CH387038A - Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthenol-Derivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen     Thioxanthenol-Derivaten       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von neuen     Thioxanthenol-Derivaten     der allgemeinen Formel  
EMI0001.0003     
    worin R eine     Alkylgruppe    mit 1-4     Kohlenstoffato-          men    bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist,  dass man     Thioxanthon    der Formel  
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    mit einer metallorganischen Verbindung der allgemei  nen Formel  
EMI0001.0009     
    worin     Hal    für Chlor, Brom oder Jod steht,

       umsetzt     und das Reaktionsprodukt     hydrolysiert.       Das Verfahren wird beispielsweise folgender  massen ausgeführt: Man     überschichtet    aktivierte Ma  gnesiumspäne mit einem wasserfreien,     offenkettigen     oder     cyclischen    Äther, z. B.     Tetrahydrofuran,    und  lässt     N-Methyl-4-chlor-piperidin        zutropfen.     



  Die Aktivierung des Magnesiums erfolgt nach be  kannten Methoden, z. B. mit Jod, Brom oder     HgCl".     Anstelle von reinem Magnesium kann auch eine Ma  gnesium-Kupfer-Legierung (nach     Gilman)    verwendet  werden.  



  Die so bereitete     Grignard-Lösung    wird darauf mit       Thioxanthon    versetzt und das Reaktionsgemisch wäh  rend mehrerer Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel  wird unter vermindertem     Druck    entfernt und der me  tallorganische Komplex mit wässeriger Ammonium  chloridlösung behandelt. Das     Thioxanthenol-(9)-deri-          vat    wird nach bekannten Methoden isoliert und ge  reinigt und gegebenenfalls in ein     Säureadditionssalz     übergeführt.  



  Die erfindungsgemäss hergestellten neuen     Thio-          xanthenol-Derivate    sind bei Zimmertemperatur zäh  flüssig, amorph oder kristallin. Es sind basische Ver  bindungen, die mit Säuren beständige Salze bilden.  



  Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestell  ten, bisher unbekannten Verbindungen sind auf Grund  ihrer ausgezeichneten     pharmakodynamischen    Eigen  schaften zur Verwendung als Heilmittel in hohem  Masse geeignet. So     wirken    sie narkosepotenzierend,       adrenolytisch    und sedativ.  



  Ausserdem zeichnen sie sich durch     antihistamin-          artige,        antipyretische    und     hypotherme    Wirkungen aus.  Darüber hinaus können die verfahrensgemäss her  gestellten Verbindungen auch als Zwischenprodukte  zur Herstellung von Heilmitteln verwendet werden.      Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelan  gende     Thioxanthon    wird hergestellt, indem man     o-          Chlorbenzoesäure    mit     Thiophenol    kondensiert und  das Reaktionsprodukt mit     Thionylchlorid    und Alu  miniumchlorid     cyclisiert.     



  In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausfüh  rung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in  keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Tem  peraturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korri  giert.  



  <I>Beispiel 1</I>       9-(N-Methyl-piperidyl-4')-thioxanthenol-(9)     Zur Herstellung des Ausgangsmaterials,     Thio-          xanthon-(9)        (Smp.207 ),    wird     o-Chlorbenzoesäure     mit     Thiophenol    kondensiert und das Reaktionspro  dukt mit     Thionylchlorid    und Aluminiumchlorid     cycli-          siert.     



  In einer gut getrockneten Apparatur werden  8,77g     Magnesiumspäne    mit     Tetrahydrofuran    über  schichtet und mit einem Jodkristall und einigen Trop  fen     Äthylbromid        angeätzt.    Alsdann lässt man 48 g       N-Methyl-4-chlor-piperidin    so     zutropfen,    dass die Re  aktion stets in Gang bleibt. Nach beendigter Zugabe  erhitzt man 10 Std. am     Rückfluss    zum Sieden, wobei  sich das Magnesium fast vollständig umsetzt. Mittels  aufgesetzter Extraktionsapparatur gibt man 16,4 g       Thioxanthon    zu und erhitzt anschliessend 20 Std. am       Rückfluss    zum Sieden.

   Das Lösungsmittel wird an  schliessend im Vakuum entfernt und die zurückblei  bende     Organomagnesiumverbindung    mit einer Am  moniumchloridlösung behandelt, wobei das     9-(N-Me-          thyl-piperidyl-4')-thioxanthenol-(9)    ausfällt und aus  Äthanol kristallisiert wird.     Smp.    187,5-188,5 .  



       Maleinat:   <B>1,19</B> g der erhaltenen Base und 0,45 g       Maleinsäure    werden in 30     cm3        abs.    Äthanol gelöst.  Beim Abkühlen fällt das     Maleinat    kristallin aus und  wird aus     abs.        Athanol    umkristallisiert.     Smp.    194 bis  195 .  



  <I>Beispiel 2</I>       9-(N-Isopropyl-piperidyl-4')-thioxanthenol-(9)     In einer gut getrockneten Apparatur werden 3,2 g  mit Jod aktivierte     Magnesiumspäne    mit 10     cm3        Tetra-          hydrofuran        übersehichtet.    Man     ätzt    mit einigen Trop  fen     Äthylenbromid    an und lässt innerhalb etwa 1 Std.  22,0 g     N-Isopropyl-4-chlor-piperidin    in 30<U>cm.</U>       Tetrahydrofuran        zutropfen.    Das Gemisch wird 3 Std.

    am     Rückfluss    zum Sieden erhitzt, wobei sich das Ma  gnesium praktisch vollständig löst. Die so bereitete       Grignard-Lösung    wird über eine aufgesetzte Extrak  tionsapparatur mit 6,0 g     Thioxanthon        (Smp.207 )     zur Reaktion gebracht und anschliessend während  14 Std. zum Sieden erhitzt.    Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum  wird die zurückbleibende     Organomagnesiumverbin-          dung    mit einer     Ammoniumchloridlösung    behandelt  und das Reaktionsprodukt mit Chloroform ausgezo  gen.  



  Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der  Rückstand an Aluminiumoxyd     chromatographiert,     wobei das     9-(N-Isopropyl-piperidyl-4')-thioxanthenol-          (9)    mit Chloroform als hellgelbes,     dickflüssiges   <B>Öl</B>       eluiert    wird.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Thio- xanthenol-Derivaten der allgemeinen Formel EMI0002.0062 worin R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Thio- xanthon der Formel EMI0002.0068 mit einer metallorganischen Verbindung der allgemei nen Formel EMI0002.0069 worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und das Reaktionspodukt hydrolysiert. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet,

   dass als metallorganische Verbindungen N- Methyl - piperidyl - (4) - magnesiumverbindungen ver wendet werden.