CH380152A

CH380152A - Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolo-pyrimidine

Info

Publication number: CH380152A
Application number: CH916462A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Druey; Paul Dr Schmidt
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1956-07-16
Filing date: 1956-07-16
Publication date: 1964-07-31

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolo-pyrimidine Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-Isopropyl-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidinen der Formel
EMI0001.0004
worin R1 eine freie oder substituierte Aminogruppe und R" dasselbe wie R1, oder Halogen oder Wasser stoff bedeuten.

Dabei kommen als substituierte Aminogruppen insbesondere Alkylaminogruppen, wie z. B. Methyl- aminogruppen und für Halogen besonders Chlor in Frage.

Die neuen Verbindungen besitzen Bedeutung als Antimetaboliten von Purin. Sie zeigen wertvolle phar- makologische Wirkungen; vor allem sind sie tumor hemmend, coronarerweiternd und diuretisch wirksam. Sie können dementsprechend als Medikamente Ver wendung finden.

In dieser Hinsicht besonders hervorzuheben sind solche Verbindungen der obigen Formel, die in der 6-Stellung unsubstituiert sind, wie z. B. das 1-Isopro- pyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0001.0022
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man in Verbindungen der Formel
EMI0002.0001
worin R,' Halogen und R21 Halogen oder Wasserstoff bedeuten, mindestens das Halogenatom in 4-Stellung gegen eine freie oder substituierte Aminogruppe aus tauscht.

Der Austausch der Halogenatome gegen freie oder substituierte Aminogruppen geschieht vorzugs weise durch Behandlung mit Ammoniak oder den entsprechenden Aminen.

Je nach den in den Endprodukten vorhandenen Substituenten können aus den neuen Verbindungen verschiedene Salze hergestellt werden, wie z. B. Ad ditionssalze mit anorganischen oder organischen Säu ren. Als salzbildende Säuren kommen dabei beispiels weise in Frage:

Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel säure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyelische, aromatische oder hetero- cyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Di- oxymalein- oder Brenztraubensäure;

Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanil- säure.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Halogenver bindungen können z. B. nach dem in der Schweizer Patentschrift Nr. 380149 definierten Verfahren her gestellt werden.

Die oben beschriebenen Pyrazolopyrimidine, ihre Salze oder entsprechende Gemische davon können wie gesagt als Arzneimittel Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe raturen in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 9 g 1-Isopropyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin und 50 cm3 flüssiger Ammoniak werden zusammen in einem verschlossenen Rohr während 5 Stunden auf 100 erhitzt. Nach Abdampfen des flüssigen Am moniaks bleibt ein weisses Produkt zurück, das mit Methylenchlorid ausgezogen wird. Der Methylen- chloridrückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert.

Das so erhaltene 1-Isopropyl=4-amino-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin der Formel
EMI0002.0055
bildet weisse Kristalle vom F. 152-153 .

Der Ausgangsstoff wird wie folgt erhalten: 8,2 g Isopropylhydrazin werden in eine Lösung von 16,9g Äthoxymethylencyanessigester in 100 cm3 Alkohol gebracht und während 12 Stunden zum Sie den erhitzt. Man dampft dann im Vakuum zur Trockne ein und destilliert den Rückstand im Va kuum. 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel
EMI0002.0060
geht bei 10 mm, 164-166 über und erstarrt kristallin in der Vorlage. Die so erhaltenen farblosen Kristalle schmelzen von 46-48.

19,7 g 2-Isopropyl-4-carbäthoxy-3-amino-pyrazol werden mit 50 g Formamid während 4 Stunden in einem Bade von 200-210- erhitzt. Nach dem Erkalten nimmt man die Reaktionsmischung in 2n Natronlauge auf, behandelt mit Tierkohle und fällt aus, indem man mit 2n Salzsäure auf pH 3 stellt. 1-Isopropyl-4- hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0002.0067
wird so in Kristallen vom F. 197-198^ erhalten.

7,3 g 1-Isopropyl-4-hydroxy-pyrazolo[3,4-d]pyri- midin werden mit 40 cm3 Phosphoroxychlorid wäh- rend 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft von Phosphoroxychlorid ab, bringt den Rückstand in Eis wasser, stellt mit 2n Natronlauge auf pH 8 und zieht mit Äther aus.

Der Atherrückstand wird aus Petrol- äther umkristallisiert; man erhält so 1-Isopropyl-4- chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0003.0010
in weissen Kristallen von F. 53 . Beispiel 2 Eine Lösung von 10 g 1-Isopropyl-4-chlor- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in 250 cm3 Toluol wird mit 10 g Furfurylamin versetzt und dann während 10 Stunden zum Sieden erhitzt.

Man dampft zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit 100 cm3 1n Natron lauge und zieht die alkalische Suspension mit Chloro form aus. Der Chloroformextrakt wird aus viel Petrol- äther umkristallisiert. Man erhält so 1-Isopropyl-4- furfurylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0003.0024
in weissen Kristallen vom F. 140-141 . Durch direkte Umkristallisation des Chloroformrückstandes aus alkoholischer Salzsäure wird das Hydrochlorid der obigen Verbindung in weissen Kristallen vom F. 183 bis 184 gewonnen.

Beispiel 3 10 g 1-Isopropyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin und 50 cm3 flüssiges Methylamin werden zusammen in einem verschlossenen Rohr während 5 Stunden auf 90-100 erhitzt. Nach Abdampfen des flüssigen Me- thylamins wird der weisse Rückstand in Methylen- chlorid aufgenommen, und es wird von nicht Ge löstem abfiltriert. Man dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus viel Petroläther. 1-Iso- propyl-4-methylamino-pyrazolo[3,

4-d]pyrimidin der Formel
EMI0003.0037
wird so in weissen Kristallen vom F. 96-97 erhalten. Beispiel 4 10 g 1-Isopropyl-4,6-dichlor-pyrazolo[3,4-d]pyri- midin und 70 cm3 flüssiger Ammoniak werden zusam men in einem verschlossenen Rohr während 6 Stun den auf 100 erhitzt. Nach Abdampfen des flüssigen Ammoniaks bleibt ein festes Produkt zurück, das zur Abtrennung von Ammoniumchlorid mit 150 cm3 Wasser ausgeschüttelt wird. Das in Wasser schwer lösliche Produkt kann aus Methylenchlorid umkristal lisiert werden.

Man erhält so 1-Isopropyl-4-amino-6- chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0003.0048
in weissen Kristallen vom F. 260-261 .

Der Ausgangsstoff wird wie folgt erhalten: Eine Lösung von 48,8g Äthoxymethylen-maloni- tril in 500 cm3 Alkohol wird mit 30 g Isopropyl- hydrazin versetzt.

Man erhitzt dann während 10 Stun den zum Sieden, dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert aus viel Isopropyläther. 2-Isopropyl- 3-amino-4-cyano-pyrazol wird so in weissen Kristallen vom F. 94-95a erhalten. 10 g der so hergestellten Verbindung werden mit 200 cm3 2n Natronlauge und 100 cm3 Alkohol versetzt und die Lösung während 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft vom Alkohol im Vakuum ab, lässt erkalten und nutscht den ausgefallenen Niederschlag ab.

Letzterer wird aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält so 2-Isopropyl- 3-amino-4-carbamyl-pyrazol der Formel
EMI0003.0068
in weissen Kristallen vom F. 215-216 . 10 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbamyl-pyrazol und 20 g Harnstoff werden gut vermischt und während einer Stunde in einem Bade von 200 erhitzt. Man bringt dann die heisse Schmelze in 150 cm3 1n Na tronlauge, behandelt mit Tierkohle und nutscht ab. Das Filtrat wird mit Salzsäure auf pH 3 gestellt, wo nach sich weisse Kristalle ausscheiden.

Durch Um kristallisation dieses Niederschlages aus Wasser erhält man 1-Isopropyl-4,6-dioxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0004.0008
in weissen Kristallen vom F. 286-287 (unter Zerset zung).

10 g 1-Isopropyl-4,6-dioxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimi- din und 140 cm3 Phosphoroxychlorid werden zusam men in einem verschlossenen Rohr während 15 Stun den auf 160 erhitzt.

Es wird von wenig nicht Gelö stem abgenutscht. Man dampft das Phosphoroxychlo- rid im Vakuum ab, zieht den Rückstand mit Chloro form aus, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser und kristallisiert den Chloroformrückstand aus sehr wenig Petroläther. 1-Isopropyl-4,6-dichlor-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0004.0021
wird so in gelblichen Kristallen vom F. 67-68 erhal ten.

Beispiel 5 10 g 1-Isopropyl-4,6-dichlor-pyrazolo[3,4-d]pyri- midin und 70 cm3 flüssiges Dimethylamin werden zu sammen in einem verschlossenen Rohr während 5 Stunden auf 100 erhitzt. Nach Abdampfen des flüssi gen Dimethylamins bleibt ein Produkt zurück, das aus Petroläther umkristallisiert wird. Man erhält so 1-Iso- propyl-4,6 -bis-dimethylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimi- din der Formel
EMI0004.0033
in weissen Kristallen vom F. 135-136 .

Die Verbin dung bildet ein Hydrochlorid vom F. 206-207 .

Beispiel 6 15,5 g 1-Isopropyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimi- din und 50 cm3 flüssiges Dimethylamin werden zu sammen in einem verschlossenen Rohr während 5 Stunden auf 100 erhitzt. Nach Abdampfen des Di- methylamins löst man den Rückstand in Wasser, stellt mit 1n Natronlauge auf pH 9 und zieht mit Chloro form aus.

Nach Abdampfen des Chloroforms kristalli siert 1-Isopropyl-4-dimethyl-amino-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin der Formel
EMI0004.0045
in weissen Kristallen vom F. 69-70 . Das Hydrochlo- rid schmilzt bei 239-241 .

Beispiel 7 18 g 1-Isopropyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin und 50 cm3 flüssiges Diäthylamin werden zusammen in einem verschlossenen Rohr während 5 Stunden auf 90-100 erhitzt. Nach Abdampfen des Diäthylamins wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und die wässrige Lösung mit Äther ausgezogen. Der Äther rückstand ist ein farbloses Öl. Dieses wird in alkoho lischer Salzsäure aufgenommen.

Beim Eindampfen der Lösung kristallisiert das Hydrochlorid des 1-Iso- propyl-4-diäthylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidins der
EMI0004.0056

Formel <SEP> N(CZHs)aHCl
<tb> N
<tb> N <SEP> N
<tb> CH
<tb> CH3 <SEP> CH3 in weissen Kristallen vom F. 165-167 . Beispiel 8 10 g 1-Isopropyl-4,6-dichlor-pyrazolo[3,4-d]pyri- midin und 70 cm3 flüssiges Monomethylamin werden zusammen in einem verschlossenen Rohr während 5 Stunden auf 100 erhitzt. Nach Abdampfen des flüs sigen Monomethylamins bleibt ein öliger Rückstand im Rohr, der in Benzol aufgenommen wird.

Der Ben- zofrückstand wird aus alkoholischer Salzsäure um kristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid des 1-Isopropyl-4,6-bis-monomethyl-amino-pyrazolo[3,4- d]pyrimidins der Formel
EMI0005.0010
in weissen Kristallen vom F. 227-229 . Beispiel 9 10 g 1-Isopropyl-4,6-dichlor-pyrazolo[3,4-d]pyri- midin und 70 cm3 ss-Diäthylamino-äthylamin werden am Rückfluss während 3 Stunden gekocht.

Man destil liert dann im Vakuum von überschüssigem ss-Diäthyl- amino-äthylamin ab, nimmt den Rückstand in 100 cm3 Wasser auf, stellt mit 2n Natronlauge auf pH 9 und zieht mit Chloroform aus. Der Chloroform- rückstand destilliert bei 210-225, 0,2 mm Hg-Druck. Man erhält so 1-Isopropyl-4,6-bis-(ss-diäthylamino- äthylamino)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI0005.0025
als dickflüssiges Öl.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 1-Isopropyl-pyr- azolo[3,4-d]pyrimidinen der Formel EMI0005.0029 worin R1 eine freie oder substituierte Aminogruppe und R2 dasselbe wie R1 oder Halogen oder Wasser stoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel EMI0005.0035 worin R, Halogen und R@ Halogen oder Wasserstoff bedeuten,

mindestens das Halogenatom in 4-Stellung gegen eine freie oder substituierte Aminogruppe aus tauscht. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das Halogen gegen eine Alkyl- aminogruppe austauscht. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem 1-Isopropyl-4-halogen-pyrazolo[3,4-d]pyrimi- din ausgeht.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem 1-Isopropyl-4,6-dihalogen-pyrazolo[3,4-d]pyri- midin ausgeht. 4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unter ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man von 1-Isopropyl-4-chlor- oder 4,6-dichlor-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin ausgeht.