CH385886A

CH385886A - Verfahren zur Herstellung einer heterocyclischen Verbindung

Info

Publication number: CH385886A
Application number: CH877760A
Authority: CH
Inventors: Ernst Dr Jucker; J Dr Lindenmann Adolf; Fulvio Dr Gadient
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1960-08-02
Filing date: 1960-08-02
Publication date: 1964-12-31

Description

Verfahren zur Herstellung einer heterocyclischen Verbindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Homo thioxanthons der Formel I
EMI1.1
welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel II
EMI1.2
worin eines der Symbole X und Y Wasserstoff unc das andere eine freie oder eine funktionell abgewan delte Carboxylgruppe bedeuten, cyclisiert.

Das Verfahren kann beispielsweise wie folgt aus geführt werden: Zu einer siedenden Suspension vor Aluminiumchlorid in einem geeigneten Lösungsmit tel, wie z. B. Schwefelkohlenstoff oder Nitrobenzol lässt man die Lösung einer Verbindung der Forme II, z. B. S-Benzylthiosalicylsäurechlorid oder 2 (Phenylmercaptomethyl)-benzoylchlorid in Schwefel kohlenstoff oder Nitrobenzol zutropfen. Das Gemiscl wird gegebenenfalls zur Vervollständigung der Reak tion noch einige Stunden zum Sieden erhitzt. Nacl Entfernen des Lösungsmittels, z. B. durch Abdekan tieren oder durch Verdampfen im Vakuum, wird dei Rückstand mit Eis und konz. Salzsäure versetzt unc mit Äther extrahiert. Das Endprodukt wird nacl bekannten Methoden isoliert und durch Sublimatior und/oder Kristallisation gereinigt.

Bei Anwendung der freien Säure als Ausgangsmaterial kann die Cyclisierung vorteilhaft auch mit anorganischen oder organischen Säuren, z. B. mit konz. Schwefelsäure, ausgeführt werden. Die Ausführung des Verfahrens gestaltet sich beispielsweise wie folgt: Man lässt die Lösung von 2-(Phenylmercaptomethyl)-benzoesäure in konz. Schwefelsäure mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die intensiv rot gefärbte Lösung wird nach Versetzen mit Eis mit Chloroform extrahiert, und das Endprodukt nach bekannten Methoden isoliert.

Als weiteres Cyclisierungsmittel eignet sich z. B. auch Bortrifiuorid-Äthylätherat. Der Ringschluss erfolgt in diesem Fall durch mehrstündiges Erwärmen der Lösung von 2-(Phenylmercaptomethyl)-benzoe- säure in Diäthyläther mit 48proz. Bortrifiuorid-Ärhyi ätherat. Das Homothioxanthon wird anschliessend aus der ätherischen Lösung in üblicher Weise isoliert.

Das bisher unbekannte Homothioxanthon soll als Antioxydans für Schmiermittel und als Vulkanisationsbeschleuniger Verwendung finden. Die verfahrensgemäss hergestellte Verbindung kann auch als Zwischenprodukt zur Herstellung von Hellmitteln, wie z. B. Antihistaminika und Neuropiegika, verwendet werden.

Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Verbindungen der Formel II können, sofern sie noch nicht bekannt sind, beispielsweise hergestellt werden, indem man einen o-Toluylsäurealkylester halogeniert und den entstandenen 2-Halogenmethyl-benzoesäurealkylester mit Thiophenol kondensiert. Das Kondensationsprodukt der Formel III
EMI1.3
worin Alk eine niedere Alkylgruppe bedeutet, kann gegebenenfalls zur 2-(Phenylmercaptomethyl)-benzoesäure verseift und diese in das entsprechende Säurehalogenid übergeführt werden.

In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden; die Schmelzrespektive Siedepunkte sind unkorrigiert.

Beispiel 1
Zu einer gut gerührten, siedenden Suspension von 13 g Aluminiumchlorid in 200 cm3 Schwefelkohlenstoff werden innert 1 Stunde 13,1 g SBenylthiosalicylsäurechlorid in 600 cm3 Schwefelkohlenstoff zugetropft und das Reaktionsgemisch anschlie- ssend 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird der Schwefelkohlenstoff abdekantiert und der Rückstand mit 300 g Eis zerrieben. Nach Zusatz von 100 cm3 konz. Salzsäure wird mit 2000 cm3 Äther ausgeschüttelt Der Ätherextrakt wird darauf mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmiftels wird der ölige Rückstand am Hochvakuum bei 120 sublimiert und das Sublimat aus Äthanol umkristallisiert.

Das reine Homothioxanthon schmilzt bei 8po6".

Beispiel 2
Zu einer siedenden Suspension von 10 g Aluminiumchlorid in 30 cm3 Schwefelkohlenstoff wird innert 30 Minuten eine Lösung von 10 g 2-(Phenylmercaptomethyl)-benzoylchlorid in 70 cm3 Schwefelkohlenstoff zugetropft. Nach 15 Stunden wird der Schwefelkohlenstoff ab destilliert und der Rückstand unter Kühlung mit 50 g Eis und 15 cm3 konz. Salzsäure versetzt. Die saure Lösung wird anschliessend mit 100 cm3 Ather extrahiert, der Ätherauszug mit 30 cm3 2-n. Natronlauge ausgeschüttelt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Äther abdestilliert.

Das Rohprodukt wird zur Reinigung in Äthanol mit Tierkohle aufgekocht, durch hochgereinigte Fullererde filtriert und das Filtrat etwas eingeengt, wobei das Homothioxanthon ausfällt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Homothioxanthon bei 84-860.

Beispiel 3
5 g 2-(Phenylmercaptomethyl)-benzoesäure werden in 20 cm3 konz. Schwefelsäure gelöst und 14 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die intensiv rot gefärbte Lösung wird dann auf 50 g Eis gegossen und mit 100 cm3 Chloroform extra hiert. Der Chloroformextrakt wird mit 40 cm3 2-n Natronlauge und anschliessend mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Vakuum entfernt und das ausgefallene Homothioxanthon aus Äthanol umkristallisiert.

Smp. 84-869.

Beispiel 4
Eine Lösung von 10 g 2-(Phenylmercaptomethyl)- benzoesäure in 80 cm3 Diäthyläther wird mit 4 cm3 48proz. Bortrifluorid-Äthylätherat 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird die Ätherlösung mit 40 cm3 2-n Natronlauge und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers wird das ausgefallene Homothioxanthon aus Äthanol umkristallisiert. Smp.

886C.

Die in den Beispielen Nrn. 2, 3 und 4 verwendeten Ausgangssubstanzen können wie folgt hergestellt werden: a) 2-Chlormethyl-benzoesäureäthylester
100 g o-Toluylsäureäthylester, 107,3 g Sulfurylchlorid und 760 mg Dibenzoylperoxyd werden unter Belichten im Ölbad auf 600 erhitzt. Zur Entfernung von Ausgangsmaterial. wird das Reaktionsgemisch nach beendeter Gasentwicklung bei einem Druck von 13 mm Hg mit einer kleinen Raschigkolonne vordestilliert.

Der Rückstand wird mit einer Kolonne bei 0,03 mm Hg destilliert, wobei der 2-Chlormethylbenzoesäureäthylester bei 100-102 übergeht. b) 2- (PhenylmercaptomethyD benzoesäureäthylester
Zu einer Lösung von 48,2 g Thiophenol, 17,5 g Ätznatron in 90 cm3 Wasser und 350 cm3 Äthanol lässt man 87,0 g 2-Chlormethyl-benzoesäureäthylester zutropfen und erhitzt das Gemisch 75 Minuten am Rückfluss zum Sieden. Nach Abkühlen wird das ausgefallene Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat am Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 300 cm3 Chloroform aufgenommen, mit 50 cm3 eiskalter l-n Natronlauge ausgeschüttelt, neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Nach Entfemen des Chloroforms destil liert der 2(Phenylmercaptomethyl) -benzoesäureäthyl- ester bei 140-142 bei einem Druck von 0,02 mm Hg. c) 2-(Phenylmercaptomethyl)-benzoesäure
78 g 2-(Phenylmercaptomethyl)-benzoesäureäthylester werden in einer Lösung von 13,0 g Ätznatron in 78 cm3 Wasser und 53 cm3 äthanol 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird die Reaktionslösung am Vakuum eingeengt, mit 200 cm3 Wasser verdünnt und mit 50 cm3 Chloroform gewaschen. Die wässerige, alkalische Lösung wird mit 5-n Salzsäure sauer gestellt und mit 1200 cm3 Chloroform extrahiert.

Nach Waschen des Chloroformextraktes mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung etwas eingeengt und mit Petroläther versetzt, wobei die 2-(Phenylmer captométhyl)-benzoesäure ausfällt. Nach Umkristallisieren aus Chloroform/Petroläther schmilzt die Verbindung bei 111-113 . d) 2-(Phenylmercaptomethyl)-benzoyichlorid
15 g 2-(Phenylmercaptomethyl)-benzoesäure werden mit 60 g reinem Thionylchlorid 15-20 Minuten auf 600 erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum abdestilliert und das 2-(Phenyl mercaptomethyl)-benzoylchlorid im Luftbad bei 1600 und 0,01 mm Hg destilliert.

Beispiel 5
Zu 32,0 g 85proz. Phosphorsäure werden unter gutem Rühren bei 80-100" 46,5 g Phosphorpentoxyd gegeben. Innert 5 Minuten versetzt man die entstandene Polyphosphorsäure portionenweise mit 15,0 g 2-(Phenylmercaptomethyl)-benzoesäure und rührt das Gemisch während 30 Minuten bei 100 .

Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch heiss unter Rühren auf 250 g Eis gegossen und mit 200 cm3 Benzol verdünnt. Nach Filtration durch hochgereinigte Diatomeenerde wird die Benzollösung abgetrennt und die wässerige Phase mit 100 cm3 Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolauszüge werden mit zweimal 50 cm3 2-n Natronlauge ausgeschüttelt, mit Wasser neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eintfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der kristalline Rückstand in siedendem Äthanol gelöst, mit Tierkohle gereinigt und die Lösung abgekühlt, wobei das Homothioxanthon kristallin ausfällt. Nach Kristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 86869.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Homothioxanthons der Formel I, EMI3.1 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, EMI3.2 worin eines der Symbole X und Y Wasserstoff und das andere eine freie oder eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, cyclisiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Cyclisierungsmittet Aluminiumchlorid verwendet wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Cyclisierungsmittel konz. Schwefelsäure verwendet wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Cyclisierungsmittel Bortri fluorid-Äthylätherat verwendet wird.