CH386443A - Verfahren zur Herstellung von neuen tetrasubstituierten Alkylendiaminen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen tetrasubstituierten AlkylendiaminenInfo
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- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen tetrasubstituierten Alkylendiaminen Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen tetrasubstituierten Alkylendiaminen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Tetrasubstituierte Alkylendiamine der Formel EMI1.1 worin Rt einen niedermolekularen Alkylrest, R2 und R5 niedermolekulare Alkylreste, welche auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, Xt und X2 je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung, Y1, Y2, Ys und Y4 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome oder niedermolekulare Alkyl-, Alkoxyoder Alkylmercaptogruppen und Z einen Alkylenrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sind bisher nicht bekanntgeworden. Wie nun überraschenderweise gefunden wurde, besitzen die Verbindungen der vorstehend definierten Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, u. a. antiallergische, antikonvulsive, serotonin-antagonistische und narkose-potenzierende Wirksamkeit. Zur Herstellung der Verbindung der Formel I setzt man erfindungsgemäss Verbindungen der Formel EMI1.2 mit der äquimolaren Menge von reaktionsfähigen Estern von basischen Alkoholen der Formel EMI1.3 um, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Als säurebindende Mittel kommen dabei mit Vorteil Stoffe, die befähigt sind, sekundäre aromatische Amine von der Art der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II in Metallverbindungen überzuführen, wie z. B. Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumamid, Natriumhydrid oder Lithiumhydrid, in Betracht. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff der Benzolreihe in der Wärme, z. B. zwischen etwa 800 und der Siedetemperatur des betreffenden Lösungsmittels durchgeführt. In den Verbindungen der Formel I kann Rt z. B. den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Amyl-, Isoamyl- oder n-Hexylrest bedeuten. R2 und R3 können entweder ebenfalls Reste gemäss vorstehender Aufzählung sein, oder bedeuten beide zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom z. B. Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinoreste. Sofern Yj, Y2, Y5 und Y4 von Wasserstoff verschie den sind, bedeuten sie unabhängig voneinander z. B. chlor-, Brom- oder Fluoratome, Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder Tertiärbutylreste, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder n-Butoxyreste, Methylmercapto-, Athylmercapto- oder Isopropylmercaptoreste. Als Ausgangsstoffe der Formel II kommen z. B. N-Methyl-, N-Athyl-, N-n-Propyl-, N-Isopropyl-, N-n-Butyl-, N-Isobutyl-, N-n-Amyl-, N-Isoamyl und N-n-Hexyl-2-(p-phenyl-äthyl)-anilin, -2-[ss-(4'-chlor-phenyl)-äthyl]-anilin, -2--(4'-fluor-phenyl)-äthyl]-anilin, -2-[ss-(4'-brom-phenyl)-äthyl]-anilin, -2-[ss-(4'-methyl-phenyl)-äthyl]-anilin, -2-[fl-(4'-isopropyl-phenyl) -äthyl] -anilin, -2-[ss-(methoxy-phenyl) -äthyl]-anilin, -2-amino-stilben, -2-amino-2'-chlor-stilben, -2-amino-4 !-chlor-stilben, -2-amino-3'-methyl-stilben, -2-amino4'-methyl-stilben, -2-amino-4'-methoxy-stilben oder -2-amino-4'-äthoxy-stilben und als solche der Formel III z. B. f-Dimethylamino-äthylchlorid, r-Dimethylamino-propylchlorid, ss-Dimethylamino-propylchlorid, y-Dimethylamino-butylchlorid, y-Dimethylamino-ss-methyl-propylchlorid, ss-Diäthylamino-äthylchlorid, y-Diäthylamino-propylchlorid, ss-Diäthylamino-propylchlorid, ss-(Di-n-butylamino)-äthylchlorid, y-(Di-n-propylamino)-propylchlorid, ss-Pyrrolidino-äthylchlorid, y-Pyrrolidino-propylchlorid, ss-Piperidino-äthylchlorid, r-Piperidino-äthylchlorid und y-Morpholino-propylchlorid sowie die entsprechenden Bromide, p-Toluolsulfon säureester und 2,4-Dinitro-benzolsulfonsäureester in Frage. Verbindungen der Formel II können beispielsweise aus Verbindungen der Formel IV EMI2.1 durch direkte Monoalkylierung, z. B. mit niedermolekularen Alkylhalogeniden oder, insbesondere wenn der Methyl- oder Äthylrest eingeführt werden soll, oder durch Überführung in ein N-Arylsulfonylderivat, Alkylierung des letzteren, z. B. mit Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat in Gegenwart von Kalilauge, und Hydrolyse der erhaltenen N-Arylsulfonyl-N-alkylverbindung, z. B. mit Schwefelsäure, hergestellt werden. Verbindungen der Formel IV können z. B. durch Kondensation von 2,4-Dinitrotoluol mit gegebenenfalls substituiertem Benzaldehyd nach Pschorr, gefolgt von partieller Reduktion des erhaltenen 2,4Dinitrostilbens zum 2-Nitro-4-aminostilben, Diazotierung desselben und Ersatz der Diazoniumgruppe durch Wasserstoff oder gewünsch tenfalls ein Halogenatom und nachträgliche Über- führung in das entsprechende Amin hergestellt werden. Weiter kann man Verbindungen der Formel IV z. B. herstellen, indem man nach Perkin 2-Nitrobenzaldehyd mit einem Alkalisalz einer gegebenenfalls ringsubstituierten Phenylessigsäure in Acetanhydrid zu gegebenenfalls substituierter a-(2-Nitro- benzyliden)-phenylessigsäure kondensiert, die man zum gegebenenfalls substituierten 2-Nitrostilben decarboxyliert, welches seinerseits, z. B. mit Stannochlorid und Essigsäure zum entsprechenden 2-Aminostilben reduziert oder in Gegenwart von Raney-Nickel oder Palladium-Kohle zum entsprechenden 2-(ss-Phenyl-äthyl)-anilin hydriert werden kann. Ferner kann man nach Meerwein o-Nitro- benzoldiazoniumchlorid mit gegebenenfalls substituierter Zimtsäure zu gegebenenfalls substituiertem 2-Nitrostilben umsetzen, welches, wie oben beschrieben, in eine Verbindung der Formel IV übergeführt werden kann. Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Phthalsäure und 8-Chlor-theophyllin bilden die Verbindungen der Formel I Salze, die teilweise wasserlöslich sind. In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 a) 55 Teile N-p-Tolylsulfonyl-2-(ss-phenyl-äthyl)- anilin werden in einer Lösung von 8 Teilen Natronlauge in 200 Volumteilen Wasser gelöst. Bei 60-70" werden 30 Teile Dimethylsulfat zugetropft und dabei die Reaktionslösung ständig alkalisch gehalten. Anschliessend wird das Ganze noch 4 Stunden auf 90 bis 100" erhitzt und nach dem Erkalten das Reaktionsprodukt abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. b) 65 Teile des so erhaltenen N-Methyl-N-ptolylsulfonyl-2-(ss-phenyl-äthyl)-anilins werden während einer halben Stunde bei 130-140 mit 65 Teilen 80/o Schwefelsäure gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch von 300 Volumteilen konzentrierter Natronlauge und 500 Teilen Eis eingerührt, die unlöslichen Anteile werden ausgeäthert, die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das N-Methyl-2-(- phenyl- äthyl)- anilin unter 0,15 mm Druck bei 124-126" übergeht. c) 50 Teile N-Methyl-2-(ss-phenyl-äthyl)-anilin werden in 100 Volumteilen abs. Benzol gelöst und mit der benzolischen Lösung der Base aus 45 Teilen ss-Dimethylamino-propylchlorid-hydrochlorid in 100 Volumteilen abs. Benzol versetzt. Unter starkem Rühren wird bei 600 eine Suspension von 9,5 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft und das Ganze anschliessend 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entzieht der benzolischen Schicht die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das N-Methyl-N-(13-dimethylamino- propyl)-(ss-phenyl-äthyl)-anilin unter 0,15 mm Druck bei 128-130 übergeht. In analoger Weise erhält man unter Verwendung des entsprechend b hergestellten N-Athyl-2-(ss- phenyl-äthyl)-anilins, das unter 0,15 mm Druck bei 128-1300 übergeht, und des ss-Dimethylamino-äthyl- chlorids das N-Äthyl-N-(fi-dimethylamino-äthyl)-2- (ss-phenyl-äthyl)-anilin, das unter 0,18 mm Druck bei 152" übergeht. Beispiel 2 a) 10 Teile 2-(ss-Phenyl-äthyl)-anilin werden in 40 Volumteilen abs. Benzol gelöst und mit 7,4 Teilen n-Propylbromid versetzt. Unter starkem Rühren wird bei 600 eine Suspension von 2 Teilen Natriumamid in Toluol dazugetropft und das Ganze während 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, entfernt allfälliges nicht umgesetztes Amin durch Waschen der organischen Phase mit verdünnter Salzsäure, trocknet die Lösung über KaliumcaMbonat und dampft sie ein. ber Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das N-n-Propyl-2-(fi-phenyl-äthyi) - anilin unter 0,006-0,007 mm Druck bei 139-144 übergeht. b) 9,8 Teile N-n-Propyl-2- (ss-phenyl-äthyl)anilin werden in 40 Volumteilen abs. Benzol gelöst und mit der benzolischen Lösung der Base aus 6,0 Teilen y-Dimethylamino-propylchlorid-hydrochlorid in 20 Volumteilen Benzol versetzt. Unter starkem Rühren wird bei 600 eine Suspension von 2 Teilen Natriumamid in Toluol dazugetropft und das Ganze anschliessend 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemiseh mit Wasser und entzieht der benzolischen Schicht die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das N-n-Propyl-N-(r-dimethyl amino-propyl3-2- (B-phenyl'- äthyl)-anilin unter 0,02 mm Druck bei 180,5-182" übergeht. Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Dihydrochlorid schmilzt bei 98-100" (aus Äther abs.). In analoger Weise erhält man, unter Verwendung des entsprechenden basischen Chlorides, das N-n-Propyl-N-(ss-morpholino-äthyl)-2-(ss- phenyl-äthyl)-anilin vom KP*oj02 193-198 . Beispiel 3 a) 7,5 Teile 2-(ss-Phenyl-äthyl)-anilin werden in 10 Volumteilen abs. Äthanol gelöst und mit 2,2 Teilen Propionaldehyd während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird die Reaktionsmischung in 675 Volumteilen abs. Äthanol gelöst und in Gegenwart von 20 Teilen Raney-Nickel bei 80-90P während 21/2 Stunden unter 100 Atm. Druck hydriert. Das Hydrierprodukt wird vom Katalysator abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das N-n-Propyl 2-(ss-phenyl-äthyl)-anilin unter 0,04 mm Druck bei 165-170 übergeht. b) 3,2 Teile N-n-Propyl-2- (ss-phenyl-äthyl)anilin werden in 20 Volumteilen abs. Toluol gelöst und mit der Toluollösung der Base aus 3 Teilen ;I-Piperidino-propylchlorid-hydrochlorid in 50 Volumteilen Toluol versetzt. Unter starkem Rühren wird bei 60-7Oo eine Suspension von 0,6 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft und das Ganze während 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entzieht der Toluolschicht die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung über Kallümcarbonat getrocknet und einge dampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das N-n-Propyl-N-(y-piperidino-propyl) 2-(ss-phenyl-äthyl)-anilin unter 0,035 mm Druck bei 166-170 übergeht. Beispiel 4 a) 19 Teile 2-(ss-Phenyl-äthyl)-anilin werden in 50 Volumteilen abs. Benzol gelöst und mit 16 Teilen n-Butylbromid versetzt. Unter starkem Rühren wird bei 600 eine Suspension von 4 Teilen Natriumamid in Toluol dazugetropft und das Ganze während 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, entfernt allfälliges nicht umgesetztes Amin durch Waschen der organischen Phase mit verdünnter Salzsäure, trocknet die Lösung über Kaliumcarbonat und dampft ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das N-n-Butyl-2- (p-phenyl-äthyl)- anilin unter 0,02 mm Druck bei 144-148 übergeht. b) 12,7 Teile N - n - Butyl -2- (ss-phenyl-äthyl)- anilin werden in 40 Volumteilen abs. Toluol gelöst und mit der Toluollösung der Base aus 8,2 Teilen 8-Diäthylamino -äthylchlorid-hydrochlorid in 150 Volumteilen Toluol versetzt. Unter starkem Rühren wird bei 80O eine Suspension von 2 Teilen Natriumamid in Toluol dazugetropft und das Ganze anschliessend 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entzieht der benzolischen Schicht die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das N-n-Butyl-N-(ss-diäthylamino äthyl)-2- (ss-phenyl-äthyl)-anilin unter 0,03 mm Druck bei 19e195" übergeht. In analoger Weise erhält man, unter Verwendung des entsprechenden basischen Chlorides, das N-n-Butyl-N-(y-dimethylamino-propyl)- 2- (13-phenyl-äthyl) -anilin vom Kp.,,,, 175-179".
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen tetrasubstituierten Alkylendiaminen der Formel EMI4.1 worin R, einen niedermolekularen Alkylrest, R2 und R3 niedermolekulare Alkylreste, welche auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, X1 und X2 je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung, Yt, Y2, Y3 und Y4 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome oder niedermolekulare Alkyl-, Alkoxyoder Alkylmercaptogruppen und Z einen Alkylenrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.2 mit der äquimolaren Menge eines reaktionsfähigen Esters eines basischen Alkohols der Formel EMI4.3 umsetzt.25 30 35 40 45
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| CH8187259A CH386443A (de) | 1959-12-16 | 1959-12-16 | Verfahren zur Herstellung von neuen tetrasubstituierten Alkylendiaminen |
| GB43202/60A GB940035A (en) | 1959-12-16 | 1960-12-15 | New tri- and tetra-substituted alkylenediamines and acid addition salts thereof |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| FR2121849A1 (de) * | 1971-01-15 | 1972-08-25 | Merck & Co Inc |
Families Citing this family (1)
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