CH386433A - Verfahren zur Herstellung eines Derivates des 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyds - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines Derivates des       3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyds       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  Verfahren zur Herstellung des  3-Dichlormethyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl       3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-          dioxyds    der Formel  
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    Die neue Verbindung und deren Salze, beson  ders     Alkalimetallsalze,    wie Natrium- oder Kalium  salze, zeigen eine hohe     diuretische    und     natriuretische     Wirksamkeit und können als Heilmittel Verwendung  finden, besonders in Form von pharmazeutischen  Präparaten,

   welche diese Verbindungen zusammen  mit den pharmazeutischen organischen     oder    anorga  nischen, festen oder flüssigen Trägersubstanzen, die  für     enterale,    z. B. orale, oder     parenterale    Gabe ge  eignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben  kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen  Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.

   Wasser,  Gelatine, Milchzucker, Stärke,     Stearylalkohol,        Ma-          gnesiumstearat,    Talk,     pflanzliche    Öle,     Benzylalko-          hole,    Gummi,     Propylenglykol,        Polyalkylenglykole     oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die phar  mazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten,  Dragees,     Kapseln    oder in     flüssiger    Form als Lösun  gen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Ge  gebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder ent  halten     Hilfsstoffe,    wie     Konservierungs-,    Stabilisie-         rungs-,    Netz- oder     Emulgiermittel,    Salze zur Ver  änderung des     osmotischen        Druckes    oder Puffer. Sie  können auch noch andere therapeutisch wertvolle  Stoffe, z.

   B.     hypotensive    Mittel, enthalten, wie     Rau-          wolfia-    oder     Veratrum-Alkaloide,    beispielsweise       Reserpin,        Rescinnamin,        Deserpidin,    halbsynthetische       Rauwolfia-Analoge,    z. B.     Syringopin,        Germin    oder       Protoveratrin,    synthetische     hypotensive    Mittel, z. B.       Hydralazin,        Dihydralazin,    oder     Ganglienblocker,     wie     Chlorisondamin.     



  Die neue Verbindung lässt sich     erfindungsgemäss     erhalten, wenn man ein     2,4-Disulfamyl-anilin    der  Formel  
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    mit einem Aldehyd der Formel     C1zCH-CHO    oder  einem seiner funktionellen Derivate umsetzt. Vor  zugsweise     nimmt    man die Umsetzung mit dem  Aldehyd in Gegenwart einer Säure, wie einer Mine  ralsäure, beispielsweise einer Halogenwasserstoff  säure, z. B. Salzsäure oder     Bromwasserstoffsäure     oder Schwefelsäure, wenn erwünscht, in wasserfreier  Form vor. Der Aldehyd kann als solcher oder in  Form eines diesen Aldehyd abgebenden Mittels, z. B.

    als Polymeres, oder als reaktionsfähiges funktionelles  Derivat, wie in Form eines     Acetals    mit     Alkoholen,     z. B.     1,1-Dimethoxy-2,2-dichloräthan,        1,1-Diäthoxy-          2,2-dichloräthan,    oder anderer funktioneller Deri  vate des diesen zu     Grunde    liegenden     1,1-Dioxy-2,2-          dichloräthans    verwendet werden. Die Reaktion wird      in erster Linie mit     ungefähr    äquivalenten Mengen  der Reaktionskomponenten durchgeführt.

   Durch  höhere Mengen an Aldehyd werden     gegebenenfalls     die Ausbeuten durch Bildung von höheren Konden  sationsprodukten vermindert. Verwendet man den  Aldehyd in Form     eines    seiner reaktionsfähigen Deri  vate, nimmt man die Reaktion vorzugsweise in Ge  genwart einer Säure, z. B. einer der obengenannten,  vor. Man     kann    auch in Abwesenheit oder Anwesen  heit eines     Kondensationsmittels,    z. B. einer Base,  wie eines     Alkalimetallhydroxyds,    z. B.     Lithium-,     Natrium- oder     Kaliumhydroxyd,    arbeiten, wobei  man den Aldehyd vorzugsweise als solchen verwen  det.

   Die Reaktion lässt sich in Abwesenheit oder  vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie  eines Äthers, z. B.     p-Dioxan    oder     Diäthylenglykol-          dimethyläther,    eines     Alkohols,    wie Methanol oder  Äthanol, eines     Formamids,    z. B.     Dimethylformamid,     oder     wässrigen    Mischungen der genannten Lösungs  mittel oder Wasser, bei Raum- oder erhöhter Tempe  ratur und bei     normalem    oder erhöhtem Druck in  Gegenwart eines     inerten    Gases, wie Stickstoff,  durchführen.  



  Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man  die neue Verbindung in freier Form oder in Form  ihrer     Salze.    Erhaltene     Metallsalze    können z. B. durch       Reaktion    mit     wässrigen    sauren     Mitteln,    wie Mineral  säure, z. B.     Halogenwasserstoffsäure,    beispielsweise  Salzsäure oder Schwefelsäure, in die freie Verbin  dung übergeführt werden. Diese wiederum     lässt    sich  in die     Metallsalze,    wie     Alkalimetallsalze,    überführen  durch     Behandeln    z.

   B. mit einem     Metallhydroxyd,     wie Natrium- oder     Kaliumhydroxyd,    in einem Lö  sungsmittel, wie einem     Alkanol,    z. B. Methanol oder       Äthanol,    oder in Wasser und anschliessendes Ab  dampfen des Lösungsmittels. Dabei können     Mono-          oder        Polysalze    gebildet werden.  



  Die Temperaturen sind im nachfolgenden Bei  spiel in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  Zu einer Lösung von 5,01 g     2,4-Disulfamyl-5-          trifluormethyl-anilin    in 50     cm3        Diäthylenglykol-          dimethyläther    gibt man 8,1 g     1,1-Diäthoxy-2,2-di-          chloräthan    und 5     cms    konzentrierte     wässrige    Salz  säure. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden auf  95  erwärmt, dann auf     1/3    ihres Volumens einge-    dampft und 200     cm3    Wasser zugegeben.

   Man neu  tralisiert mit     Natriumcarbonat,        filtriert    die erhaltenen  Kristalle ab und kristallisiert sie aus einer Mischung  von Aceton, Methanol und Wasser um. Das erhaltene       3-Dichlormethyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-          3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd     schmilzt bei 238-240 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des 3-Dichlormethyl-6-trifluormethyl 7-sulfamyl 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-l,l- dioxyds der Formel EMI0002.0053 dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2,4-Disulf- amylanilin der Formel EMI0002.0056 mit einem Aldehyd der Formel C1"CH-CHO oder einem seiner funktionellen Derivate umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man den Aldehyd in freier Form verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man den Aldehyd in Form eines Polymeren oder funktionellen Derivates verwendet. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbin dung in ein Salz überführt.