CH385865A

CH385865A - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Sulfonamidothia-diazol-Derivaten

Info

Publication number: CH385865A
Application number: CH6748758A
Authority: CH
Inventors: Rudi Dr Weyer; Walter Dr Aumueller; Gerhard Dr Korger; Josef Dr Scholz; Alfred Dr Baender; Erich Dr Haack
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1957-12-21
Filing date: 1958-12-19
Publication date: 1964-12-31
Also published as: BE574133A; CH385867A; CH385868A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Sulfonamidothia-diazol-Derivaten Es ist bekannt, dass 2-Sulfanilamido-5-alkyl-1,3,4- thiadiazole, deren Alkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine blutzuckersenkende Wirkung besitzen.

Solche Verbindungen wurden erstmalig von Von- kennel und Kimmig [vergleiche Klin. Wschr. 20 (1941), Seite 2] hergestellt; über ihre blutzuckersen- kende Wirkung berichteten Janbon und Mitarbeiter [vergleiche Monpellier med. 21 bzw. 22 (1942), Sei ten 441 bzw. 489].

In neuerer Zeit hat Loubatieres über Versuche mit dem 2-Sulfanilylamido-5-isopropyl- 1,3,4-thiadiazol an Diabetikern berichtet [vergleiche Sein. höp., Paris, 32, (1956), Seite 1). Es handelt sich bei diesen p-Amino-benzolsulfonamido-thiadiazolen um Verbindungen mit ausgesprochenem Sulfonamid- charakter, über deren bakteriostatische Wirkung be reits Vonkennel und Kimmig berichtet haben.

Es ist weiterhin bekannt, dass verschiedenen Ver tretern aus der Klasse der p-Amino-benzolsulfonyl- harnstoffe, beispielsweise dem N-(4-Amino-benzolsul- fonyl)-N'-n-butyl-harnstoff, eine blutzuckersenkende Wirkung zukommt. Auch diese Verbindungsklasse besitzt infolge ihres Sulfonamidcharakters eine chemo therapeutische Wirksamkeit [Franke und Fuchs, ver gleiche Dtsch. med. Wschr: 80 (1955), Seite 1449].

Es ist ferner bekannt, Sulfonylharnstoffe, die an stelle des Sulfanilylrestes einen gegebenenfalls ein oder zweimal durch Alkylreste, Alkoxyreste und/oder durch Halogenatome substituierten Benzolsulfonsäure- rest oder einen aliphatischen bzw.

cycloaliphatischen oder einen Naphthalin- oder Tetrahydronaphthalin- sulfonylrest besitzen, als oral verabreichbare Heilmit tel mit blutzuckersenkender Wirkung für die Therapie des Diabetes mellitus zu verwenden. Diese Sulfonyl- harnstoffe zeigen im Gegensatz zu den genannten Derivaten der Sulfanilsäure keine chemotherapeu tische Wirksamkeit.

Es wurde nun gefunden, dass auch 2-Sulfonamido- 5-alkyl-thiadiazole, die anstelle des 4-Aminobenzol- sulfonylrestes den Rest R-S02 in der Amidgruppie- rung enthalten und denen die Formel
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zukommt, starke blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen, wenn R für nachstehende Reste steht:

Einen Phenylrest, in dem 1 oder 2 Wasserstoffatome durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mit höchstens 8 Kohlen stoffatomen oder Halogenatome oder den Cyclohexyl- rest substituiert sind;

ferner einen Naphthalin-, Tetra- hydronaphthalinrest oder einen Phenylalkylrest. R1 kann in. der vorstehenden Formel für einen gesättig ten oder ungesättigten Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlen stoffatomen bzw. für einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bzw.

für einen Cycloalkyl-alkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für einen gesät tigten oder ungesättigten Phenylalkylrest mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen stehen.

Gegenstand der vor liegenden Erfindung ist die Herstellung dieser neuen Verbindungen, indem man eine Verbindung der For meln R-S-Hal, R-SO-Hal bzw. R-S02-Hal mit einer Verbindung der Formel
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oder eine Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel R-S02 NH2 um setzt und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Formeln
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und
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mit Kaliumpermanganat oder Wasserstoffperoxyd be handelt sowie erforderlichenfalls einen zweiten in 3-

Stellung eingetretenen Sulfonylrest wieder abspaltet. Die so erhaltenen Sulfonamidverbindungen können in ihre Salze übergeführt werden.

Es war nicht zu erwarten, dass die Verfahrens erzeugnisse eine blutzuckersenkende Wirkung besit zen würden, da Bovet und Dubost in den Compt. rend. Soc. biol. Paris138 (1944), Seite 765, für das 2-Benzolsulfonamido-5-isopropyl-1,3,4-thiadiazol an gibt, dass diese Verbindung keine blutzuckersenkende Wirkung besitze, während dem entsprechenden 2-Sul fanilamido-5-isopropyl-1,3,4-thiadiazol eine,

wie in zwischen allgemein bekannt ist, starke blutzucker- senkende Wirkung zukommt. Daraus musste der Fach mann den Schluss ziehen, dass die blutzuckersen- kende Wirkung eng an das Aminobenzolsulfonamido- thiadiazol-Grundgerüst gebunden ist [Helmut Maske, vergleiche Dtsch. med. Wschr. 81 (l956), Seite 824, Zeilen 14 bis 11 von unten].

Die Herstellung der Verfahrenserzeugnisse kann nach verschiedenen Methoden erfolgen, die für die Darstellung von 2-Sulfanilamido-5-äthyl-1,3,4-thia- diazol bereits angewendet wurden, wobei sinngemäss die Überführung einer geschützten p-ständigen Aminogruppe in die freie Aminogruppe in Fortfall kommt [vergleiche Monographie zu Angewandte Chemie und Chemie-Ingenieurtechnik über Thera- peutisch verwendbare Sulfonamid- und Sulfonverbin- dungen

(Verlag Chemie, Weinheim/Bergstrasse, 1955, 2. Auflage)].

Gemäss der vorliegenden Erfindung werden einer seits Sulfonsäurechloride oder (wenn auch weniger vorteilhaft) Sulfonsäurechloride der Formel RSCI bzw. RSOCl mit 2-Amino-5-alkyl-1,3,4-thiadiazolen umgesetzt und die Reaktionsprodukte mit Kalium- permanganat oder mit Wasserstoffperoxyd zu den entsprechenden 2-Sulfonamido-5-alkyl-1,3,4-thiadi- azolen oxydiert.

Eine Variante des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man Sulfonsäureamide der Formel R_SOz-NH2 mit 2-Halogen-5-R,1,3,4-thiadiazolen, vorteilhaft in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kupfer als Kata lysator, kondensiert.

In besonders vorteilhafter Weise erhält man die Verfahrenserzeugnisse nach dem Verfahren gemäss der Erfindung, wenn man 2-Amino-5-R1-1,3,4-thia- diazole der Formel
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mit Sulfonsäurehalogeniden der Formel RSO2- Hal, vorteilhaft in Gegenwart von säurebindenden Stoffen, umsetzt.

Dabei kann man sowohl 1 Mol des Sulfon- säurehalogenids mit 1 Mol des 2-Amino-5-Ri 1,3,4- thiadiazols in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzen als auch 2 Mol Sulfonsäurehalogenid mit 1 Mol 2-Amino-5-Ri 1,3,4-thiadiazol kondensieren.

Im letzteren Falle erhält man zweifach durch den Sulfonylrest RS02-substituierte Aminoalkylthiadi- azole, die sich entweder mit verseifenden Mitteln oder durch Umsetzung mit einem zweiten Mol 2-Amino- 5-alkyl-thiadiazol in die 2-Sulfonamido-5-alkyl-1,3,4- thiadiazole überführen lassen. Die Reaktionsbedin gungen können hierbei weitgehend variiert werden.

So können als säurebindende Mittel zur Neutrali sation der bei der Reaktion gebildeten Halogenwas- serstoffsäure beispielsweise tertiäre Amine, wie Py- ridin, Chinolin, Trimethylamin und ähnliche, verwen det werden. Auch anorganische säurebindende Mittel, beispielsweise Natriumbicarbonat, können Verwen dung finden.

Anstelle der Sulfonsäurehalogenide kön nen auch ähnlich reagierende Verbindungen, wie Sul- fonsäureanhydride und gemischte Anhydride von Sul- fonsäuren und Carbonsäuren Verwendung finden. Die Reaktionen werden vorteilhaft in organischen Lö- sungsmitteln durchgeführt, wobei man zweckmässig als Lösungsmittel einen überschuss des säurebinden den tertiären Amins verwendet.

Man kann aber auch die Reaktion in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol und ähnlichen aro matischen Kohlenwasserstoffen sowie in Methylen- chlorid oder Aceton durchführen, wobei man der Reaktionslösung das säurebindende Mittel zusetzt. Als Reaktionstemperaturen kommen Temperaturen von etwa 20 bis 100 und höher in Betracht.

Die zur Reaktion benötigten Ausgangsmaterialien, nämlich die Sulfonsäurehalogenide und die 2-Amino- 5-alkyl-1,3,4-thiadiazole, sind zum grössten Teil be kannt bzw. können nach grundsätzlich bekannten Methoden leicht hergestellt werden.

Als Sulfonsäure- halogenide kommen in Frage Sulfonsäurebromide, insbesondere aber Sulfonsäurechloride der Formel RS02C1. Als aromatische Sulfonsäurehalogenide, deren aromatischer Rest durch Alkyl- bzw. durch Alkoxy- gruppen substituiert sein kann, seien beispielsweise erwähnt:

4-Methyl-benzolsulfonsäurechlorid, 3-Me- thyl-benzolsulfonsäurechlorid, 2-Methyl-benzolsulfon- säurechlorid, 4-Äthyl-benzolsulfonsäurechlorid, 4-Pro- pyl-benzolsulfonsäurechlorid, 4-Isopropyl-benzolsul- fonsäurechlorid, 4-tert. Butyl-benzolsulfonsäurechlo- rid, 4 - (Pentyl - 3)-benzolsulfonsäurechlorid,

4-Cyclo- hexyl-benzolsulfonsäurechlorid, 4-Methoxy-benzol- sulfonsäurechlorid, 4-Äthoxy-benzolsulfonsäurechlo- rid, 4-Butoxy-benzolsulfonsäurechlorid und 3-Meth- oxy-benzolsulfonsäurechlorid.

Als aromatische Sulfonsäurehalogenide, welche im aromatischen Ring durch Halogenatome substituiert sind, kommen beispielsweise in Betracht: 4-Chlor- benzolsulfonsäurechlorid, 3-Chlor-benzolsulfonsäure- chlorid und 4-Brom-benzolsulfonsäurechlorid.

Weiterhin sind beispielsweise auch solche aroma tische Sulfonsäurehalogenide mit Vorteil verwendbar, welche durch zwei Alkylgruppen, durch zwei Alkoxy- gruppen oder durch eine Alkylgruppe und ein Halo genatom bzw.

durch eine Alkoxygruppe und ein Halogenatom substituiert sind, wie 3,4-Dimethyl-ben- zolsulfonsäurechlorid und 3,4-Dimethoxy-benzolsul- fonsäurechlorid, 4-Methyl-3-Chlor-benzolsulfonsäure- chlorid, 2-Äthyl-6-brom-benzolsulfonsäurechlorid, 4 Methoxy-3-chlor-benzolsulfonsäurechlorid und 3- Chlor-4-äthoxy-benzolsulfonsäurechlorid.

Auch Naphthalin-2-sulfonsäurechlorid, 5,6,7,8- Tetrahydronaphthalin-2-sulfonsäurechlorid,- Phenyl- methan-sulfonsäurechlorid und Phenyläthan-sulfon- säurechlorid sind als Ausgangsstoffe nach dem Ver fahren gemäss der Erfindung geeignet.

Als 2-Amino-5-alkyl-1,3,4-thiadiazole der Formel
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kommen solche in Frage, deren Alkylrest R1 bei spielsweise folgende Bedeutung hat: R1 = Äthyl, Pro- pyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Amyl, iso-Amyl, sek.

Amyl, tert. Amyl, Hexyl, Allyl, Crotyl, Gyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexyläthyl, Cyclopentyläthyl, Phenyläthyl, Phe- nyläthylen und Benzyl.

Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch grosse Stabilität aus. Gegenüber den in der Chemotherapie zur Bedeutung gelangten Aminobenzolsulfonamiden ist ihre Beständigkeit gegenüber oxydierenden Ein flüssen bemerkenswert.

Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich insbesondere durch eine gute blut- zuckersenkende Wirkung aus. Sie unterscheiden sich von den bekannten Aminobenzolsulfonamiden mit vorzugsweise antibakterieller Wirksamkeit vor allem auch dadurch, dass sie infolge Fehlens einer p-stän- digen Aminogruppe eine den Sulfanilamiden ver gleichbare bakteriostatische Wirkung nicht besitzen.

So wird beispielsweise die Darmflora nicht beein flusst, und weiterhin ist eine bei dem Dauergebrauch zu befürchtende Gewöhnung pathogener Keime nicht zu erwarten. Die neuen Verbindungen lassen sich auf einfachere Weise herstellen als die bekannten 2-[p- Aminobenzolsulfonamido] - 5 - alkyl-1,3,4-thiadiazole. Pharmakologische Versuche am Kaninchen haben er geben, dass beispielsweise die Verfütterung von 400 mg 2 - (4' - Methyl-benzolsulfonamido) - 5 - amyl- 1,3,

4-thiadiazol in Form des Natriumsalzes pro kg und per os eine Senkung des Blutzuckerwertes um durchschnittlich 251/o bewirkt. Nach Verfütterung von beispielsweise 2-(4'-Methyl-benzolsulfonamido)- 5-cyclohexyl-1,3;

4-thiadiazol beobachtet man eine Senkung des Blutzuckerwertes um durchschnittlich 30%, bei Verfütterung von 2-(4'-Methoxy-benzolsul- fonamido)-4-isopropyl-1,3,4-thiadiazol um durch- schnittlich 3511/o. Die obigen Werte wurden durch Vergleiche mit Blutzuckerwerten gleichartig gehal tener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.

Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen erhalten werden.

Die Verfahrenserzeugnisse sind wenig toxisch. Wie schon erwähnt wurde, besitzen sie infolge der fehlenden p-ständigen Aminogruppe im Benzolsulfo- nylrest keinen Sulfonamidcharakter und damit auch nicht die mit dieser Gruppierung verbundenen Nach teile, von denen beispielsweise allergische Erscheinun gen, insbesondere bei der Dauertherapie, oder die bei Sulfonamiden bekannten Nebenwirkungen auf das Blut und auf die Schilddrüse zu erwähnen sind.

Die Verfahrensprodukte sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden.

Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Ammoniak, Alkali- bzw. Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, physiologisch verträg liche organische Basen. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat usw. enthalten.

Beispiel 1 2-(4'-Chlor-benzolsulfonamido)-5-cyclohexyl- 1,3,4-thiadiazol 42,2 g 4-Chlor-benzolsulfonsäurechlorid, 36,6 g 2-Amino-5-cyclohexyl-1,3,4-thiadiazol und 200 cm3 absolutes Pyridin werden vermischt und 45 Minuten auf 60 erhitzt. Der nach dem Abdampfen des Pyri- dins unter vermindertem Druck verbleibende flüssige Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure auf dem Dampfbad erwärmt, wobei langsam Kristallisation einsetzt.

Man saugt ab, erwärmt mit verdünnter Na tronlauge, filtriert nach dem Abkühlen von wenig Un gelöstem ab und säuert das Filtrat, nachdem mit Kohle geklärt wurde, mit Salzsäure an. Der aus gefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Me thanol umkristallisiert. Man erhält 2-(4'-Chlor-benzol- sulfonamido)-5-cyclohexyl-1,3,

4-thiadiazol in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 183 bis 185 . Das Produkt ist in verdünnten Basen unter Salzbildung leicht löslich.

Beispiel 2 2-(5',6',7',8'-Tetrahydro-naphthalin-2'-sulfonamido)- 5-isobutyl-1,3,4-thiadiazol 46 g Tetralin 6-sulfonsäurechlorid, 31,4 g 2- Amino-5-isobutylthiadiazol und 150 cm3 Pyridin wer den 45 Minuten auf 65 erhitzt und der nach dem Abdampfen des überschüssigen Pyridins verbleibende Rückstand mit Salzsäure erwärmt.

Nachdem Kristalli sation eingetreten ist, wird abgesaugt, in Natronlauge gelöst, mit Kohle geklärt und das Filtrat wieder an gesäuert. Der ausfallende Niederschlag wird zweimal aus verdünntem Methanol unter Zusatz von Kohle umkristallisiert. Man erhält 2-(5',6',7',8'-Tetrahydro- naphthalin-2'-sulfonamido)-5-isobutyl-1,3,4-thiadiazol in Form weisser Nadeln vom Schmelzpunkt 171 bis 173 . Das Produkt ist in verdünntem Ammoniak und in verdünnter Natronlauge leicht unter Salzbildung löslich.

Beispiel 3 2-(4'-tert. Butyl-benzolsulfonamido)-5-isobutyl- 1,3,4-thiadiazol Aus 48 g 4-tert. Butyl-benzolsulfonsäurechlorid und 31,4 g 2 Amino-5-isobutyl-1,3,5-thiadiazol er hält man in Gegenwart von Pyridin entsprechend der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise das 2-(4'- tert. Butyl-benzolsulfonamido)-5-isobutyl-1,3,4-thiadi- azol,

das nach zweimaligem Umkristallisieren aus 80m/oigem Äthanol den Schmelzpunkt von 193 bis 194 zeigt; Ausbeute 50 g.

3,5 g 2-(4'-tert. Butyl-benzolsulfonamido)-5-iso- butyl-1,3,4-thiadiazol werden mit 11 cm3 In Natron lauge versetzt und durch Zugabe von 500 cm3 Wasser in Lösung gebracht. Nach Filtration wird mit einer Lösung von 3 g Calciumchloridhexahydrat in 10 cm3 Wasser versetzt und die entstehende Fällung nach dem Abkühlen in Eis abgesaugt.

Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen auf dem Dampfbad erhält man das oben genannte Calciumsalz des 2-(4'-tert. Butylbenzolsulfonamido) - 5 -isobutyl-1,3,4-thiadiazols vom Schmelzpunkt 250 bis 260 (unter Zersetzung); Ausbeute 90% der Theorie.

Beispiel 4 2-(4'-Methyl-benzolsulfonamido)-5-isopropyl- 1,3,4-thiadiazol a) Das Gemisch von 28,6 g 2-Amino-5-isopropyl- 1,3,4-thiadiazol, 200 ml Pyridin und 38 g 4-Methyl- benzolsulfochlorid wird eine Stunde auf 100 er- wärmt.

Man destilliert aus der dunkel gewordenen Lösung das Pyridin im Vakuum ab, behandelt den öligen Rückstand mit 1 a/o igem Ammoniak, filtriert die Lösung mit Kohle und säuert mit Salzsäure an. Die ausgefallene ölige Substanz kristallisiert nach dem Anreiben langsam durch und wird aus einem Ge misch von Äthanol und Wasser umgelöst.

Das hart näckig Lösungsmittelanteile festhaltende 2-(4'-Me- thyl-benzolsulfonamido)-5-isopropyl-1,3,4-thiadiazol wird fünf Stunden im Vakuum der Ölpumpe bei an steigender Temperatur (70 bis 115 ) getrocknet und schmilzt dann bei 122 bis 123 .

b) 25 g 2-Amino-5-isopropyl-1,3,4-thiadiazolwer- den in 80 ml Methylenchlorid mit 35 g 4-Methyl- benzolsulfochlorid unter Rühren am Rückflusskühler gekocht. Im Verlauf von etwa 30 Minuten tropft man die Lösung von 10,5 g Trimethylamin in 85 ml Ben zol zu und rührt noch drei Stunden bei siedendem Lösungsmittel nach.

Anschliessend wird das Methy- lenchlorid abdestilliert, der Rückstand mit etwa 1'1/oigem Ammoniak behandelt, Ungelöstes abfiltriert, das Filtrat angesäuert und das ausgefallene 2-(4'- Methyl-benzolsulfonamido) - 5 - isopropyl-1,3,4-thiadi- azol aus einem Gemisch von Benzol und Essigester umkristallisiert.

Die Substanz wird im Vakuum der Ölpumpe bei ansteigender Temperatur (70 bis. 115 ) fünf Stunden getrocknet und schmilzt bei 122 bis 123 . Beispiel 5 2-(4'-Methyl-benzolsulfonamido)-5-pentyl- 1,3,4-thiadiazol 59 g 2-Amino-5-pentyl-1,3,4-thiadiazol werden mit 67 g 4-Methyl-benzolsulfochlorid in 350 ml Pyri- din eine Stunde auf 70 bis 80 erwärmt.

Aus der bräunlichen Lösung destilliert man das Pyridin im Vakuum ab und verrührt den öligen Rückstand mit Wasser und etwas Salzsäure, wobei die zähe Masse durchkristallisiert. Man saugt ab, nimmt in etwa 1% igem Ammoniak auf, klärt mit Kohle,

fällt mit Salzsäure und kristallisiert das so erhaltene 2-(4'-Me- thyl-benzolsulfonamido)-5-pentyl-1,3,4-thiadiazol aus einem Gemisch von Athanol und Wasser um. Der Schmelzpunkt der Substanz liegt bei 129 bis 131 .

In analoger Weise erhält man aus 46 g 2-Amino- 5-cyclohexyl-1,3,4-thiadiazol (dargestellt aus Thio- semicarbazid und Hexahydrobenzoylchlorid; Schmelz punkt 250 ) und 48 g 4-Methyl-benzolsulfochlorid in Pyridin das 2-(4'-Methyl-benzolsulfonarnido)-5= cyclohexyl-1,3,4-thiadiazol vom Schmelzpunkt 203 bis 205 .

Beispiel 6 2-(4'-Methoxy-benzolsulfonamido)-5-isopropyl- 1,3,4-thiadiazol 50 g 2-Amino-5-isopropyl-1,3,4-thiadiazol wer den mit 73 g 4-Methoxy-benzolsulfochlorid in 300 ml Pyridin 11/2 Stunden auf 60 bis 70 erhitzt. Das Pyri- din wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser und Salzsäure versetzt.

Da das R.eaktions- produkt beim Verreiben nicht kristallisiert, wird die wässrige Phase abgegossen und das zähe Öl mit 1 11/o igem Ammoniak behandelt. Man filtriert unter Zusatz von Kohle und fällt mit Salzsäure. Das aus geschiedene dicke Öl kristallisiert beim Stehen. Das erhaltene 2-(4'-Methoxy-benzolsulfonamido)-5-iso- propyl-1,3,4-thiadiazol wird aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umgelöst und schmilzt bei 138 bis 140 .

Beispiel 7 2-(4'-Isopropyl-benzolsulfonamido)-5-isopropyl- 1,3,4-thiadiazol 43 g 2-Amino-5-isopropyl-1,3,4-thiadiazol wer den in 250 ml Pyridin mit 66 g Isopropyl benzolsulfo- chlorid eine Stunde auf 80 erwärmt. Nach dem Er kalten wird das Gemisch in überschüssige 2n Salz säure gegossen und das abgeschiedene bräunliche Re aktionsprodukt durch Anreiben zur Kristallisation gebracht.

Man saugt ab, behandelt die Substanz mit Ammoniak, filtriert unter Zusatz von Kohle und fällt mit Säure. Das erhaltene 2-(4'-Isopropyl-benzolsul- fonamido)-5-isopropyl-1,3,4-thiadiazol wird aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert und schmilzt bei 181 bis 183 .

In analoger Weise erhält man aus 31 g 2-Amino- 5-tert. butyl-1,3,4-thiadiazol und 38 g 4-Methyl-ben- zolsulfochlorid in Pyridin das 2-(4'-Methyl-benzolsul- fonamido)-5-tert. butyl-1,3,4-thiadiazol vom Schmelz punkt 144 bis 146 .

Beispiel 8 2-(4'-Methyl-benzolsulfonamido)-5-isobutyl- 1,3,4-thiadiazol 31 g 2-Amino-5-isobutyl-1,3,4-thiadiazol werden mit 38 g 4-Methyl-benzolsulfochlorid in 200 ml Pyri- din eine Stunde auf 70 bis 80 erwärmt. Das Pyridm wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser und Salzsäure verrührt und die dadurch kristallin erhal tene Substanz abgesaugt.

Man behandelt mit 1 o/aigem Ammoniak, filtriert, fällt mit Salzsäure und kristalli siert das 2-(4'-Methyl-benzolsulfonamido)-5-isobutyl- 1,3,4-thiadiazol aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser um. Die reine Verbindung schmilzt bei 170 bis 172 .

In analoger Weise erhält man aus 2-Amino-5-iso- butyl-1,3,4-thiadiazol und 4-Methoxy-benzolsulfochlo- rid das 2-(4'-Methoxy-benzolsulfonamido)-5-isobutyl- 1,3,4-thiadiazol vom Schmelzpunkt 144 bis 146 .

Beispiel 9 2-(4'-Methoxy-benzolsulfonamido)-5-(ss-cyclopentyl- äthyl)-1,3,4-thiadiazol 20,5 g 2-Amino-5-(ss-cyclopentyl-äthyl)-1,3,4- thiadiazol vom Schmelzpunkt 232 bis 233 , hergestellt aus ss-Cyclopentyl-propionsäurechlorid und Thiosemi- carbazid,werden in 150 ml Pyridin mit 21 g 4-Meth- oxy-benzolsulfochlorid eine Stunde auf 70 bis 80 erwärmt.

Das Pyridin wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser und Salzsäure ver setzt. Beim Verrühren wird das Reaktionsprodukt kristallin. Man saugt ab, behandelt mit 1 "/aigem Am moniak, filtriert, fällt mit Salzsäure und kristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser um. Das erhaltene 2-(4'-Methoxy-benzolsulfonamido)-5- (ss-cyclopentyl-äthyl)-1,3,4-thiadiazol schmilzt bei 167 bis 169 .

In analoger Weise erhält man 2-(4'-Methyl-ben- zolsulfonamido) - 5 - (ss-phenyl- äthyl)-1,3,4-thiadiazol vom Schmelzpunkt 138 bis 140 aus 23,7 g 2-Amino- 5-(ss-phenyl-äthyl)-1,3,4-thiadiazol und 19 g 4-Me- thyl-benzolsulfochlorid in Pyridin.

Beispiel 10 2-(3',4'-Dimethyl-benzolsulfonamido)-5-propyl- 1,3,4-thiadiazol 30 g 2-Amino-5-propyl-1,3,4-thiadiazol werden in 180 cm3 Pyridin mit 44 g 3,4-Dimethyl-benzol- sulfochlorid 11/2 Stunden auf 60 bis 70 erwärmt.

Nach beendeter Reaktion zieht man das überschüs sige Pyridin im Vakuum ab und behandelt den öligen Rückstand mit verdünnter Salzsäure. Man erhält ein Kristallisat, das man absaugt und in 1'o/oigem wäss- rigem Ammoniak auflöst. Die braune Lösung wird mit Tierkohle geklärt und nach dem Filtrieren mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man erhält eine Fällung von 2-(3',4'-Dimethyl-benzolsulfonamido)-5- propyl-1,3,4-thiadiazol, die man absaugt und aus Äthanol umkristallisiert.

Das Produkt schmilzt bei 170 bis 171 .

Beispiel 11 2-(3',4'-Dimethoxy-benzolsulfonamido)-5-propyl- 1,3,4-thiadiazol Ein Gemisch von 47,3 g 3,4-Dimethoxy-benzol- sulfochlorid, 180 cm3 Pyridin und 28,6 g 2-Amino- 5-propyl-1,3,4-thiadiazol wird im Ölbad 11/2 Stunden auf 60 bis 70 erhitzt. Man zieht nach beendeter Re- aktion das Pyridin im Vakuum ab, behandelt den öligen Rückstand mit verdünnter Salzsäure,

dekantiert die wässrige Flüssigkeit ab und löst den verbliebenen Rückstand in etwa 1 /oigem wässrigem Ammoniak auf. Man klärt mit Kohle, filtriert und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Die gefällte Schmiere kri stallisiert langsam durch. Man saugt ab, wäscht mit Wasser nach und löst das so erhaltene rohe 2-(3',4' Dimethoxy-benzolsulfonamido)-5-propyl-1,3,4-thiadi- azol aus Methanol um. Das Produkt schmilzt bei 137 bis 139 .

Beispiel 1,2 2-(2'-Methyl-6'-chlor-benzolsulfonamido)-5-isobutyl- 1,3,4-thiadiazol 39 g 2-Methyl-6-chlor-benzolsulfochlorid,170 cm3 Pyridin und 27 g 2-Amino-5-isobutyl-1,3,4-thiadiazol werden vermischt.

Das Gemisch wird 11/2 Stunden auf 60 bis 70 erhitzt. Man zieht das Pyridin im Vakuum ab und behandelt den Rückstand mit ver- dünnter Salzsäure. Nach Abdekantieren der wässrigen Schicht wird die erhaltene Schmiere in 1 o/oigem Am moniak aufgenommen. Nach Klären mit Tierkohle und Filtrieren säuert man das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Die erhaltene Schmiere kristallisiert langsam durch.

Man saugt ab und löst das erhaltene 2-(2'-Methyl- 6'- chlor-benzolsulfonamido)-5-isobutyl- 1,3,4-thiadiazol aus verdünntem Äthanol um. Das Produkt schmilzt bei 155 bis 157 .

Beispiel 13 2-(Benzyl-sulfonamido)-5-isobutyl-1,3,4-thiadiazol 38g Benzylsulfonsäurechlorid, 180 cm3 Pyridin und 31,4 g 2-Amino-5-isobutyl-1,3,4-thiadiazol wer den im Ölbad l1/2 Stunden bei 60 bis 70 erhitzt. Das Pyridin wird im Vakuum abgezogen und der schmierige Rückstand mit verdünnter Salzsäure ver rieben. Die Substanz kristallisiert durch. Man saugt die Kristalle ab, wäscht sie gut mit Wasser aus und -löst das Produkt in 111/oigem Ammoniak auf.

Die braune Lösung wird mit Kohle geklärt und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man saugt ab, wäscht gut mit Wasser aus und löst das 2-(Benzyl- sulfonamido)-5-isobutyl-1,3,4-thiadiazol aus Äthanol um. Die Substanz schmilzt bei 205 bis 207 .

Beispiel 14 2-(4-Methyl-benzolsulfonamido)-5-äthyl- 1,3,4-thiadiazol 19 g 2-Amino-5-äthyl-thiadiazol werden mit 28 g p-Toluolsulfochlorid in 100 ml Pyridin eine Stunde auf etwa 70 erwärmt. Das Pyridin wird sodann im Vakuum abdestilliert und der zähflüssige Rückstand mit Wasser und Salzsäure versetzt, wobei er kristalli- siert. Man saugt ab,

behandelt mit etwa 1 /oigem Ammoniak, filtriert unter Kohlezusatz und fällt die Substanz aus dem Filtrat mit verdünnter Salzsäure. Das 2-(4-Methyl-benzolsulfonamido)-5-äthyl-1,3,4- thiadiazol schmilzt nach dem Absaugen und Umkri- stallisieren bei 165 bis 167 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfonamido- thiadiazol-Derivaten der Formel EMI0006.0055 worin R einen Phenylrest, in dem ein oder zwei Wasserstoffatome durch Alkyl- oder Alkoxygruppen mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen oder Halogen atome oder den Cyclohexylrest substituiert sind, oder einen Phenylalkyl-, einen Naphthalin- bzw.

einen Tetrahydronaphthalinrest und R1 einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoff- atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen, einen Cycloalkyl-alkylrest mit 4 bis 8 Koh- lenstoffatomen oder einen gesättigten oder ungesättig ten Phenylalkylrest mit höchstens 9 Kohlenstoff atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel R-S-Hal, R-SO-Hal bzw.

R-SO2=Hal mit einer Verbindung der Formel EMI0006.0076 oder eine Verbindung der Formel EMI0006.0077 mit einer Verbindung der Formel R-S02 NH2 zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls erhaltene Ver bindungen der Formel EMI0006.0081 und EMI0006.0082 mit Kaliumpermanganat oder Wasserstoffperoxyd be handelt sowie erforderlichenfalls einen zweiten in 3-Stellung eingetretenen Sulfonylrest wieder abspaltet.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Sulfonamido-thia- diazolderivate in ihre Salze überführt.