CH385877A

CH385877A - Verfahren zur Herstellung basischer Amide

Info

Publication number: CH385877A
Application number: CH7430359A
Authority: CH
Inventors: Ii Suter Hans Dr Phil; Hans Dipl Chem Zutter
Original assignee: Eprova Ag
Priority date: 1959-06-11
Filing date: 1959-06-11
Publication date: 1964-12-31
Also published as: GB917102A

Description

Verfahren zur Herstellung basischer Amide
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenyloxy- und Phenylalkoxybenzoesäure
Die Verfahrensprodukte können durch die Formel aminoalkylamide, welche zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet und wirksam sind.
EMI1.1
wiedergegeben werden, worin n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, R einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R und R2 Niederalkylgruppen, die auch zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe darstellen können, bedeuten.

Die bevorzugten Verfahrensprodukte sind die Dialkylaminoäthylamide, die Pyrrolidinoäthylamide und die Piperidinoäthylamide der 4-Phenylalkoxybenzoesäuren. Die Phenylalkoxyderivate zeigen im allgemeinen höhere Wirksamkeit als die Phenyloxyderivate.

Die in pharmakologischen Testversuchen ermittelten antiarrhythmischen Aktivitäten der Verfahrensprodukte, beispielsweise bestimmt am elektrisch gereizten isolierten rechten Ventrikelzipfel der Ratte, ergaben Aktivitätswerte bei Rheobase, maximaler Frequenz und Exzitation, welche bis zu mehr als 100mal grösser sind, als sie in parallel durchgeführten Vergleichsversuchen mit 4-Aminobenzoesäure-diäthylaminoäthylamid gemessen wurden.

Diese ausserordentliche Differenz lässt auf einen andersgearteten Wirkungsmechanismus schliessen.

4- Aminobenzoesäure - diäthylaminoäthylamid ist das bisher weitaus am meisten verwendete Antiarrhythmikum.

4- Phenyläthoxybenzoesäure -diäthylaminoäthyl- amid (Beispiel 3) ist in vitro im Mittel etwa 100mal aktiver als 4-Aminobenzoesäure-diäthylaminoäthylamid.

4- Benzyloxybenzoesäure - diäthylaminoäthylamid (Beispiel 2) zeigt im Mittel etwa die 40- bis 50fache und 4- Phenoxybenzoesäure- diäthylaminoäthylamid (Beispiel 1) die 30- bis 35fache Aktivität des 4-Aminobenzoesäure-diäthylaminoäthylamides.

Die akute Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ist ziemlich niedrig. Sie ist nur etwa doppelt so gross als beim viel weniger aktiven 4-Aminobenzoesäure-diäthylaminoäthylamid.

Daraus ergibt sich für die erfindungsgemässen Verbindungen ein um das Vielfache erhöhter therapeutischer Index. Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich sowohl für die orale Verabreichung in Form der freien Basen oder ihrer kristallisierten Salze als auch zur Injektion in Form von wässrigen Lösungen ihrer Salze.

Die Herstellung der eingangs definierten neuen Verbindungen erfolgt nach den für die Herstellung von basischen Amiden von Karbonsäuren bekannten Verfahren. Sie ist dadurch charakterisiert, dass man eine Säure der Formel
EMI1.2
oder ein funktionelles Derivat einer solchen Säure mit einem Diamin der Formel
EMI2.1
zur Reaktion bringt. Anschliessend können erhaltene basische Amide in ihre Salze mit nichttoxischen Säuren überführt werden.

Diejenige Modifikation des Verfahrens wird bevorzugt, gemäss welcher ein funktionelles Derivat einer Säure der Formel
EMI2.2
zur Umsetzung verwendet wird.

Als funktionelle Säurederivate werden Säureanhydride aus derselben und einer anorganischen oder organischen Säure bzw. deren Säurehalogenide vorgezogen.

Beispiel 1
4-Phenoxybenzoesäure-2'-diäthylaminoäthylamid
25,7 Gewichtsteile 4-Phenoxybenzoesäure und 60 Volumteile Thionylchlorid werden etwa 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in wenig alkoholfreiem Chloroform aufgenommen und dieses wieder verdampft. Diese Massnahme wird wiederholt.

Auf diese Weise erhält man 28 Gewichtsteile (etwa 1006/o der Theorie) 4-Phenoxybenzoylchlorid.

Das Säurechlorid wird, gelöst in 60 Volumteilen Chloroform, innerhalb 1 Stunde unter Rühren in eine Lösung von 29 Gewichtsteilen 2-Diäthylaminoäthylamin in 150 Volumteilen Chloroform getropft. Anschliessend wird die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft.

Der Rückstand wird in Diäthyläther und viel Wasser aufgenommen und geschüttelt. Die ätherische Lösung wird abgetrennt und wiederholt mit Wasser gewaschen.

Nach dem Verdampfen der getrockneten äther lösung hinterbleiben 35 Gewichtsteile eines dickflüssigen Öls von 4-Phenoxybenzoesäure-2tdiäthylamino- äthylamid, welches sich in Wasser kaum, dagegen in verdünnten wässrigen Mineralsäuren und organischen Lösungsmitteln leicht löst.

Analyse für C19H24O2N2 (Molgewicht: 312,40):
Berechnet C 73,040/o, H 7,740/o, N 8,970/,; gefunden C 73, 09 /o, H 7,570/0, N 8,730/o.

Das Hydrochlorid wird erhalten durch Lösen der Base in wasserfreiem Äther und Versetzen mit 1 Äquivalent Chlorwasserstoff, gelöst in Äther. Das Hydrochlorid fällt zunächst ölig aus. Der Äther wird abgegossen und das ölige Salz mit Essigsäureäthylester angerieben, wobei es kristalllisiert. Nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester unter Zusatz von etwas Isopropanol oder aus Benzol schmilzt das Hydrochlorid bei 114 bis 116 C.

Es ist leicht löslich in Wasser, Alkoholen und Chloroform, dagegen wenig löslich in kaltem Essigsäureäthylester, Benzol und Petroläther.

Beispiel 2
4-B enzyloxybenzoesäure-2'-diäthylaminoäthylamid
25 Gewichtsteile 4-Benzyloxybenzoesäure und etwa 100 Gewichtsteile Thionylchlorid werden etwa 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das überschüssige Thionylchlorid wird abgedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und die Lösung wieder eingedampft. Das so gewonnene 4-Benzyloxybenzoylchlorid wird in 70 Volumteilen Chloroform gelöst und innerhalb 1 Stunde unter Rühren zu einer Lösung von 30 Gewichtsteilen 2-Diäthylaminoäthylamin in 150 Volumteilen Chloroform getropft. Die Reaktionslösung wird eingedampft, der Rückstand in Ather und Wasser aufgenommen, die Ätherlösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und verdampft. Der Rückstand kristallisiert nach kurzer Zeit.

Er lässt sich aus viel Petroläther (Kp.760 60 bis 900 C) oder aus wenig Isopropyläther oder aus einer Mischung der beiden umkristallisieren.

Das auf diese Weise erhaltene 4-Benzyloxybenzoesäure-2'-diäthylaminoäthylamid schmilzt bei 64 bis 650 C. Es ist leicht löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln und in wässrigen verdünnten Mineralsäuren, dagegen kaum löslich in Wasser.

Analyse für C20H2ssO2N2 (Molgewicht: 326,42):
Berechnet C 73,590/o, H 8,030/o, N 8, 58 /o ; gefunden C 73,890/o, H 8,000/o, N 8,570/o.

Beispiel 3 4-Phenyläthoxybenzoesäure-2'-diäthylaminoäthylamid
18,1 Gewichtsteile 4- Phenyläthoxybenzoesäure und 40 Volumteile Thionylchlorid werden 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Lösung eingedampft und der Rückstand mit Chloroform, wie im Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Das so gewonnene 4-Phenyläthoxybenzoylchlorid, gelöst in 60 Volumteilen alkoholfreiem Chloroform, wird innerhalb 1 Stunde zu einer Lösung von 18,6 Gewichtsteilen 2-Diäthylaminoäthylamin in 150 Volumteilen Chloroform getropft. Nach einer weiteren Stunde wird die Reaktionslösung eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Diäthyläther und viel Wasser aufgenommen und geschüttelt. Die ätherische Lösung wird abgetrennt, wiederholt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand (23,4 Gewichtsteile entsprechend 920/0 Theorie) besteht aus 4-Phenyläthoxybenzoe säure-2'-diäthylaminoäthylamid. Er kristallisiert beim Verreiben mit Petroläther und lässt sich aus Petrol äther (Kp. 60 bis 900 C) umkristallisieren. Schmelzpunkt: 65 bis 660 C.

Analyse für C21H26O2N2 (Molgewicht: 340,45):
Berechnet C 74,080/o, H 8,290/0, N 8,230/o; gefunden C 74, 29 /o, H 8,1901o, N 8,260/0.

4-Phenyläthoxybenzoesäure-2'-diäthylaminoäthylamid ist wenig löslich in Wasser, leicht löslich in organischen Lösungsmitteln. Eine für die Anwendung als Injektionslösung brauchbare Form der Verbindung wird gewonnen durch Überführung der freien Base in eines ihrer nichttoxischen wasserlöslichen Salze, wobei beispielsweise wie folgt verfahren wird: a) 5 g der freien Base werden in 14,7 cms 1n Salzsäurelösung gelöst, durch Zusatz von bidestilliertem Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht, nach Kontrolle des pH-Wertes steril filtriert, in Ampullen abgefüllt und gegebenenfalls noch sterilisiert. b) 5 g der freien Base werden mit 14,7 cm3 einer lnormalen wässrigen Milchsäurelösung versetzt, und die entstandene Lösung wird wie im obigen Beispiel a) weiterbehandelt.

Beispiel 4
4-Phenyläthoxybenzoesäure-3'-dimethylamino propylamid
Ersatz von 2'-Diäthylaminoäthylamin im Beispiel 3 durch 16,3 Gewichtsteile 3-Dimethylamino-n-propylamin gibt in gleicher Weise 4-Phenyläthoxybenzoesäure-3'-dimethylamino-n-propylamid, welches sich ebenfalls aus Petroläther (Kp. 60 bis 900 C) umkristallisieren lässt. Schmelzpunkt: 70 bis 72" C.

Analyse für C2oH2eO2N2 (Molgewicht: 326,43):
Berechnet C 73,590/a H 8, 03 /o, N 8,580/M; gefunden C 73, 30 /e, H 7, 84 /e, N 8, 37 /ol.

4-Phenyläthoxybenzoesäure-3'-dimethylaminopropylamid ist wenig löslich in Wasser, dagegen leicht löslich in verdünnten wässrigen Mineralsäuren, verdünnter wässriger Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure und Oxalsäure, ferner leicht löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln mit Ausnahme von kaltem Petroläther, Diisopropyläther und kaltem Benzin. Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 123 bis 1250 C. Es ist leicht löslich in Wasser.

Beispiel 5 4-Phenyläthoxybenzoesäure-2'-(piperidino)-äthylamid
Ersatz von 2-Diäthylaminoäthylamin im Beispiel 3 durch 20,5 Gewichtsteile N-(2-Aminoäthyl)-piperidin gibt in analoger Weise das 4-Phenyläthoxybenzoesäure-2'-N-(piperidino)-äthylamid, welches sofort kristallisiert. Es lässt sich aus relativ viel Petroläther (Kp. 60 bis 900 C) oder aus mit etwas Wasser verdünntem Isopropanol gut umkristallisieren. Schmelzpunkt: 111 bis 112" C.

Analyse für C22H28O2N2 (Molgewicht: 352,46):
Berechnet C 74,96ozon H 8, 01 /o, N 7,95 0/; gefunden C 75,080/o, H 7,970/0; N 7,860/o.

4- Phenyläthoxybenzoesäure -2' - N - (piperidino)- äthylamid ist wenig löslich in Wasser und kaltem Petroläther, dagegen leicht löslich in wässrigen Mineralsäuren, wässriger Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure und Oxalsäure, ferner leicht löslich in Methanol, Aceton und Essigsäureäthylester. Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 125 bis 127 C. Es ist leicht löslich in Wasser.

Beispiel 6 4-Phenyläthoxybenzoesäure.2'-(pyrrolidino)-äthylamid
Ersatz von 2-Diäthylaminoäthylamin im Beispiel 3 durch etwa 18 Gewichtsteile N-(2-Aminoäthyl)-pyrrolidin gibt in analoger Weise das 4-Phenyläthoxy benzoesäure -2' - (pyrrolidino) - äthylimid, welches in Wasser wenig, in verdünnten Mineralsäuren und niedrigmolekularen Alkoholen leicht löslich ist.

Beispiel 7
4-(y-Phenylpropoxy)-benzoesäure-2'-diäthylamino äthylamid a) 4-Phenylpropoxybenzoesäure
2,3 Gewichtsteile Natrium werden in 50 Volumteilen wasserfreiem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 16,6 Gewichtsteilen 4-Hydroxybenzoesäureäthylester versetzt und zum Sieden erhitzt. Innerhalb 15 Minuten werden nun unter starkem Rühren 22 Gewichtsteile y-Phenylpropylbromid zu der alkoholischen Lösung getropft. Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht und hierauf zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Di äthyläther aufgenommen, die Atherlösung filtriert, mit 10'/obiger wässriger eiskalter Natriumhydroxydlösung und hierauf wiederholt mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und eingedampft.

Der ölige Rückstand (27,3 Gewichtsteile) von 4-Phenylpropoxybenzoesäureäthylester wird mit 11 Volumteilen 8,7n Kalilauge, 50 Volumteilen Wasser und 25 Volumteilen Äthanol versetzt und 41A Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird einmal mit Äther extrahiert, der Extrakt verworfen und die wässrige Lösung mit etwa 60 Volumteilen 2n Salzsäure angesäuert. Die 4-Phenylpropoxybenzoesäure fällt dabei sofort aus. Sie wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung von Wasser und Isopropanol umkristallisiert.

Auf diese Weise erhält man 20,4 Gewichtsteile reine 4-Phenylpropoxybenzoesäure, die bei 165 bis 167 C schmilzt. b) 4-Phenylpropoxybenzoylchlorid
10 Gewichtsteile 4-Phenylpropoxybenzoesäure werden mit 50 Gewichtsteilen Thionylchlorid versetzt, nach Beendigung der Gasentwicklung 6 Stunden unter Rückfluss gekocht und schliesslich zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Säurechlorid (11 Gewichtsteile) schmilzt bei etwa 589 C. c) 4-Phenylpropoxybenzoesäure-2'-diäthylamino äthylamid
10,6 Gewichtsteile 4-Phenylpropoxybenzoylchlorid, gelöst in 30 Volumteilen Chloroform, werden unter Rühren zu einer Lösung von 11,6 Gewichtsteilen Diäthylaminoäthylamin in 40 Volumteilen Chloroform getropft.

Nach 1 bis 2 Stunden wird die Reaktionsmischung zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Wasser und Diäthyläther aufgenommen und ge schüttelt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert nach dem Trocknen im Hochvakuum und kann danach aus wenig Petroläther (Kp.760 60 bis 90" C) umkristallisiert werden.

Das so erhaltene 4-Phenylpropoxybenzoesäure2'-diäthylaminoäthylamid schmilzt bei 56 bis 58 C.

Es ist wenig löslich in Wasser, dagegen leicht löslich in verdünnten wässrigen Mineralsäuren, Äthanol, Propanol, Aceton, Essigsäureäthylester, Dioxan, Chloroform und Benzol. In Kohlenwasserstoffen löst es sich nur in der Wärme gut.

Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 116 bis 117 C. Es ist leicht löslich in Wasser, Methanol und Chloroform, dagegen wenig löslich in kaltem Essigsäureäthylester, in Diäthyläther und Petroläther.

Beispiel 8 4 (3,-Phenylpropoxy)-benzoesäure-2'-(piperidino)- äthylamid
10,7 Gewichtsteile 4-Phenylpropoxybenzoylchlorid (Beispiel 7b) in 30 Volumteilen Chloroform werden unter Rühren zu einer Lösung von 13 Gewichtsteilen N-(2-Aminoäthyl)-piperidin in 30 Volumteilen Chloroform getropft.

Nach 1 bis 2 Stunden wird die Reaktionsmischung wiederholt mit Wasser extrahiert. Die wässrigen Extrakte werden verworfen. Die Chloroformlösung wird getrocknet und das Chloroform abgedampft. Der Rückstand wird aus viel Petroläther (Kp. 60 bis 90OC) oder aus Diisopropyläther umkristallisiert.

Das so erhaltene 4-Phenylpropoxybenzoesäure-2'- (piperidino)-äthylamid schmilzt bei 107 bis 109 C.

Es ist unter Salzbildung leicht löslich in verdünnten Mineralsäuren, leicht löslich ferner in Methanol; Äthanol und Chloroform, löslich in Aceton, Essigsäureäthylester und Benzol, wenig löslich in der Kälte in Diäthyläther, Diisopropyläther und in Kohlenwasserstoffen. In kaltem Wasser ist die Verbindung praktisch unlöslich.

Beispiel 9 4-((3-Phenylbutoxy)-benzoesäure-2'-diäthylamino- äthylamid a) 4-((3-Phenylbutoxy)-benzoesäure
2,5 Gewichtsteile Natrium werden in 55 Volumteilen Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 18,1 Gewichtsteilen 4-Hydroxybenzoesäureäthylester und nach Auflösung desselben innerhalb von 10 bis 15 Minuten mit 23,2 Gewichtsteilen d-Phenylbutylbromid versetzt und hierauf 10 Stunden unter Rückfluss gekocht.

Der entstandene 4-(8-Phenylbutoxy) -benzoesäure äthylester wird nun durch Zusatz von 10,9 Volumteilen 10n Natronlauge und 80 Volumteilen Wasser durch 3stündiges Kochen verseift.

Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit Äther gewaschen und durch Zusatz von verdünnter Mineralsäure angesäuert.

Die 4-((3-Phenylbutoxy)-benzoesäure fällt aus. Sie wird abfiltriert und aus wenig Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 24 Gewichtsteile. Schmelzpunkt 1300 C. b) 4-((3-Phenylbutoxy)-benzoesäure-2'-diäthyl aminoäthylamid
25,5 Gewichtsteile 4-(d-Phenylbutoxy) -benzoe- säure werden mit 50 Gewichtsteilen Thionylchlorid versetzt und 2 bis 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird die Lösung zur Trockene eingedampft.

Das so erhaltene 4-(8-Phenylbutoxy)-benzoesäurechlorid wird in 40 Volumteilen alkoholfreiem Chloroform aufgenommen und unter Rühren zu einer Lösung von 21 Gewichtsteilen 2-Diäthylaminoäthylamin in 40 Volumteilen alkoholfreiem Chloroform getropft. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden gerührt und hierauf durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen und sechsmal mit Wasser ausgeschüttelt. Die Ätheriösung wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Abkühlen und Anreiben, er besteht aus 4-(8-Phenylbutoxy)- benzoesäure-2'-diäthylaminoäthylamid.

Ausbeute: 31,1 Gewichtsteile, das sind etwa 930/0 der Theorie. Nach dem Umkristallisieren aus Petrol äther (Kp.760 60 bis 900 C) schmilzt die Verbindung bei 53 bis 55O C. Sie ist sehr wenig löslich in Wasser, leicht löslich in verdünnten Mineralsäuren, Methanol, Äthanol und Chloroform, löslich in Diäthyläther und Diisopropyläther, wenig löslich in kaltem Petroläther.

Beispiel 10 4-(a-Phenylbutoxy)-benzoesäure-2'-(piperidino)- äthylamid
8,8 Gewichtsteile 4-(6-Phenylbutoxy)-benzoylchlo- rid, gelöst in 40 Volumteilen Chloroform, werden zu einer Lösung von 9 Gewichtsteilen N-(2-Aminoäthyl)piperidin in 60 Volumteilen Chloroform getropft.

Nach 12stündigem Stehen wird die Reaktionslösung wiederholt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther (Kp.760 60 bis 90O) umkristallisiert. Das so erhaltene 4- (d-Phenylbutoxy)-benzoesäure-2'-N-(piperidino)- äthylamid ist praktisch unlöslich in Wasser, dagegen leicht löslich in verdünnten wässrigen Mineralsäuren, in niedrigmolekularen Alkoholen, Chloroform und Eisessig. Schmelzpunkt: etwa 100" C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung basischer Amide der Formel EMI5.1 worin n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, R einen Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen und RL und R2 Niederalkylgruppen, die auch zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe darstellen können, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel EMI5.2 oder ein funktionelles Derivat einer solchen Säure mit einem Diamin der Formel EMI5.3 zur Reaktion bringt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Umsetzung ein funktionelles Derivat einer Säure der Formel EMI5.4 verwendet.

2. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Säurederivat ein Säureanhydrid oder ein Säurehalogenid verwendet.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Amide in ihre Salze mit nichttoxischen Säuren überführt.