CH386433A

CH386433A - Process for the preparation of a derivative of 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide

Info

Publication number: CH386433A
Application number: CH8248759A
Authority: CH
Inventors: Destevens George; Knoll Willow; Harvey Werner Lincoln
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1959-03-27
Filing date: 1959-12-30
Publication date: 1965-01-15
Also published as: CH389630A; ES255227A1; BE588339A; CH386434A; DK126382B

Description

  

  Verfahren zur Herstellung eines Derivates des       3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyds       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  Verfahren zur Herstellung des  3-Dichlormethyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl       3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-          dioxyds    der Formel  
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    Die neue Verbindung und deren Salze, beson  ders     Alkalimetallsalze,    wie Natrium- oder Kalium  salze, zeigen eine hohe     diuretische    und     natriuretische     Wirksamkeit und können als Heilmittel Verwendung  finden, besonders in Form von pharmazeutischen  Präparaten,

   welche diese Verbindungen zusammen  mit den pharmazeutischen organischen     oder    anorga  nischen, festen oder flüssigen Trägersubstanzen, die  für     enterale,    z. B. orale, oder     parenterale    Gabe ge  eignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben  kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen  Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.

   Wasser,  Gelatine, Milchzucker, Stärke,     Stearylalkohol,        Ma-          gnesiumstearat,    Talk,     pflanzliche    Öle,     Benzylalko-          hole,    Gummi,     Propylenglykol,        Polyalkylenglykole     oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die phar  mazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten,  Dragees,     Kapseln    oder in     flüssiger    Form als Lösun  gen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Ge  gebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder ent  halten     Hilfsstoffe,    wie     Konservierungs-,    Stabilisie-         rungs-,    Netz- oder     Emulgiermittel,    Salze zur Ver  änderung des     osmotischen        Druckes    oder Puffer. Sie  können auch noch andere therapeutisch wertvolle  Stoffe, z.

   B.     hypotensive    Mittel, enthalten, wie     Rau-          wolfia-    oder     Veratrum-Alkaloide,    beispielsweise       Reserpin,        Rescinnamin,        Deserpidin,    halbsynthetische       Rauwolfia-Analoge,    z. B.     Syringopin,        Germin    oder       Protoveratrin,    synthetische     hypotensive    Mittel, z. B.       Hydralazin,        Dihydralazin,    oder     Ganglienblocker,     wie     Chlorisondamin.     



  Die neue Verbindung lässt sich     erfindungsgemäss     erhalten, wenn man ein     2,4-Disulfamyl-anilin    der  Formel  
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    mit einem Aldehyd der Formel     C1zCH-CHO    oder  einem seiner funktionellen Derivate umsetzt. Vor  zugsweise     nimmt    man die Umsetzung mit dem  Aldehyd in Gegenwart einer Säure, wie einer Mine  ralsäure, beispielsweise einer Halogenwasserstoff  säure, z. B. Salzsäure oder     Bromwasserstoffsäure     oder Schwefelsäure, wenn erwünscht, in wasserfreier  Form vor. Der Aldehyd kann als solcher oder in  Form eines diesen Aldehyd abgebenden Mittels, z. B.

    als Polymeres, oder als reaktionsfähiges funktionelles  Derivat, wie in Form eines     Acetals    mit     Alkoholen,     z. B.     1,1-Dimethoxy-2,2-dichloräthan,        1,1-Diäthoxy-          2,2-dichloräthan,    oder anderer funktioneller Deri  vate des diesen zu     Grunde    liegenden     1,1-Dioxy-2,2-          dichloräthans    verwendet werden. Die Reaktion wird      in erster Linie mit     ungefähr    äquivalenten Mengen  der Reaktionskomponenten durchgeführt.

   Durch  höhere Mengen an Aldehyd werden     gegebenenfalls     die Ausbeuten durch Bildung von höheren Konden  sationsprodukten vermindert. Verwendet man den  Aldehyd in Form     eines    seiner reaktionsfähigen Deri  vate, nimmt man die Reaktion vorzugsweise in Ge  genwart einer Säure, z. B. einer der obengenannten,  vor. Man     kann    auch in Abwesenheit oder Anwesen  heit eines     Kondensationsmittels,    z. B. einer Base,  wie eines     Alkalimetallhydroxyds,    z. B.     Lithium-,     Natrium- oder     Kaliumhydroxyd,    arbeiten, wobei  man den Aldehyd vorzugsweise als solchen verwen  det.

   Die Reaktion lässt sich in Abwesenheit oder  vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie  eines Äthers, z. B.     p-Dioxan    oder     Diäthylenglykol-          dimethyläther,    eines     Alkohols,    wie Methanol oder  Äthanol, eines     Formamids,    z. B.     Dimethylformamid,     oder     wässrigen    Mischungen der genannten Lösungs  mittel oder Wasser, bei Raum- oder erhöhter Tempe  ratur und bei     normalem    oder erhöhtem Druck in  Gegenwart eines     inerten    Gases, wie Stickstoff,  durchführen.  



  Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man  die neue Verbindung in freier Form oder in Form  ihrer     Salze.    Erhaltene     Metallsalze    können z. B. durch       Reaktion    mit     wässrigen    sauren     Mitteln,    wie Mineral  säure, z. B.     Halogenwasserstoffsäure,    beispielsweise  Salzsäure oder Schwefelsäure, in die freie Verbin  dung übergeführt werden. Diese wiederum     lässt    sich  in die     Metallsalze,    wie     Alkalimetallsalze,    überführen  durch     Behandeln    z.

   B. mit einem     Metallhydroxyd,     wie Natrium- oder     Kaliumhydroxyd,    in einem Lö  sungsmittel, wie einem     Alkanol,    z. B. Methanol oder       Äthanol,    oder in Wasser und anschliessendes Ab  dampfen des Lösungsmittels. Dabei können     Mono-          oder        Polysalze    gebildet werden.  



  Die Temperaturen sind im nachfolgenden Bei  spiel in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  Zu einer Lösung von 5,01 g     2,4-Disulfamyl-5-          trifluormethyl-anilin    in 50     cm3        Diäthylenglykol-          dimethyläther    gibt man 8,1 g     1,1-Diäthoxy-2,2-di-          chloräthan    und 5     cms    konzentrierte     wässrige    Salz  säure. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden auf  95  erwärmt, dann auf     1/3    ihres Volumens einge-    dampft und 200     cm3    Wasser zugegeben.

   Man neu  tralisiert mit     Natriumcarbonat,        filtriert    die erhaltenen  Kristalle ab und kristallisiert sie aus einer Mischung  von Aceton, Methanol und Wasser um. Das erhaltene       3-Dichlormethyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-          3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd     schmilzt bei 238-240 .



  Process for the preparation of a derivative of 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide The present invention relates to a process for the preparation of 3-dichloromethyl-6-trifluoromethyl-7-sulfamyl 3,4- dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide of the formula
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    The new compound and its salts, especially alkali metal salts such as sodium or potassium salts, show a high diuretic and natriuretic effectiveness and can be used as medicinal products, especially in the form of pharmaceutical preparations,

   which these compounds together with the pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier substances which are used for enteral, z. B. oral or parenteral administration ge are included. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B.

   Water, gelatine, milk sugar, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, propylene glycol, polyalkylene glycols or other known pharmaceutical carriers. The pharmaceutical preparations can, for. B. as tablets, dragees, capsules or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions.

   If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. You can also use other therapeutically valuable substances, e.g.

   B. hypotensive agents, such as Rauwolfia or Veratrum alkaloids, such as reserpine, rescinnamine, deserpidine, semi-synthetic Rauwolfia analogs, z. Syringopine, germin or protoveratrine, synthetic hypotensive agents, e.g. B. hydralazine, dihydralazine, or ganglion blockers such as Chlorisondamin.



  The new compound can be obtained according to the invention if a 2,4-disulfamyl-aniline of the formula
EMI0001.0045
    with an aldehyde of the formula C1zCH-CHO or one of its functional derivatives. Before preferably taking the reaction with the aldehyde in the presence of an acid such as a mine ralsäure, for example a hydrohalic acid, z. B. hydrochloric acid or hydrobromic acid or sulfuric acid, if desired, in anhydrous form. The aldehyde can be used as such or in the form of an aldehyde releasing agent, e.g. B.

    as a polymer, or as a reactive functional derivative, such as in the form of an acetal with alcohols, e.g. B. 1,1-dimethoxy-2,2-dichloroethane, 1,1-diethoxy-2,2-dichloroethane, or other functional derivatives of these underlying 1,1-dioxy-2,2-dichloroethane can be used. The reaction is carried out primarily with approximately equivalent amounts of the reaction components.

   Higher amounts of aldehyde may reduce the yields due to the formation of higher condensation products. If the aldehyde is used in the form of one of its reactive Deri derivatives, the reaction is preferably carried out in the presence of an acid such. B. one of the above, before. You can unit in the absence or presence of a condensing agent such. B. a base such as an alkali metal hydroxide, e.g. B. lithium, sodium or potassium hydroxide, work, whereby the aldehyde is preferably used as such.

   The reaction can be carried out in the absence or, preferably, in the presence of solvents such as an ether, e.g. B. p-dioxane or diethylene glycol dimethyl ether, an alcohol such as methanol or ethanol, a formamide, z. B. dimethylformamide, or aqueous mixtures of said solvents or water, at room or elevated tempe temperature and at normal or elevated pressure in the presence of an inert gas such as nitrogen, perform.



  Depending on the reaction conditions, the new compound is obtained in free form or in the form of its salts. Metal salts obtained can e.g. B. by reaction with aqueous acidic agents such as mineral acid, e.g. B. hydrohalic acid, for example hydrochloric acid or sulfuric acid, are converted into the free connec tion. This in turn can be converted into the metal salts, such as alkali metal salts, by treating e.g.

   B. with a metal hydroxide, such as sodium or potassium hydroxide, in a Lö solvent such as an alkanol, e.g. B. methanol or ethanol, or in water and then evaporate the solvent. Mono- or poly-salts can be formed.



  The temperatures are given in degrees Celsius in the example below.



  <I> Example </I> 8.1 g of 1,1-diethoxy-2,2-di are added to a solution of 5.01 g of 2,4-disulfamyl-5-trifluoromethyl-aniline in 50 cm3 of diethylene glycol dimethyl ether - chloroethane and 5 cms of concentrated aqueous hydrochloric acid. The reaction mixture is heated to 95 for 4 hours, then evaporated to 1/3 of its volume and 200 cm3 of water are added.

   It is neutralized with sodium carbonate, the crystals obtained are filtered off and recrystallized from a mixture of acetone, methanol and water. The 3-dichloromethyl-6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide obtained melts at 238-240.

Claims

PATENT CLAIM Process for the preparation of 3-dichloromethyl-6-trifluoromethyl 7-sulfamyl 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-l, l-dioxide of the formula EMI0002.0053 characterized in that one has a 2,4-disulfamylaniline of the formula EMI0002.0056 with an aldehyde of the formula C1 "CH-CHO or one of its functional derivatives. SUBClaims 1. Process according to claim, characterized in that the aldehyde is used in free form. 2. Process according to claim, characterized in that the Aldehyde used in the form of a polymer or functional derivative 3.

Process according to claim, characterized in that a salt obtained is converted into the free compound. 4. The method according to claim, characterized in that a free compound obtained is converted into a salt.