Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo[3,4-d]-pyrimidinen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 4-Oxo-hydro-pyra zolo-[3,4-d]-pyrimidinen der Formel
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worin R einen organischen Rest bedeutet und X eine Oxo-, Thiono- oder Iminogruppe darstellt.
Als Substituenten in 2-Stellung kommen vor allem niedere Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Isoamyl, Cycloalkylreste, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Hydroxyniederalkylreste, wie p-Hydroxyäthyl, Halogenniederalkylreste, wie 5-Chlor- äthyl, oder Arylreste, wie Phenyl, Halogenphenyl, Alkylphenyl oder Alkoxyphenyl in Frage.
Die obigen Verbindungen können N-alkyliert werden. Niedere Alkylreste als N-Substituenten im Pyrimidinkern sind z. B. Methyl und Äthyl.
Die geschilderten Verbindungen zeichnen sich besonders durch diuretische, koronarerweiternde und auch den Metabolismus von Purin beeinflussende Wirkung aus und können als Heilmittel Verwendung finden.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man Verbindungen der Formeln
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miteinander umsetzt, wobei Y und Y, unter Hinterlassung der Gruppe -NH- miteinander abspaltbare Reste bedeuten und Z einen gemeinsam mit Wasserstoff der Gruppe-NH2 abspaltbaren Rest darstellt, oder ein Cyanat oder Thiocyanat an die Verbindung III unter Bildung des entsprechenden Restes:
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anlagert und Y und Y1 unter Hinterlassung der Gruppe - NH - abspaltet.
Wenn erwünscht, können in erhaltenen 2-substituierten 4-Oxo-hydro-pyrazolo-[3, 4-dl-pyrimidinen oder ihren tautomeren Formen substituierbare Pyrimidinringstickstoffatome alkyliert werden.
Zur Umsetzung mit den Aminopyrazolen verwendet man in erster Linie funktionelle Derivate der Kohlensäure, wie Harnstoff, Thioharnstoff, Guanidin, Halogenkohlensäureester, Kohlensäuredihalogenide, z. B.
Phosgen, Cyanate, z. B. Alkalicyanate oder Thiocyanate. Dabei verwendet man im Falle der Stickstofffreien Carbonsäure-derivate Pyrazol-4-carbonsäuren in Form ihrer eine Aminogruppe aufweisenden Säure derivate, wie des Amids. Bei solchen Umsetzungen können zunächst offenkettige Zwischenprodukte, wie z. B. Pyrazolyl-(3)-iso-cyanate entstehen.
Die Kondensation der Aminopyrazole zu den Pyrazolo-pyrimidinen erfolgt vorzugsweise bei Tempera turen über 1000, gegebenenfalls in Anwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmitteln im offenen oder geschlossenen Gefäss.
Die nachträgliche Alkylierung erfolgt z. B. in üblicher Weise.
Je nach den vorhandenen Substituenten in den Verfahrensprodukten lassen sich verschiedene Salze herstellen. Besitzen sie saure Oxygruppen, so können Metallsalze gewonnen werden, z.B. durch Lösen in Alkalilaugen. Verbindungen von basischem Charakter bilden Salze mit anorganischem oder organischen Säuren.
Als salzbildende Säuren kommen beispielsweise in Frage: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Sipfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein-, oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p Aminosalicylsäure; Methansulfon-, =2ithansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfon-säure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Die neuen pharmakologisch wertvollen Verbindungen, ihre Salze oder entsprechende Gemische können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den beschriebenen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Wasser, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolIe Stoffe enthalten. Die Präparate werden z. B. nach üblicher Methode gewonnen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
19,7 g 1 -Isopropyl-3 -amino-4-carbäthoxy-pyrazol und 30 g Harnstoff werden gut vermischt und während 2 Stunden in einem Bade von 2000 erhitzt. Man bringt dann die heisse Schmelze in 150 cm9, l-n. Natronlauge, behandelt mit Tierkohle und nutscht ab.
Das Filtrat wird mit Salzsäure auf pH = 1-2 gestellt, wonach ein weisses Produkt ausfällt. Man kristallisiert aus viel Wasser und erhält so 2-Isopropyl-4,6-dihy droxy-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin vom F. 280-2820.
Eine Lösung von 1,9 g 2-Isopropyl-4,6-dihydroxy- pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin in 15 cm3 2-n. Natronlauge wird langsam unter Rühren mit 2,8 g Dimethylsulfat versetzt. Man lässt die Nacht hindurch stehen und nutscht dann von dem ausgefallenen Niederschlag ab.
Dieser wird aus viel Petroläther umkristallisiert, und man erhält so 2-Isopropyl-4,6-dioxo-5,7-dimethyl-4, 5,6,7-tetrahydro-pyrazolo- [3 ,4-d] -pyrimidin der Formel
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in weissen Kristallen vom F. 182-1840.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 11,6 g Nl-Isopropyl-N-acetyl- hydrazin und 17 g Athoxymethylen-cyanessigester in 250 cm3 Äthanol wird während 12 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft dann vom Äthanol im Vakuum ab, versetzt den 0-(N.-Acetyl-N1-isopropyl- hydrazino)-α-cyan-acrylsäureäthylester enthaltenden öligen Rückstand mit 150 cm:3 8-n. alkoholischer Salzsäure und kocht während 2 Stunden am Rückfluss. Hierauf dampft man erneut im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 2-n. wässriger Salzsäure auf, nutscht von wenig Ungelöstem ab und stellt mit Natronlauge auf pH = 8-9. Nun wird mit Chloroform ausgezogen und der Chloroformrückstand aus Cyclohexan umkristallisiert.
Man erhält so l-Isopropyl-3amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel
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in weissen Kristallen vom F. 72-73'.
Beispiel 2
Eine Mischung von 5 g l-Methyl-3-amino-4-carb- äthoxy-pyrazol und 4g Harnstoff wird 10 Stunden auf 1700 erwärmt. Das Reaktionsprodukt löst man in 20 cm3 warmer 2-n Natronlauge. Durch Zugabe von verdünnter Salzsäure zu der alkalischen Lösung fällt 2-Methyl-4,6-dihydroxy-pyrazolo-[3 4-d]-pyrimi- din der Formel:
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vom F. > 3600 aus.
Zu einer Lösung von 4 g 2-Methyl-4,6-dihydroxy pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin in 20 cm 2-n. Natronlauge werden bei Zimmertemperatur portionenweise 5 g Dimethylsulfat zugegeben. Nach 30 Minuten wird die wässrige Lösung mit Chloroform extrahiert.
Der nach dem Trocknen und Eindampfen des Chloroform-Auszuges verbleibende Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Es wird so 2,5,7-Trimethyl- 4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahydro-[3,4-d]-pyrimidin der Formel
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verhalten, das bei 200-2010 schmilzt.
Das Ausgangsmaterial wird z. B. wie folgt erhalten :
Eine Lösung von 65 g N1-MethyÜN2-benzyliden- hydrazin und 85 g Äthoxymethylen-cyanessigester in 500 cnr Benzol wird 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Es entsteht ein Niederschlag, den man abfiltriert und aus Athanol umkristallisiert. Man erhält den ss-(N2-Benzyliden-N1-methyl-hydrazino)-α-cyan- acrylsäureäthylester in schwach gelben Kristallen vom F. 155-1560
80 g ss- (N-Benzyliden-Nl-methyl-hydrazino)- - cyan-acrylsäureäthylester werden 2 Stunden mit 10-n. alkoholischer Salzsäure unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel entfernt man hierauf durch Destillation in Vakuum. Der Rückstand wird in 200 cm3 2-n.
Salzsäure aufgenommen und die saure Lösung mit Äther ausgeschüttelt. Nach Abtrennung der wässerigen Schicht wird diese durch Zugabe von 2-n Natronlauge alkalisch gemacht. Die ausgeschiedene Base extrahiert man durch mehrmaliges Ausschütteln mit Äther. Der nach dem Abtrennen, Trocknen und Eindampfen des Äther-Extraktes verbleibende Rückstand wird bei 1300/0,01 mm Hg destilliert. Es wird so 1 Methyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel
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erhalten, das bei 92-930 schmilzt.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 8 g 2-Methyl-4,6-dioxo-4,5, 6,7-tetrahydro-pyrazolo- [3,4-d]-pyrimidin in 60 cm3 2-n Natronlauge gibt man 20 g Diäthylsulfat und erwärmt unter Rühren 4 Stunden auf 95O. Beim Abkühlen scheidet sich ein Niederschlag aus, den man abfiltritert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das 2-Methyl-7-äthyl-4, 6-dioxo-4, 5, 6,7-tetrahydro-py- razolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel
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in Kristallen vom F. 2550.
Beispiel 4
10 g Harnstoff und 10 g 1-Phenyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden während 6 Stunden auf 1800 erwärmt. Das Reaktionsprodukt wird mit 2-n Natronlauge ausgekocht und heiss filtriert. Nach Zugabe von 2-n. Salzsäure zum Filtrat scheidet sich ein weisser Niederschlag aus, der aus Dimethylformamid umkristallisiert wird. Man erhält das 2-phenyl-4,6-dioxy pyrazolo-[3,4-dj-pyrimidin der Formel
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in Kristallen vom F. 3050.
Das Ausgangsmaterial wird z. B. wie folgt erhalten:
49 g NL-Phenyl-N2-benzyliden-hydrazin und 42 g Äthoxymethyiencyanessigester werden ohne Lösungsmittel 8 Stunden auf 1800 erwärmt. Das feste Reaktionsprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält den ss-(N2-Benzyliden-N1-phenyl-hydrazino)-α- cyan-acrylsäureäthylester in schwach gelben Kristallen vom F. 1800.
10 g dieses Esters werden mit 4 cm3 konz. Salzsäure in 100 cm3 Äthanol gekocht. Das Lösungsmittel wird hierauf im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 10-n Natronlauge versetzt und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt ein kristalliner Rückstand, der durch Sublimation gereinigt wird. Man erhält so das l-Phenyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel
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in Kristallen vom F. 105).
Beispiel 5
Eine Mischung von 10 g 1 -(S-Oxy-äthyl)-3-amino- 4-carbäthoxy-pyrazol und 20 g Harnstoff wird 6 Stunden auf 1800 erwärmt. Das feste Reaktionsprodukt löst man in 2-n Natronlauge, filtriert und stellt das Filtrat durch Zugabe von 2-n Natronlauge auf pH = 1. Nach längerem Stehen scheidet sich das 2-(p- Oxy-äthyl)-4,6-doxy-pyrazolo-[3,4-d]-pyrimidin der Formel
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aus. Zur Reinigung wird aus Wasser umkristallisiert; F. 2920.
Das Ausgangsmaterial wird z. B. wie folgt erhalten:
152 g ss-Hydroxy-äthyl-hydrazin und 212 g Benzaldehyd werden in 400 cm3 Benzol so lange am Wasserabscheider gekocht, bis sich 36 cm3 Wasser abgeschieden haben. Hierauf gibt man 338 g Äthoxy methylen-cyanessigester zu und kocht 6 Stunden.
Beim Abkühlen scheidet sich der -[N2-Benzyliden- N,-(B-oxy-äthyl)-hydrazino] -cr -cyan-acrylsäureäthyles- ter vom F. 159 aus.
29 g dieses Esters werden mit 11 cm3 konz. Salzsäure in 100cm3 Äthanol 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird hierauf eingedampft und der Rückstand wird mit Äther ausgewaschen. Es verbleibt eine kristalline Masse, die nach Zugabe von 2-n Natronlauge mit Ather extrahiert wird. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels bleibt ein Öl zurück, das nach einigem Stehen kristallisiert. Durch Umkristallisation aus Benzol erhält man das 1-(ss-Oxy-äthyl)-3-amino-4-carb- äthoxy-pyrazol der Formel
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in Kriltallen vom F. 75O.
Beispiel 6
5 g 1-Methyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol und 4g Thioharnstoff erhitzt man während 10 Stunden auf 1700. Das Reaktionsprodukt wird dann in 20 cm3 2-n Natronlauge gelöst. Nach Filtrieren durch Aktivkohle kann durch Zugabe von verdünnter Salzsäure 2-Methyl-4-hydroxy-6-mercapto-pyrazolo- [3 ,4-d] -py- rimidin der Formel
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vom F. # 3600 ausgefällt werden.