CH387013A - Verfahren zur Herstellung von Polymethylen- bzw. Phenylen-bis-carbaminsäureestern - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   Polymethylen- bzw.    Phenylen-bis-carbaminsäureestern Es ist bekannt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 in der B einen Polymethylenrest, vorzugsweise einen solchen mit 3 bis 14 C-Atomen, oder einen Phenyienrest, R einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und X ein Anion, wie   C1-,    Br-, J-,   CH3O.       SO,    0oder   C115 C6H4. SQ 0-    bedeuten, sehr starke Cholinesterasehemmstoffe sind, von denen viele Vertreter eine um ein Vielfaches längere und zum Teil auch wesentlich stärkere Wirkung zeigen als das Brommethylat des Dimethyl-carbaminsäure-m-dimethylaminophenylesters   ( Neostigmin ).    So werden sie beispielsweise als hervorragende Mittel zur Behandlung des Glaukoms und der Myasthenie verwendet.



   Zur Herstellung dieser Verbindungen sind bisher drei Verfahren bekanntgeworden, und zwar können sie durch Umsetzung von Polymethylen- bzw. Phenylen-bis-(N-methyl-carbaminsäurechloriden) mit Dimethylaminophenolen und anschliessende Quaternisierung, durch Umsetzung von   N,N'-Dimethyl-poly-    methylendiaminen bzw. N,N'-Dimethyl-phenylendiaminen mit Chlorkohlensäureestern von Dimethylaminophenolen und anschliessende Quaternisierung und schliesslich durch Umsetzung von   N,N'-Di-    methyl-polymethylendiaminen bzw. N,N'-Dimethylphenylendiaminen mit neutralen Kohlensäureestern von Dimethylaminophenolen erhalten werden.

   Diese drei Verfahren haben alle den Nachteil, dass dabei mit freien Dimethylaminophenolen gearbeitet werden muss, die auf Grund ihrer grossen Empfindlichkeit und ihrer Neigung zur Zersetzung und Verfärbung unangenehm zu handhaben sind.



   Überraschenderweise konnten nun in den neuen diprimären Basen der allgemeinen Formel   (1I):   
EMI1.2     
 worin R und B die oben angegebene Bedeutung haben, Verbindungen gefunden werden, die es ermöglichen, die wertvollen bisquartären Verbindungen der Formel I in sehr guter Ausbeute und vorzüglicher Reinheit auf einem einfachen Wege herzustellen und dabei die lästige Handhabung von Dimethylaminophenolen zu vermeiden.



   Die neuen diprimären Basen der Formel II können nämlich durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel CH3X (wobei X die oben angegebene Bedeutung hat) in Gegenwart von nichtmethylierbaren und nichtquaternisierbaren säurebindenden Mitteln direkt in die bisquartären Verbindungen der Formel 1 übergeführt werden. Als säurebindende Stoffe, die die bei der Durchmethylierung entstehende Säure abbinden sollen, werden dabei vorzugsweise Alkalicarbonate, Alkalibicarbonate oder Erdalkalicarbonate verwendet. Die Reaktion geht in manchen Fällen schon bei Zimmertemperatur vor sich, meist  sind aber dazu höhere Temperaturen, vorzugsweise Temperaturen zwischen 50 und   806    C, zweckmässig.



  Vorteilhaft ist die Durchführung des Verfahrens in Lösungsmitteln, wie beispielsweise Methanol oder Aceton, wobei die Reaktion zweckmässig durch längeres Kochen am Rückfluss ausgeführt wird.



   Die Herstellung der neuen, als Ausgangsstoffe verwendeten diprimären Basen der Formel II gelingt auf einfache Weise durch Umsetzung von o-, moder p-Nitrophenol bzw. deren Phenolatsalzen mit Polymethylen- bzw. Phenylen-bis-(N-alkylcarbaminsäurechloriden) und anschliessende Reduktion, beispielsweise katalytische Reduktion, der gebildeten Polymethylen bzw. Phenylen-bis-(N-alkylcarbaminsäure-nitrophenylester) zu den Polymethylen- bzw.   



  Phenylen - bis - (N - alkylcarbaminsäure-aminophenyl-    estern).
EMI2.1     




   Es ist als durchaus überraschend anzusehen, dass es möglich ist, die neuen diprimären Basen der Formel II mit Verbindungen der Formel   CH3X    in Gegenwart von säurebindenden Stoffen durchzumethylieren, ohne das komplizierte Molekül dabei zu zerstören. Es wäre vor allem zu erwarten gewesen, dass der für das Gelingen der Reaktion notwendige Zusatz von basischen Stoffen insbesondere in der Wärme und bei der relativ langen Reaktionszeit auf die Carbaminsäureestergruppierung in erster Linie verseifend wirkt. Diese Verseifung würde sich aber, auch wenn sie nur in geringem Mass auftritt, äusserst störend auswirken, da die Abtrennung der bei der Verseifung entstehenden basischen Verbindungen, die im Laufe der Reaktion ebenfalls methyliert und quaternisiert werden können, nahezu unmöglich wäre.

   Unerwarteterweise tritt aber die Verseifung bei der erfindungsgemässen Umsetzung überhaupt nicht in Erscheinung, die Verfahrensprodukte fallen so rein an, dass besondere Reinigungsoperationen nicht nötig sind. Daneben muss noch darauf hingewiesen werden, dass es bekannt ist, dass die als Endprodukte erhaltenen bis-quartären Verbindungen bei erhöhter Temperatur, wie sie ja in den meisten Fällen für die erfindungsgemässe Reaktion nötig ist, stark zur Entmethylierung neigen und unter Abspaltung von zwei Mol   CH3X    pro Molekül in die entsprechenden ditertiären Basen übergehen. Es ist daher auch aus diesem Grunde die glatte Durchführbarkeit des erfindungsgemässen Verfahrens nicht zu erwarten gewesen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren besitzt den Vorteil, dass die als Endprodukte anfallenden bisquartären Verbindungen sehr rein erhalten werden, was für Substanzen, die als Pharmazeutika verwendet werden, von grosser Bedeutung ist. Es ist auch bemerkenswert, dass beim erfindungsgemässen Verfahren schwierige Reinigungsoperationen an schwer oder gar nicht kristallisierenden, basischen Verbindungen nahezu vollständig vermieden werden. Die neuen diprimären Basen der Formel   II    werden nämlich aus den sehr rein erhältlichen, gut kristallisierten und daher leicht zu reinigenden Polymethylen- bzw. Phenylen-bis-(N-alkylcarbaminsäurenitrophenylestern) so rein erhalten, dass die diprimären Basen meist selbst gar nicht gereinigt werden müssen.



   Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.



   Beispiel 1    4050    Teile m-Nitrophenol werden in Methanol gelöst, eine Natriummethylatlösung, die aus 6,61 Teilen Natrium und 80 Teilen Methanol hergestellt wurde, zugesetzt und nach Zugabe von rund 350 Teilen Xylol unter Rühren das Methanol abdestilliert. Die so erhaltene Suspension des Phenolatsalzes in Xylol wird bei   115"    C mit einer Lösung von 38,7 Teilen Hexamethylen-bis- (N-methylcarbaminsäurechlorid) in Xylol versetzt und 5 Stunden bei dieser temperatur nachgerührt. Nach dem Erkalten wird vom Ungelösten abgesaugt und das Filtrat mit   5 0/sie    NaOH und 50/oiger Essigsäure ausgewaschen, mit Pottasche getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der so erhaltene rohe Hexamethylen-bis-(N-methylcarbaminsäure-m-nitrophenylester) kristallisiert langsam durch (59,27 Teile).

   Die Substanz wird aus Äthanol umkristallisiert, und man erhält 57,20 Teile, das sind   83,70/o    der Theorie, mit einem Schmelzpunkt von   93-950 C.   



   50,0 Teile des entsprechenden Nitroesters werden in 1350 Teilen Äthylacetat und 195 Teilen absolutem Äthanol gelöst, rund 60 Teile Raney Nickel zugegeben und bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der H2-Aufnahme hydriert. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert, mit Äthanol nachgewa  schen und aus dem Filtrat das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 10%iger HC1 aufgenommen, mehrmals mit CHC13 ausgeschüttelt und dann mit   K2CO..    schwach alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit   CHCl3    ausgeschüttelt, die organische Phase mit Pottasche getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.



   Ausbeute: 41,43 Teile   =      96,20/o    der Theorie.



   Der rohe   Hexamethylen-bis-(N-methylcarbamin-    säure-m-aminophenylester) kristallisiert nach mehreren Tagen. Nach der Umkristallisation aus   CH3OH    wird ein Schmelzpunkt von   97,5-990    C erhalten.



   5,0 Teile Hexamethylen-bis- (N-methylcarbaminsäure-m-aminophenylester) werden in 140 Teilen absolutem CH,OH gelöst, 2,5 Teile   Na2CO3    und 20 Teile   Cll,j    zugesetzt und unter Rühren zunächst 8 Stunden am Rückfluss gekocht, hierauf nochmals 0,5 Teile   Na2CO,    und 10 Teile CH3J zugegeben und wiederum 8 Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch bleibt 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen, hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der kristallisierte Rückstand wird zweimal mit je 200 Teilen destilliertem Aceton unter Schütteln extrahiert und die acetonische Lösung mehrere Tage zur Kristallisation beiseite gestellt. Das ausgefallene Hexamethylen-bis-(N-methylcarbaminsäure-m-dimethylaminophenylester-jodmethylat) wird abgesaugt, mehrmals mit Aceton nachgewaschen und getrocknet.



   Ausbeute:   6,00    Teile =   6S,90/o    der Theorie.



   Schmelzpunkt:   135-136 C    unter Zersetzung.



   Der Aschengehalt der Substanz liegt unter   0,10/0.   



   Beispiel 2
7,06 Teile Natrium werden in 120 Teilen CH3OH gelöst, eine Lösung von 42,78 Teilen m-Nitrophenol in   CH3OH    zugegeben und nach Zusatz von 690 Teilen Xylol das   CH3OH    vollständig abdestilliert. Hierauf wird eine Lösung von   50,0    Teilen Dekamethylen-bis-(N-methylcarbaminsäurechlorid) in Xylol zugegeben und unter Rühren   41/2    Stunden auf   1200    C erwärmt. Nach dem Erkalten wird vom Niederschlag abgesaugt, die Xylollösung mit   H20    neutral gewaschen und mit Pottasche getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Xylols verbleibende Rückstand kristallisiert langsam durch. Man erhält 81,50 Teile Dekamethylen-bis-(N-methylcarbaminsäure-m-nitrophenylester), das bedeutet eine quantitative Ausbeute.

   Zur Reinigung wird die Substanz fein pulverisiert und mehrmals mit kaltem Methanol extrahiert. Schmelzpunkt:   79-826    C.



   25,64 Teile Dekamethylen-bis-(N-methylcarbaminsäure-m-nitrophenylester) werden in 720 Teilen   Athylacetat    und 80 Teilen absolutem Äthanol gelöst, rund 30 Teile Raney-Nickel zugesetzt und bis zur Beendigung der H2-Aufnahme hydriert. Sodann wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 125 Teilen 10%iger HCl aufgenommen, die salzsaure Lösung mit CHCl3 ausgeschüttelt, sodann mit K2CO3 alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen der   Chioroformlösung    mit Pottasche wird das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 20,5 Teile   Dekamethylen-bis-(N-methylcarb aminsäure-m-    arninophenylester), das sind   85, 8 /o    der Theorie. Die Substanz kristallisiert nicht.



   15,00 Teile Dekamethylen-bis-(N-methylcarbaminsäure-m-aminophenylester), 54 Teile CH3J und 6,8 Teile   Na2CO3    werden unter Rühren 2 Stunden mit 200 Teilen Aceton am Rückfluss gekocht, zur klaren Lösung nochmals 1,0 Teil Na2CO3 und 20 Teile CH3J zugegeben und weitere 9 Stunden gekocht.



  Nach dem Erkalten beginnt allmählich die Kristallisation des gebildeten Dekamethylen-bis-(N-methyl   carbaminsäure-m- dimethylaminophenylester -jod-    methylates). Das ausgefallene Kristallisat wird nach 8 Tagen abgesaugt und gut mit Aceton gewaschen.



   Ausbeute: 19,62 Teile =   75,90/,    der Theorie.



   Schmelzpunkt:   128-131,5 C    unter Zersetzung.



   Der Aschengehalt der Substanz liegt unter   0, 1 /o.   



   Beispiel 3
20,0 Teile p-Nitrophenol, 19,4 Teile Hexamethy  len - bis -      (N - methylcarbaminsäurechlorid)    und 11,4 Teile Pyridin werden in Xylol gelöst und 25 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird filtriert, mit H2O, 5%iger NaOH,   5'/o'iger    Essigsäure und nochmals mit H2O gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Hexamethylen-bis-(N-methylcarbaminsäure-p-nitrophenylester) kristallisiert nach längerem Stehen. Man erhält 23,4 Teile, das sind   68,60/,    der Theorie. Nach dem Umkristallisieren aus   CH3OH    besitzt die Substanz einen Schmelzpunkt von 98,5 bis 100  C.



   12,95 Teile des kristallisierten Nitroesters werden in 450 Teilen Essigester und 39 Teilen absolutem Äthanol gelöst, rund 20 Teile Raney-Nickel zu gegeben und bei Zimmertemperatur bis zur Beendigung der H2-Aufnahme hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das gebildete Amin mit   10'/iger    HC1 ausgeschüttelt, die salzsaure Lösung mit   Na2CO3    unter Kühlung alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird mit   H2O    gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Ausbeute an Hexamethylen-bis-(N-methylcarbaminsäure-p-aminophenylester) 10,0 Teile, das sind   88,410/0    der Theorie.



   10,0 Teile Hexamethylen-bis-(N-methylcarbaminsäure-p-aminophenylester) und   44,7    Teile   CH3 j    wurden in 120 Teilen   CH3OH    gelöst, 5,56 Teile Soda zugesetzt und bei Zimmertemperatur 24 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit ist die Lösung klar geworden. Bei weiterem Rühren scheidet sich das   Hexamethylen - bis -    (N- methylcarbaminsäure -p-dimethylaminophenylester-jodmethylat) langsam in   kristallisierter    Form aus. Die Substanz wird nach 5 Stunden abgesaugt und mit   CH3OH    nachgewaschen.  



  Man erhält 15,15 Teile, das sind 84% der Theorie.



  Zur Reinigung löst man die Substanz unter Erwärmen in   CH3OH    und versetzt bis zur bleibenden Trübung mit Aceton. Das ausgefallene   Kristallisat    wird nach einigen Tagen abgesaugt und mit Aceton nachgewaschen. Schmelzpunkt rund   200 C    unter Zersetzung. Der Aschengehalt der Substanz liegt unter   0,10/0.      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Polymethylen bzw. Phenylen-bis-carbaminsäureestern der allgemeinen Formel EMI4.1 in der B einen Polymethylen- oder Phenylenrest, R einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen und X ein Anion bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass diprimäre Basen der allgemeinen Formel EMI4.2 mit Verbindungen der Formel CH3X in Gegenwart von nicht methylierbaren und nicht quaternisierbaren säurebindenden Stoffen umgesetzt werden, wobei B, R und X die oben angegebene Bedeutung haben.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 800 C, durchgeführt wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem indifferenten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol oder Aceton, durchgeführt wird.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der Polymethylenrest 3-14 Kohlen- stoffatome besitzt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Anion ein Chlor-, Bromoder Jodion ist.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Anion eines der Formel CH3O#SO2#O- oder CH3#C6H4#SO2#O- ist.

   6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als nichtmethylierbare und nichtquaternisierbare, säurebindende Stoffe Alkalicarbonate, Alkalibicarbonate oder Erdalkalicarbonate verwendet werden.