangsstoffe nach dem Ver fahren gemäss der Erfindung geeignet.
Als 2-Amino-5-alkyl-1,3,4-thiadiazole der Formel
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kommen solche in Frage, deren Alkylrest R1 bei spielsweise folgende Bedeutung hat: R1 = Äthyl, Pro- pyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.
Amyl, tert. Amyl, Hexyl, Allyl, Crotyl, Gyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexyläthyl, Cyclopentyläthyl, Phenyläthyl, Phe- nyläthylen und Benzyl.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch grosse Stabilität aus. Gegenüber den in der Chemotherapie zur Bedeutung gelangten Aminobenzolsulfonamiden ist ihre Beständigkeit gegenüber oxydierenden Ein flüssen bemerkenswert.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich insbesondere durch eine gute blut- zuckersenkende Wirkung aus. Sie unterscheiden sich von den bekannten Aminobenzolsulfonamiden mit vorzugsweise antibakterieller Wirksamkeit vor allem auch dadurch, dass sie infolge Fehlens einer p-stän- digen Aminogruppe eine den Sulfanilamiden ver gleichbare bakteriostatische Wirkung nicht besitzen.
So wird beispielsweise die Darmflora nicht beein flusst, und weiterhin ist eine bei dem Dauergebrauch zu befürchtende Gewöhnung pathogener Keime nicht zu erwarten. Die neuen Verbindungen lassen sich auf einfachere Weise herstellen als die bekannten 2-[p- Aminobenzolsulfonamido] - 5 - alkyl-1,3,4-thiadiazole. Pharmakologische Versuche am Kaninchen haben er geben, dass beispielsweise die Verfütterung von 400 mg 2 - (4' - Methyl-benzolsulfonamido) - 5 - amyl- 1,3,
4-thiadiazol in Form des Natriumsalzes pro kg und per os eine Senkung des Blutzuckerwertes um durchschnittlich 251/o bewirkt. Nach Verfütterung von beispielsweise 2-(4'-Methyl-benzolsulfonamido)- 5-cyclohexyl-1,3;
4-thiadiazol beobachtet man eine Senkung des Blutzuckerwertes um durchschnittlich 30%, bei Verfütterung von 2-(4'-Methoxy-benzolsul- fonamido)-4-isopropyl-1,3,4-thiadiazol um durch- schnittlich 3511/o. Die obigen Werte wurden durch Vergleiche mit Blutzuckerwerten gleichartig gehal tener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.
Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen erhalten werden.
Die Verfahrenserzeugnisse sind wenig toxisch. Wie schon erwähnt wurde, besitzen sie infolge der fehlenden p-ständigen Aminogruppe im Benzolsulfo- nylrest keinen Sulfonamidcharakter und damit auch nicht die mit dieser Gruppierung verbundenen Nach teile, von denen beispielsweise allergische Erscheinun gen, insbesondere bei der Dauertherapie, oder die bei Sulfonamiden bekannten Nebenwirkungen auf das Blut und auf die Schilddrüse zu erwähnen sind.
Die Verfahrensprodukte sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden.
Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Ammoniak, Alkali- bzw. Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, physiologisch verträg liche organische Basen. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat usw. enthalten.
<I>Beispiel 1</I> 2-(4'-Chlor-benzolsulfonamido)-5-cyclohexyl- 1,3,4-thiadiazol 42,2 g 4-Chlor-benzolsulfonsäurechlorid, 36,6 g 2-Amino-5-cyclohexyl-1,3,4-thiadiazol und 200 cm3 absolutes Pyridin werden vermischt und 45 Minuten auf 60 erhitzt. Der nach dem Abdampfen des Pyri- dins unter vermindertem Druck verbleibende flüssige Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure auf dem Dampfbad erwärmt, wobei langsam Kristallisation einsetzt.
Man saugt ab, erwärmt mit verdünnter Na tronlauge, filtriert nach dem Abkühlen von wenig Un gelöstem ab und säuert das Filtrat, nachdem mit Kohle geklärt wurde, mit Salzsäure an. Der aus gefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Me thanol umkristallisiert. Man erhält 2-(4'-Chlor-benzol- sulfonamido)-5-cyclohexyl-1,3,
4-thiadiazol in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 183 bis 185 . Das Produkt ist in verdünnten Basen unter Salzbildung leicht löslich.
<I>Beispiel 2</I> 2-(5',6',7',8'-Tetrahydro-naphthalin-2'-sulfonamido)- 5-isobutyl-1,3,4-thiadiazol 46 g Tetralin 6-sulfonsäurechlorid, 31,4 g 2- Amino-5-isobutylthiadiazol und 150 cm3 Pyridin wer den 45 Minuten auf 65 erhitzt und der nach dem Abdampfen des überschüssigen Pyridins verbleibende Rückstand mit Salzsäure erwärmt.
Nachdem Kristalli sation eingetreten ist, wird abgesaugt, in Natronlauge gelöst, mit Kohle geklärt und das Filtrat wieder an gesäuert. Der ausfallende Niederschlag wird zweimal aus verdünntem Methanol unter Zusatz von Kohle umkristallisiert. Man erhält 2-(5',6',7',8'-Tetrahydro- naphthalin-2'-sulfonamido)-5-isobutyl-1,3,4-thiadiazol in Form weisser Nadeln vom Schmelzpunkt 171 bis 173 . Das Produkt ist in verdünntem Ammoniak und in verdünnter Natronlauge leicht unter Salzbildung löslich.
<I>Beispiel 3</I> 2-(4'-tert. Butyl-benzolsulfonamido)-5-isobutyl- 1,3,4-thiadiazol Aus 48 g 4-tert. Butyl-benzolsulfonsäurechlorid und 31,4 g 2 Amino-5-isobutyl-1,3,5-thiadiazol er hält man in Gegenwart von Pyridin entsprechend der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise das 2-(4'- tert. Butyl-benzolsulfonamido)-5-isobutyl-1,3,4-thiadi- azol,
das nach zweimaligem Umkristallisieren aus 80m/oigem Äthanol den Schmelzpunkt von 193 bis 194 zeigt; Ausbeute 50 g.
3,5 g 2-(4'-tert. Butyl-benzolsulfonamido)-5-iso- butyl-1,3,4-thiadiazol werden mit 11 cm3 In Natron lauge versetzt und durch Zugabe von 500 cm3 Wasser in Lösung gebracht. Nach Filtration wird mit einer Lösung von 3 g Calciumchloridhexahydrat in 10 cm3 Wasser versetzt und die entstehende Fällung nach dem Abkühlen in Eis abgesaugt.
Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen auf dem Dampfbad erhält man das oben genannte Calciumsalz des 2-(4'-tert. Butylbenzolsulfonamido) - 5 -isobutyl-1,3,4-thiadiazols vom Schmelzpunkt 250 bis 260 (unter Zersetzung); Ausbeute 90% der Theorie.
<I>Beispiel 4</I> 2-(4'-Methyl-benzolsulfonamido)-5-isopropyl- 1,3,4-thiadiazol a) Das Gemisch von 28,6 g 2-Amino-5-isopropyl- 1,3,4-thiadiazol, 200 ml Pyridin und 38 g 4-Methyl- benzolsulfochlorid wird eine Stunde auf 100 er- wärmt.
Man destilliert aus der dunkel gewordenen Lösung das Pyridin im Vakuum ab, behandelt den öligen Rückstand mit 1 a/o igem Ammoniak, filtriert die Lösung mit Kohle und säuert mit Salzsäure an. Die ausgefallene ölige Substanz kristallisiert nach dem Anreiben langsam durch und wird aus einem Ge misch von Äthanol und Wasser umgelöst.
Das hart näckig Lösungsmittelanteile festhaltende 2-(4'-Me- thyl-benzolsulfonamido)-5-isopropyl-1,3,4-thiadiazol wird fünf Stunden im Vakuum der Ölpumpe bei an steigender Temperatur (70 bis 115 ) getrocknet und schmilzt dann bei 122 bis 123 .
b) 25 g 2-Amino-5-isopropyl-1,3,4-thiadiazolwer- den in 80 ml Methylenchlorid mit 35 g 4-Methyl- benzolsulfochlorid unter Rühren am Rückflusskühler gekocht. Im Verlauf von etwa 30 Minuten tropft man die Lösung von 10,5 g Trimethylamin in 85 ml Ben zol zu und rührt noch drei Stunden bei siedendem Lösungsmittel nach.
Anschliessend wird das Methy- lenchlorid abdestilliert, der Rückstand mit etwa 1'1/oigem Ammoniak behandelt, Ungelöstes abfiltriert, das Filtrat angesäuert und das ausgefallene 2-(4'- Methyl-benzolsulfonamido) - 5 - isopropyl-1,3,4-thiadi- azol aus einem Gemisch von Benzol und Essigester umkristallisiert.
Die Substanz wird im Vakuum der Ölpumpe bei ansteigender Temperatur (70 bis. 115 ) fünf Stunden getrocknet und schmilzt bei 122 bis 123 . <I>Beispiel 5</I> 2-(4'-Methyl-benzolsulfonamido)-5-pentyl- 1,3,4-thiadiazol 59 g 2-Amino-5-pentyl-1,3,4-thiadiazol werden mit 67 g 4-Methyl-benzolsulfochlorid in 350 ml Pyri- din eine Stunde auf 70 bis 80 erwärmt.
Aus der bräunlichen Lösung destilliert man das Pyridin im Vakuum ab und verrührt den öligen Rückstand mit Wasser und etwas Salzsäure, wobei die zähe Masse durchkristallisiert. Man saugt ab, nimmt in etwa 1% igem Ammoniak auf, klärt mit Kohle,
fällt mit Salzsäure und kristallisiert das so erhaltene 2-(4'-Me- thyl-benzolsulfonamido)-5-pentyl-1,3,4-thiadiazol aus einem Gemisch von Athanol und Wasser um. Der Schmelzpunkt der Substanz liegt bei 129 bis 131 .
In analoger Weise erhält man aus 46 g 2-Amino- 5-cyclohexyl-1,3,4-thiadiazol (dargestellt aus Thio- semicarbazid und Hexahydrobenzoylchlorid; Schmelz punkt 250 ) und 48 g 4-Methyl-benzolsulfochlorid in Pyridin das 2-(4'-Methyl-benzolsulfonarnido)-5= cyclohexyl-1,3,4-thiadiazol vom Schmelzpunkt 203 bis 205 .
<I>Beispiel 6</I> 2-(4'-Methoxy-benzolsulfonamido)-5-isopropyl- 1,3,4-thiadiazol 50 g 2-Amino-5-isopropyl-1,3,4-thiadiazol wer den mit 73 g 4-Methoxy-benzolsulfochlorid in 300 ml Pyridin 11/2 Stunden auf 60 bis 70 erhitzt. Das Pyri- din wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser und Salzsäure versetzt.
Da das R.eaktions- produkt beim Verreiben nicht kristallisiert, wird die wässrige Phase abgegossen und das zähe Öl mit 1 11/o igem Ammoniak behandelt. Man filtriert unter Zusatz von Kohle und fällt mit Salzsäure. Das aus geschiedene dicke Öl kristallisiert beim Stehen. Das erhaltene 2-(4'-Methoxy-benzolsulfonamido)-5-iso- propyl-1,3,4-thiadiazol wird aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umgelöst und schmilzt bei 138 bis 140 .
<I>Beispiel 7</I> 2-(4'-Isopropyl-benzolsulfonamido)-5-isopropyl- 1,3,4-thiadiazol 43 g 2-Amino-5-isopropyl-1,3,4-thiadiazol wer den in 250 ml Pyridin mit 66 g Isopropyl benzolsulfo- chlorid eine Stunde auf 80 erwärmt. Nach dem Er kalten wird das Gemisch in überschüssige 2n Salz säure gegossen und das abgeschiedene bräunliche Re aktionsprodukt durch Anreiben zur Kristallisation gebracht.
Man saugt ab, behandelt die Substanz mit Ammoniak, filtriert unter Zusatz von Kohle und fällt mit Säure. Das erhaltene 2-(4'-Isopropyl-benzolsul- fonamido)-5-isopropyl-1,3,4-thiadiazol wird aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert und schmilzt bei 181 bis 183 .
In analoger Weise erhält man aus 31 g 2-Amino- 5-tert. butyl-1,3,4-thiadiazol und 38 g 4-Methyl-ben- zolsulfochlorid in Pyridin das 2-(4'-Methyl-benzolsul- fonamido)-5-tert. butyl-1,3,4-thiadiazol vom Schmelz punkt 144 bis 146 .
<I>Beispiel 8</I> 2-(4'-Methyl-benzolsulfonamido)-5-isobutyl- 1,3,4-thiadiazol 31 g 2-Amino-5-isobutyl-1,3,4-thiadiazol werden mit 38 g 4-Methyl-benzolsulfochlorid in 200 ml Pyri- din eine Stunde auf 70 bis 80 erwärmt. Das Pyridm wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser und Salzsäure verrührt und die dadurch kristallin erhal tene Substanz abgesaugt.
Man behandelt mit 1 o/aigem Ammoniak, filtriert, fällt mit Salzsäure und kristalli siert das 2-(4'-Methyl-benzolsulfonamido)-5-isobutyl- 1,3,4-thiadiazol aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser um. Die reine Verbindung schmilzt bei 170 bis 172 .
In analoger Weise erhält man aus 2-Amino-5-iso- butyl-1,3,4-thiadiazol und 4-Methoxy-benzolsulfochlo- rid das 2-(4'-Methoxy-benzolsulfonamido)-5-isobutyl- 1,3,4-thiadiazol vom Schmelzpunkt 144 bis 146 .
<I>Beispiel 9</I> 2-(4'-Methoxy-benzolsulfonamido)-5-(ss-cyclopentyl- äthyl)-1,3,4-thiadiazol 20,5 g 2-Amino-5-(ss-cyclopentyl-äthyl)-1,3,4- thiadiazol vom Schmelzpunkt 232 bis 233 , hergestellt aus ss-Cyclopentyl-propionsäurechlorid und Thiosemi- carbazid,werden in 150 ml Pyridin mit 21 g 4-Meth- oxy-benzolsulfochlorid eine Stunde auf 70 bis 80 erwärmt.
Das Pyridin wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser und Salzsäure ver setzt. Beim Verrühren wird das Reaktionsprodukt kristallin. Man saugt ab, behandelt mit 1 "/aigem Am moniak, filtriert, fällt mit Salzsäure und kristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser um. Das erhaltene 2-(4'-Methoxy-benzolsulfonamido)-5- (ss-cyclopentyl-äthyl)-1,3,4-thiadiazol schmilzt bei 167 bis 169 .
In analoger Weise erhält man 2-(4'-Methyl-ben- zolsulfonamido) - 5 - (ss-phenyl- äthyl)-1,3,4-thiadiazol vom Schmelzpunkt 138 bis 140 aus 23,7 g 2-Amino- 5-(ss-phenyl-äthyl)-1,3,4-thiadiazol und 19 g 4-Me- thyl-benzolsulfochlorid in Pyridin.
<I>Beispiel 10</I> 2-(3',4'-Dimethyl-benzolsulfonamido)-5-propyl- 1,3,4-thiadiazol 30 g 2-Amino-5-propyl-1,3,4-thiadiazol werden in 180 cm3 Pyridin mit 44 g 3,4-Dimethyl-benzol- sulfochlorid 11/2 Stunden auf 60 bis 70 erwärmt.
Nach beendeter Reaktion zieht man das überschüs sige Pyridin im Vakuum ab und behandelt den öligen Rückstand mit verdünnter Salzsäure. Man erhält ein Kristallisat, das man absaugt und in 1'o/oigem wäss- rigem Ammoniak auflöst. Die braune Lösung wird mit Tierkohle geklärt und nach dem Filtrieren mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man erhält eine Fällung von 2-(3',4'-Dimethyl-benzolsulfonamido)-5- propyl-1,3,4-thiadiazol, die man absaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Das Produkt schmilzt bei 170 bis 171 .
<I>Beispiel 11</I> 2-(3',4'-Dimethoxy-benzolsulfonamido)-5-propyl- 1,3,4-thiadiazol Ein Gemisch von 47,3 g 3,4-Dimethoxy-benzol- sulfochlorid, 180 cm3 Pyridin und 28,6 g 2-Amino- 5-propyl-1,3,4-thiadiazol wird im Ölbad 11/2 Stunden auf 60 bis 70 erhitzt. Man zieht nach beendeter Re- aktion das Pyridin im Vakuum ab, behandelt den öligen Rückstand mit verdünnter Salzsäure,
dekantiert die wässrige Flüssigkeit ab und löst den verbliebenen Rückstand in etwa 1 /oigem wässrigem Ammoniak auf. Man klärt mit Kohle, filtriert und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Die gefällte Schmiere kri stallisiert langsam durch. Man saugt ab, wäscht mit Wasser nach und löst das so erhaltene rohe 2-(3',4' Dimethoxy-benzolsulfonamido)-5-propyl-1,3,4-thiadi- azol aus Methanol um. Das Produkt schmilzt bei 137 bis 139 .
<I>Beispiel</I> 1,2 2-(2'-Methyl-6'-chlor-benzolsulfonamido)-5-isobutyl- 1,3,4-thiadiazol 39 g 2-Methyl-6-chlor-benzolsulfochlorid,170 cm3 Pyridin und 27 g 2-Amino-5-isobutyl-1,3,4-thiadiazol werden vermischt.
Das Gemisch wird 11/2 Stunden auf 60 bis 70 erhitzt. Man zieht das Pyridin im Vakuum ab und behandelt den Rückstand mit ver- dünnter Salzsäure. Nach Abdekantieren der wässrigen Schicht wird die erhaltene Schmiere in 1 o/oigem Am moniak aufgenommen. Nach Klären mit Tierkohle und Filtrieren säuert man das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Die erhaltene Schmiere kristallisiert langsam durch.
Man saugt ab und löst das erhaltene 2-(2'-Methyl- 6'- chlor-benzolsulfonamido)-5-isobutyl- 1,3,4-thiadiazol aus verdünntem Äthanol um. Das Produkt schmilzt bei 155 bis 157 .
<I>Beispiel 13</I> 2-(Benzyl-sulfonamido)-5-isobutyl-1,3,4-thiadiazol 38g Benzylsulfonsäurechlorid, 180 cm3 Pyridin und 31,4 g 2-Amino-5-isobutyl-1,3,4-thiadiazol wer den im Ölbad l1/2 Stunden bei 60 bis 70 erhitzt. Das Pyridin wird im Vakuum abgezogen und der schmierige Rückstand mit verdünnter Salzsäure ver rieben. Die Substanz kristallisiert durch. Man saugt die Kristalle ab, wäscht sie gut mit Wasser aus und -löst das Produkt in 111/oigem Ammoniak auf.
Die braune Lösung wird mit Kohle geklärt und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man saugt ab, wäscht gut mit Wasser aus und löst das 2-(Benzyl- sulfonamido)-5-isobutyl-1,3,4-thiadiazol aus Äthanol um. Die Substanz schmilzt bei 205 bis 207 .
<I>Beispiel 14</I> 2-(4-Methyl-benzolsulfonamido)-5-äthyl- 1,3,4-thiadiazol 19 g 2-Amino-5-äthyl-thiadiazol werden mit 28 g p-Toluolsulfochlorid in 100 ml Pyridin eine Stunde auf etwa 70 erwärmt. Das Pyridin wird sodann im Vakuum abdestilliert und der zähflüssige Rückstand mit Wasser und Salzsäure versetzt, wobei er kristalli- siert. Man saugt ab,
behandelt mit etwa 1 /oigem Ammoniak, filtriert unter Kohlezusatz und fällt die Substanz aus dem Filtrat mit verdünnter Salzsäure. Das 2-(4-Methyl-benzolsulfonamido)-5-äthyl-1,3,4- thiadiazol schmilzt nach dem Absaugen und Umkri- stallisieren bei 165 bis 167 .
Process for the preparation of new 2-sulfonamidothia-diazole derivatives It is known that 2-sulfanilamido-5-alkyl-1,3,4-thiadiazoles, the alkyl radical of which contains 3 to 6 carbon atoms, have a blood sugar-lowering effect.
Such connections were first made by Von Kennel and Kimmig [see Klin. Wschr. 20 (1941), page 2]; Janbon et al. reported on their blood sugar-lowering effect [see Monpellier med. 21 and 22 (1942), pages 441 and 489].
Recently Loubatieres has reported on experiments with the 2-sulfanilylamido-5-isopropyl-1,3,4-thiadiazole on diabetics [compare Sein. Höp., Paris, 32, (1956), page 1). These p-amino-benzenesulfonamido-thiadiazoles are compounds with a pronounced sulfonamide character, whose bacteriostatic effect has already been reported by Vonkennel and Kimmig.
It is also known that various representatives from the class of p-amino-benzenesulfonyl ureas, for example N- (4-amino-benzenesulfonyl) -N'-n-butyl urea, have a blood sugar-lowering effect. Due to its sulfonamide character, this class of compounds also has chemotherapeutic efficacy [Franke and Fuchs, compare Dtsch. med. Wschr: <I> 80 </I> (1955), page 1449].
It is also known to use sulfonylureas which, instead of the sulfanilyl radical, contain a benzenesulfonic acid radical optionally substituted once or twice by alkyl radicals, alkoxy radicals and / or by halogen atoms, or an aliphatic or aliphatic radical.
cycloaliphatic or a naphthalene or tetrahydronaphthalene sulfonyl residue to use as an orally administrable Heilmit tel with blood sugar lowering effect for the therapy of diabetes mellitus. In contrast to the derivatives of sulfanilic acid mentioned, these sulfonyl ureas show no chemotherapeutic efficacy.
It has now been found that 2-sulfonamido-5-alkyl-thiadiazoles which contain the radical R-SO2 in the amide group instead of the 4-aminobenzenesulfonyl radical and which have the formula
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have strong blood sugar lowering properties, if R stands for the following residues:
A phenyl radical in which 1 or 2 hydrogen atoms are substituted by alkyl or alkoxy groups with a maximum of 8 carbon atoms or halogen atoms or the cyclohexyl radical;
also a naphthalene, tetrahydronaphthalene radical or a phenylalkyl radical. In the formula above, R1 can represent a saturated or unsaturated alkyl radical having 2 to 6 carbon atoms or a cycloalkyl radical having 3 to 6 carbon atoms or
for a cycloalkyl-alkyl radical with 4 to 8 carbon atoms or for a saturated or unsaturated phenylalkyl radical with up to 9 carbon atoms.
The present invention relates to the preparation of these new compounds by adding a compound of the formulas R-S-Hal, R-SO-Hal or R-SO2-Hal with a compound of the formula
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or a compound of the formula
EMI0002.0001
with a compound of the formula R-SO2 NH2 and any compounds of the formulas obtained
EMI0002.0006
and
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treated with potassium permanganate or hydrogen peroxide and, if necessary, a second in 3-
Position entered sulfonyl group cleaves off again. The sulfonamide compounds obtained in this way can be converted into their salts.
It was not to be expected that the process products would have a hypoglycemic effect, since Bovet and Dubost in the Compt. rend. Soc. biol. Paris <I> 138 </I> (1944), page 765, for the 2-benzenesulfonamido-5-isopropyl-1,3,4-thiadiazole states that this compound has no blood sugar-lowering effect, while the corresponding 2-Sul fanilamido-5-isopropyl-1,3,4-thiadiazole one,
As is well known by now, it has a strong blood sugar lowering effect. From this, the specialist had to draw the conclusion that the blood sugar-lowering effect is closely linked to the aminobenzene sulfonamidothiadiazole skeleton [Helmut Maske, compare Dtsch. med. Wschr. 81 (1956), page 824, lines 14 to 11 from below].
The products of the process can be produced by various methods which have already been used for the preparation of 2-sulfanilamido-5-ethyl-1,3,4-thia- diazole, analogously converting a protected amino group into the free amino group it is no longer applicable [see monograph on applied chemistry and chemical engineering on therapeutically usable sulfonamide and sulfone compounds
(Verlag Chemie, Weinheim / Bergstrasse, 1955, 2nd edition)].
According to the present invention, sulfonic acid chlorides or (albeit less advantageous) sulfonic acid chlorides of the formula RSCI or RSOCl are reacted with 2-amino-5-alkyl-1,3,4-thiadiazoles and the reaction products are added with potassium permanganate or with hydrogen peroxide oxidized the corresponding 2-sulfonamido-5-alkyl-1,3,4-thiadiazoles.
A variant of the process according to the invention is that sulfonic acid amides of the formula R_SOz-NH2 are condensed with 2-halogen-5-R, 1,3,4-thiadiazoles, advantageously in the presence of potassium carbonate and copper as a catalyst.
The process products are obtained in a particularly advantageous manner by the process according to the invention if 2-amino-5-R1-1,3,4-thiazoles of the formula
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with sulfonic acid halides of the formula RSO2-Hal, advantageously in the presence of acid-binding substances.
It is possible to react either 1 mole of the sulfonic acid halide with 1 mole of the 2-amino-5-Ri 1,3,4-thiadiazole in the presence of acid-binding agents or 2 moles of sulfonic acid halide with 1 mole of 2-amino-5-Ri 1 Condense, 3,4-thiadiazole.
In the latter case, RS02-substituted aminoalkylthiadiazoles are obtained twice by the sulfonyl radical, which can be converted into 2-sulfonamido-5-alkyl-1 either with saponifying agents or by reaction with a second mole of 2-amino-5-alkyl-thiadiazole, 3,4-thiadiazoles can be transferred. The reaction conditions can be varied widely.
For example, tertiary amines, such as pyridine, quinoline, trimethylamine and the like, can be used as acid-binding agents for neutralizing the hydrohalic acid formed during the reaction. Inorganic acid-binding agents, for example sodium bicarbonate, can also be used.
Instead of the sulfonic acid halides, compounds with a similar reaction, such as sulfonic acid anhydrides and mixed anhydrides of sulfonic acids and carboxylic acids, can also be used. The reactions are advantageously carried out in organic solvents, an excess of the acid-binding tertiary amine being expediently used as the solvent.
But you can also carry out the reaction in an inert solvent, such as benzene, toluene, chlorobenzene and similar aromatic hydrocarbons and in methylene chloride or acetone, the acid-binding agent being added to the reaction solution. Temperatures of about 20 to 100 and higher are suitable as reaction temperatures.
The starting materials required for the reaction, namely the sulfonic acid halides and the 2-amino-5-alkyl-1,3,4-thiadiazoles, are for the most part known or can easily be prepared by methods known in principle.
Suitable sulfonic acid halides are sulfonic acid bromides, but in particular sulfonic acid chlorides of the formula RS02C1. Examples of aromatic sulfonic acid halides whose aromatic radical can be substituted by alkyl or alkoxy groups are:
4-methyl-benzenesulfonic acid chloride, 3-methyl-benzenesulfonic acid chloride, 2-methyl-benzenesulfonic acid chloride, 4-ethylbenzenesulfonic acid chloride, 4-propyl-benzenesulfonic acid chloride, 4-isopropyl-benzenesulfonic acid chloride, 4-tert. Butyl-benzenesulfonic acid chloride, 4 - (pentyl - 3) -benzenesulfonic acid chloride,
4-Cyclohexyl-benzenesulfonic acid chloride, 4-methoxy-benzenesulfonic acid chloride, 4-ethoxy-benzenesulfonic acid chloride, 4-butoxy-benzenesulfonic acid chloride and 3-methoxy-benzenesulfonic acid chloride.
Possible aromatic sulfonic acid halides which are substituted in the aromatic ring by halogen atoms are, for example: 4-chlorobenzenesulfonic acid chloride, 3-chlorobenzenesulfonic acid chloride and 4-bromobenzenesulfonic acid chloride.
Furthermore, for example, aromatic sulfonic acid halides can also be used with advantage which are formed by two alkyl groups, two alkoxy groups or one alkyl group and one halogen atom or
are substituted by an alkoxy group and a halogen atom, such as 3,4-dimethylbenzenesulfonic acid chloride and 3,4-dimethoxy-benzenesulfonic acid chloride, 4-methyl-3-chlorobenzenesulfonic acid chloride, 2-ethyl-6-bromine- benzenesulfonic acid chloride, 4 methoxy-3-chlorobenzenesulfonic acid chloride and 3-chloro-4-ethoxy-benzenesulfonic acid chloride.
Naphthalene-2-sulfonic acid chloride, 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-sulfonic acid chloride, phenyl methane sulfonic acid chloride and phenylethane sulfonic acid chloride are also suitable as starting materials according to the method according to the invention.
As 2-amino-5-alkyl-1,3,4-thiadiazoles of the formula
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those whose alkyl radical R1 has the following meaning, for example: R1 = ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, n-amyl, iso-amyl, sec.
Amyl, tert. Amyl, hexyl, allyl, crotyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexylethyl, cyclopentylethyl, phenylethyl, phenylethylene and benzyl.
The compounds obtainable by the process according to the invention are distinguished by great stability. Compared to the aminobenzenesulfonamides, which have become important in chemotherapy, their resistance to oxidizing influences is remarkable.
The compounds obtainable by the process according to the invention are valuable medicaments and are distinguished in particular by a good blood sugar-lowering effect. They differ from the known aminobenzenesulfonamides, which are preferably antibacterial, also in that they do not have a bacteriostatic effect comparable to the sulfanilamides due to the lack of a p-position amino group.
For example, the intestinal flora is not influenced, and furthermore, habituation to pathogenic germs, which is to be feared in the case of continuous use, is not to be expected. The new compounds can be prepared in a simpler manner than the known 2- [p-aminobenzenesulfonamido] -5-alkyl-1,3,4-thiadiazoles. Pharmacological tests on rabbits have shown that, for example, feeding 400 mg of 2 - (4 '- methylbenzenesulfonamido) - 5 - amyl-1,3,
4-thiadiazole in the form of the sodium salt reduces the blood sugar level by an average of 251 / o per kg and per os. After feeding, for example, 2- (4'-methyl-benzenesulfonamido) -5-cyclohexyl-1,3;
4-thiadiazole, a reduction in blood sugar levels by an average of 30% is observed, with feeding of 2- (4'-methoxy-benzenesulfonamido) -4-isopropyl-1,3,4-thiadiazole by an average of 3511 / o. The above values were determined by comparisons with blood sugar values of similarly kept, untreated control animals.
The blood sugar values can be obtained by hourly analyzes according to Hagedorn-Jensen.
The products of the process are not very toxic. As already mentioned, due to the lack of a p-amino group in the benzenesulfonyl radical, they have no sulfonamide character and thus also not the disadvantages associated with this grouping, of which, for example, allergic phenomena, especially in long-term therapy, or the side effects known with sulfonamides on the blood and on the thyroid gland.
The products of the process should preferably be used for the production of orally administrable preparations with a blood sugar-lowering effect for the treatment of diabetes mellitus. They can be used as such or in the form of their salts or in the presence of substances which lead to salt formation.
For salt formation, for example, the following can be used: ammonia, alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, physiologically compatible organic bases. Tablets which, in addition to the products of the process, contain the usual auxiliaries and carriers, such as talc, starch, lactose, tragacanth, magnesium stearate, etc., are preferably considered as medical preparations.
<I> Example 1 </I> 2- (4'-chloro-benzenesulfonamido) -5-cyclohexyl-1,3,4-thiadiazole 42.2 g of 4-chloro-benzenesulfonic acid chloride, 36.6 g of 2-amino-5 -cyclohexyl-1,3,4-thiadiazole and 200 cm3 of absolute pyridine are mixed and heated to 60 for 45 minutes. The liquid residue remaining after the pyridine has been evaporated off under reduced pressure is heated on a steam bath with dilute hydrochloric acid, with crystallization slowly starting.
It is filtered off with suction, warmed with dilute sodium hydroxide solution, filtered after cooling from a little dissolved Un and the filtrate, after clarifying with charcoal, is acidified with hydrochloric acid. The precipitate formed is filtered off with suction and recrystallized from methanol. 2- (4'-chloro-benzenesulfonamido) -5-cyclohexyl-1,3 is obtained,
4-thiadiazole in the form of white crystals with a melting point of 183 to 185. The product is easily soluble in dilute bases with salt formation.
<I> Example 2 </I> 2- (5 ', 6', 7 ', 8'-Tetrahydro-naphthalene-2'-sulfonamido) - 5-isobutyl-1,3,4-thiadiazole 46 g tetralin 6- sulfonic acid chloride, 31.4 g of 2-amino-5-isobutylthiadiazole and 150 cm3 of pyridine are heated to 65 for 45 minutes and the residue that remains after the excess pyridine has been evaporated is heated with hydrochloric acid.
After crystallization has occurred, it is suctioned off, dissolved in sodium hydroxide solution, clarified with charcoal and the filtrate is acidified again. The resulting precipitate is recrystallized twice from dilute methanol with the addition of charcoal. 2- (5 ', 6', 7 ', 8'-tetrahydronaphthalene-2'-sulfonamido) -5-isobutyl-1,3,4-thiadiazole is obtained in the form of white needles with a melting point of 171 to 173. The product is easily soluble in dilute ammonia and in dilute sodium hydroxide solution with salt formation.
<I> Example 3 </I> 2- (4'-tert. Butyl-benzenesulfonamido) -5-isobutyl-1,3,4-thiadiazole From 48 g of 4-tert. Butyl-benzenesulphonic acid chloride and 31.4 g of 2-amino-5-isobutyl-1,3,5-thiadiazole is obtained in the presence of pyridine according to the procedure described in Example 2, the 2- (4'-tert. 5-isobutyl-1,3,4-thiadiazole,
which after two recrystallization from 80m / o strength ethanol shows the melting point of 193 to 194; Yield 50g.
3.5 g of 2- (4'-tert-butyl-benzenesulfonamido) -5-isobutyl-1,3,4-thiadiazole are mixed with 11 cm3 of sodium hydroxide solution and brought into solution by adding 500 cm3 of water. After filtration, a solution of 3 g calcium chloride hexahydrate in 10 cm3 water is added and the resulting precipitate is filtered off with suction after cooling in ice.
After washing with water and drying on the steam bath, the abovementioned calcium salt of 2- (4'-tert-butylbenzenesulfonamido) -5-isobutyl-1,3,4-thiadiazole with a melting point of 250 to 260 (with decomposition) is obtained; Yield 90% of theory.
<I> Example 4 </I> 2- (4'-Methyl-benzenesulfonamido) -5-isopropyl-1,3,4-thiadiazole a) The mixture of 28.6 g of 2-amino-5-isopropyl-1, 3,4-thiadiazole, 200 ml of pyridine and 38 g of 4-methylbenzenesulfochloride are heated to 100 for one hour.
The pyridine is distilled off in vacuo from the solution that has become dark, the oily residue is treated with 1% strength ammonia, the solution is filtered with charcoal and acidified with hydrochloric acid. The precipitated oily substance slowly crystallizes after grinding and is redissolved from a mixture of ethanol and water.
The 2- (4'-methyl-benzenesulfonamido) -5-isopropyl-1,3,4-thiadiazole, which holds stubborn solvent components, is dried for five hours in the vacuum of the oil pump at increasing temperature (70 to 115) and then melts 122 to 123.
b) 25 g of 2-amino-5-isopropyl-1,3,4-thiadiazole are boiled in 80 ml of methylene chloride with 35 g of 4-methylbenzenesulfonyl chloride with stirring on a reflux condenser. The solution of 10.5 g of trimethylamine in 85 ml of benzene is added dropwise in the course of about 30 minutes and the mixture is stirred for a further three hours with the boiling solvent.
The methylene chloride is then distilled off, the residue is treated with about 11% ammonia, undissolved material is filtered off, the filtrate is acidified and the precipitated 2- (4'-methylbenzenesulfonamido) -5-isopropyl-1,3,4- thiadiazole recrystallized from a mixture of benzene and ethyl acetate.
The substance is dried in the vacuum of the oil pump at increasing temperature (70 to 115) for five hours and melts at 122 to 123. <I> Example 5 </I> 2- (4'-Methyl-benzenesulfonamido) -5-pentyl-1,3,4-thiadiazole 59 g of 2-amino-5-pentyl-1,3,4-thiadiazole are mixed with 67 g of 4-methylbenzenesulfochloride in 350 ml of pyridine were heated to 70 to 80 for one hour.
The pyridine is distilled off from the brownish solution in vacuo and the oily residue is stirred with water and a little hydrochloric acid, the viscous mass crystallizing through. One sucks off, takes up in about 1% ammonia, clarifies with charcoal,
precipitates with hydrochloric acid and the 2- (4'-methyl-benzenesulfonamido) -5-pentyl-1,3,4-thiadiazole thus obtained recrystallizes from a mixture of ethanol and water. The melting point of the substance is 129 to 131.
In an analogous manner, 46 g of 2-amino-5-cyclohexyl-1,3,4-thiadiazole (prepared from thiosemicarbazide and hexahydrobenzoyl chloride; melting point 250) and 48 g of 4-methylbenzenesulfonyl chloride in pyridine give the 2- ( 4'-methyl-benzenesulfonarnido) -5 = cyclohexyl-1,3,4-thiadiazole, melting point 203-205.
<I> Example 6 </I> 2- (4'-Methoxy-benzenesulfonamido) -5-isopropyl-1,3,4-thiadiazole 50 g of 2-amino-5-isopropyl-1,3,4-thiadiazole are the heated to 60 to 70 for 11/2 hours with 73 g of 4-methoxy-benzenesulphonyl chloride in 300 ml of pyridine. The pyridine is distilled off in vacuo and the residue is mixed with water and hydrochloric acid.
Since the reaction product does not crystallize on trituration, the aqueous phase is poured off and the viscous oil is treated with 11% ammonia. It is filtered with the addition of charcoal and precipitated with hydrochloric acid. The thick oil that separated out crystallizes on standing. The 2- (4'-methoxy-benzenesulfonamido) -5-isopropyl-1,3,4-thiadiazole obtained is redissolved from a mixture of ethanol and water and melts at 138 to 140.
<I> Example 7 </I> 2- (4'-Isopropyl-benzenesulphonamido) -5-isopropyl-1,3,4-thiadiazole 43 g of 2-amino-5-isopropyl-1,3,4-thiadiazole are the heated to 80 for one hour in 250 ml of pyridine with 66 g of isopropyl benzenesulfochloride. After he cold, the mixture is poured into excess 2N hydrochloric acid and the brownish reaction product deposited is brought to crystallization by grinding.
It is filtered off with suction, treated with ammonia, filtered with the addition of charcoal and precipitated with acid. The 2- (4'-isopropyl-benzenesulfonamido) -5-isopropyl-1,3,4-thiadiazole obtained is recrystallized from a mixture of ethanol and water and melts at 181 to 183.
In an analogous manner, 31 g of 2-amino-5-tert are obtained. butyl-1,3,4-thiadiazole and 38 g of 4-methylbenzenesulfochloride in pyridine the 2- (4'-methylbenzenesulfonamido) -5-tert. butyl-1,3,4-thiadiazole from melting point 144 to 146.
<I> Example 8 </I> 2- (4'-Methyl-benzenesulfonamido) -5-isobutyl-1,3,4-thiadiazole 31 g of 2-amino-5-isobutyl-1,3,4-thiadiazole are mixed with 38 g of 4-methylbenzenesulfonyl chloride in 200 ml of pyridine were heated to 70 to 80 for one hour. The pyramid is distilled off, the residue is stirred with water and hydrochloric acid and the substance obtained as a result crystalline is filtered off with suction.
It is treated with 10% ammonia, filtered, precipitated with hydrochloric acid and the 2- (4'-methyl-benzenesulfonamido) -5-isobutyl-1,3,4-thiadiazole is recrystallized from a mixture of ethanol and water. The pure compound melts at 170 to 172.
In an analogous manner, 2- (4'-methoxy-benzenesulfonamido) -5-isobutyl-1,3 is obtained from 2-amino-5-isobutyl-1,3,4-thiadiazole and 4-methoxy-benzenesulfochloride , 4-thiadiazole, melting point 144 to 146.
<I> Example 9 </I> 2- (4'-methoxy-benzenesulfonamido) -5- (ss-cyclopentyl-ethyl) -1,3,4-thiadiazole 20.5 g of 2-amino-5- (ss- cyclopentyl-ethyl) -1,3,4-thiadiazole with a melting point of 232 to 233, prepared from β-cyclopentyl-propionic acid chloride and thiosemicarbazide, in 150 ml of pyridine with 21 g of 4-methoxy-benzenesulfonyl chloride for one hour to 70 80 heated.
The pyridine is distilled off in vacuo and the residue is mixed with water and hydrochloric acid. Upon stirring, the reaction product becomes crystalline. The product is filtered off with suction, treated with 1 ″ ammonia, filtered, precipitated with hydrochloric acid and recrystallized from a mixture of ethanol and water ) -1,3,4-thiadiazole melts at 167 to 169.
2- (4'-Methylbenzenesulfonamido) -5- (β-phenylethyl) -1,3,4-thiadiazole with a melting point of 138 to 140 are obtained in an analogous manner from 23.7 g of 2-amino-5 - (ss-phenyl-ethyl) -1,3,4-thiadiazole and 19 g of 4-methylbenzenesulfochloride in pyridine.
<I> Example 10 </I> 2- (3 ', 4'-Dimethyl-benzenesulfonamido) -5-propyl-1,3,4-thiadiazole 30 g of 2-amino-5-propyl-1,3,4- thiadiazole are heated to 60 to 70 for 11/2 hours in 180 cm3 of pyridine with 44 g of 3,4-dimethylbenzenesulfochloride.
After the reaction has ended, the excess pyridine is removed in vacuo and the oily residue is treated with dilute hydrochloric acid. Crystals are obtained which are filtered off with suction and dissolved in 1% aqueous ammonia. The brown solution is clarified with animal charcoal and, after filtering, acidified with dilute hydrochloric acid. A precipitation of 2- (3 ', 4'-dimethyl-benzenesulfonamido) -5-propyl-1,3,4-thiadiazole is obtained, which is filtered off with suction and recrystallized from ethanol.
The product melts at 170 to 171.
<I> Example 11 </I> 2- (3 ', 4'-Dimethoxy-benzenesulfonamido) -5-propyl-1,3,4-thiadiazole A mixture of 47.3 g of 3,4-dimethoxy-benzenesulfochloride , 180 cm3 of pyridine and 28.6 g of 2-amino-5-propyl-1,3,4-thiadiazole are heated to 60 to 70 for 11/2 hours in an oil bath. After the reaction has ended, the pyridine is removed in vacuo, the oily residue is treated with dilute hydrochloric acid,
decant the aqueous liquid and dissolve the remaining residue in about 1 / o aqueous ammonia. It is clarified with charcoal, filtered and acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitated grease slowly crystallizes through. It is filtered off with suction, washed with water and the crude 2- (3 ', 4' dimethoxy-benzenesulfonamido) -5-propyl-1,3,4-thiadiazole obtained in this way is redissolved from methanol. The product melts at 137-139.
<I> Example </I> 1,2 2- (2'-methyl-6'-chlorobenzenesulfonamido) -5-isobutyl-1,3,4-thiadiazole 39 g of 2-methyl-6-chlorobenzenesulfonyl chloride, 170 cm3 of pyridine and 27 g of 2-amino-5-isobutyl-1,3,4-thiadiazole are mixed.
The mixture is heated to 60-70 hours for 11/2 hours. The pyridine is removed in vacuo and the residue is treated with dilute hydrochloric acid. After the aqueous layer has been decanted off, the smear obtained is taken up in 1% ammonia. After clarifying with animal charcoal and filtering, the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid. The smear obtained slowly crystallizes through.
It is filtered off with suction and the 2- (2'-methyl-6'-chlorobenzenesulfonamido) -5-isobutyl-1,3,4-thiadiazole obtained is redissolved from dilute ethanol. The product melts at 155 to 157.
<I> Example 13 </I> 2- (Benzyl-sulfonamido) -5-isobutyl-1,3,4-thiadiazole 38 g benzyl sulfonic acid chloride, 180 cm 3 pyridine and 31.4 g 2-amino-5-isobutyl-1,3 , 4-thiadiazole who heated the oil bath at 60 to 70 for 11/2 hours. The pyridine is removed in vacuo and the greasy residue is rubbed with dilute hydrochloric acid. The substance crystallizes through. The crystals are filtered off with suction, washed thoroughly with water, and the product is dissolved in 111% ammonia.
The brown solution is clarified with charcoal and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid. It is filtered off with suction, washed thoroughly with water and the 2- (benzylsulfonamido) -5-isobutyl-1,3,4-thiadiazole is dissolved in ethanol. The substance melts at 205 to 207.
<I> Example 14 </I> 2- (4-Methyl-benzenesulfonamido) -5-ethyl-1,3,4-thiadiazole 19 g of 2-amino-5-ethyl-thiadiazole are mixed with 28 g of p-toluenesulfonyl chloride in 100 ml of pyridine heated to about 70 for one hour. The pyridine is then distilled off in vacuo and the viscous residue is mixed with water and hydrochloric acid, whereupon it crystallizes. One sucks off
treated with about 1 / o ammonia, filtered with the addition of charcoal and the substance precipitates from the filtrate with dilute hydrochloric acid. The 2- (4-methyl-benzenesulfonamido) -5-ethyl-1,3,4-thiadiazole melts at 165 to 167 after suction and recrystallization.