CH387633A - Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinen - Google Patents

Description

  Verfahren     zur        Herstellung    von     1,2,3,4-Tetrahydroisochinorinen       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von     1-Phenäthyl-1,2,3,4-tetrahydro-          isochinolinen    der Formel  
EMI0001.0006     
    worin     R1    Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom,  R., Wasserstoff     oder    einen     Alkylrest,    wie     Methyl,     Äthyl,     n-Propyl,        Isopropyl,        n-Butyl,        Isobutyl    usw.,  und n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, das dadurch  gekennzeichnet ist,

   dass man     Homoveratrylamin    mit  einer     kernhalogenierten        ss    -     Phenyl    -     propionsäure,     welche in     a-Stellung    eine     Alkylgruppe    tragen kann,  kondensiert, das gebildete     Säureamid    zum entspre  chenden     1-Phenäthya        3,4-dihydro-isochinolin        cycli-          siert,    letzteres     reduziert,

      das entstandene substituierte       Tetrahydro-isochinolin    am Stickstoffatom     methyliert     und das so erhaltene     substituierte        1-Phenäthyl-2-          methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin    gegebenenfalls  in ein Säuresalz überführt.  



  Die als Ausgangsstoffe benötigten     kernhalo-          genierten        ss-Phenyl-propionsäuren    sind zum Teil neue  Verbindungen. Sie können z. B. dadurch hergestellt  werden, dass man einen     kernhalogenierten    Benz  aldehyd mit     Malonsäure    kondensiert und die ent  stehende     Benzylidenmalonsäure    anschliessend de  carboxyliert und hydriert.

   Ein anderer Weg besteht  darin, dass man ein     kernhalogeniertes        Benzyl-          halogenid    mit einem gegebenenfalls     alkylierten        Na-          triummalonsäureester    umsetzt und den     substituierten            Benzylmalonsäureester    nach vorausgegangener     Ver-          seifung        decarboxyliert.    Ferner kann     Natriumacet-          essigester    mit einem     kernhalogenierten        Benzyl-          

  halogenid    umgesetzt und der entstandene     Benzyl-          acetessigester    nach gegebenenfalls     vorgenommener          Alkylierung    der Säurespaltung unterworfen werden.       f,-(4'-Chlor-phenyl)-propionsäure    und     ss-(3',4'-Di-          chlor-phenyl)-propionsäure    sind bevorzugte Aus  gangsmaterialien.  



  Die in der ersten Stufe des erfindungsgemässen  Verfahrens vorzunehmende Kondensation     (Amidie-          rung)    wird vorzugsweise durch     Erhitzen    der Reak  tionspartner     in    einem mit Wasser nicht mischbaren       Lösungsmittel,    z. B. Benzol,     Toluol,        Xylol    usw., vor  genommen, wobei das sich bildende Wasser konti  nuierlich entfernt wird. Es kann auch in Gegenwart  eines Kondensationsmittels gearbeitet werden.

   Eine  bevorzugte Arbeitsweise besteht darin, dass die Aus  gangsstoffe in siedendem     Xylol    in Gegenwart eines  sauren     Kationenaustauschers,    welcher in der Säure  form vorliegt, zur Reaktion gebracht werden. Als  solcher eignet sich z. B.      Amberlite    IR 120  der  Firma     Rohm     &  Haas  &  Co., Philadelphia, USA. Die       Säureamide    können in der Regel durch Abkühlen  der Reaktionslösung zur     Abscheidung    gebracht  werden.  



  Die unter Wasserabspaltung vor sich gehende       Cyclisierung    kann durch Behandlung des     Armdes     mit sauren Mitteln durchgeführt werden,     erwünsch-          tenfalls    in Gegenwart eines Lösungsmittels. Geeignete       Cyclisierungsmittel    sind z.

   B.     Phosphoroxychlorid     oder Mineralsäuren in einem     inerten    organischen  Lösungsmittel, wie Benzol,     Toluol,    Chloroform,     Me-          thylenchlorid.    Eine bevorzugte     Ausführungsform    be  steht darin, dass man die     Amide    in Benzol mit     Phos-          phoroxychlorid    während mehrerer Stunden unter       Rückfluss    kocht.      In der folgenden Stufe werden, wie gesagt, die  erhaltenen     3,4-Dihydro-isochinoline        reduziert.    Dies  kann z.

   B. durch katalytische Hydrierung oder unter  Anwendung von chemischen Reduktionsmitteln er  folgen, wie z. B.     Lithiumaluminiumhydrid,        Lithium-          borhydrid,        Kaliumborhydrid.    Reduziert man che  misch mit einem     Alkalimetall-metallhydrid,    ist es  angebracht, in einem gegenüber diesen Reduktions  mitteln beständigen Lösungsmittel, wie Äther,       Dioxan    usw., zu arbeiten. Wird die Reduktion kata  lytisch in Gegenwart eines Metallkatalysators       durchgeführt,    kann als solcher z.

   B. ein     Platin-          oder    Nickelkatalysator, wie     Raney-Nickel,    verwen  det werden. Mit Vorteil wird die Hydrierung in  einem geeigneten Lösungsmittel vorgenommen, z. B.  in einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol usw. Es  ist nicht nötig, dass die zu reduzierenden     Dihydro-          isochinoline    einen besonderen Reinheitsgrad auf  weisen. Zur Reduktion eignen sich z. B. die rohen  mineralsauren     Salze,    wie sie nach Aufarbeitung der       Cyclisierungslösung        anfallen.    Die Hydrierung geht  bereits bei Zimmertemperatur vor sich.  



  In der     letzten    Reaktionsstufe werden die erhal  tenen     1,2,3,4-Tetrahydro-isochinoline,    wie gesagt,  am sekundären Stickstoffatom     methyliert.    Eine  zweckmässige     Ausführungsform    dieser     Methylierung     besteht darin, dass man die erhaltenen Reduktions  produkte in Form ihrer freien Basen mit wässriger       Formaldehydlösung    behandelt und anschliessend  chemisch, z. B.     mit    Ameisensäure, oder katalytisch,  z. B. in Gegenwart von     Raney-Nickel,    mit Wasser  stoff,     gewünschtenfalls    unter leichtem     überdruck,     hydriert.  



  Die     Tetrahydro-isochinoline    der obigen Formel,  in welcher der     Substituent    R, Wasserstoff bedeutet,  besitzen ein asymmetrisches     Kohlenstoffatom    und wer  den in der Regel in Form eines     Racemates    gewon  nen. Dieses     Racemat    kann     gewünschtenfalls,    unter  Anwendung von an sich bekannten Methoden, in  seine optischen Antipoden aufgetrennt werden.

   Die       Auftrennung    kann beispielsweise mit     Hilfe    einer  optisch aktiven Säure, wie     D-Weinsäure,        Dibenzoyl-          D-weinsäure    oder     D-Camphersulfonsäure,    vorgenom  men werden. Es versteht sich von selbst, dass die  Zerlegung des     Racemates    zu beliebigem Zeitpunkt  nach     erfolgter    Reduktion vorgenommen werden  kann.

   Erfolgt die     Auftrennung    unmittelbar nach der  Reduktion, müssen in diesem Fall die erhaltenen  optischen Antipoden anschliessend noch der     N-Me-          thylierung        unterworfen    werden. Bedeutet R, einen       Alkylrest,    liegen zwei asymmetrische Kohlenstoff  atome vor. Bei der     Racematbildung    fallen demnach  zwei     stereoisomere        Racemäte    an.  



  Die erfindungsgemäss gebildeten substituierten       1-Phenäthyl-,2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline     sind basische, meist kristallisierte Verbindungen, die  mit den gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie  z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Halogenwasser  stoffsäuren, und mit den gebräuchlichen organischen  Säuren, wie z. B. Weinsäure,     Äpfelsäure,    Zitronen-    säure,     Fumarsäure,    meist kristallisierte, wasserlösliche       Salze    bilden.  



  Die erfindungsgemäss erhaltenen Basen sowie  auch deren Salze, besitzen wertvolle     analgetische     Eigenschaften. Sie können als Heilmittel oder als  Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln  verwendet werden.  



  <I>Beispiel 1</I>  300 g     /3-(4'-Chlor-phenyl)-propionsäure    (Schmelz  punkt 121-122 ) werden mit 300 g     Homoveratryl-          amin    (Siedepunkt     113-114 J0,2    mm) in 1600 ml       Xylol    in einem Rundkolben mit     Rückflusskühler    und       Wasserabscheider    so lange zum Sieden erhitzt, bis  27-29 ml Wasser abgeschieden sind. Nach gutem  Kühlen wird vom ausgefallenen Niederschlag ab  filtriert und dieser aus der dreifachen Menge Essig  ester umgelöst.

   Man erhält 445 g kristallisiertes       /3-(4'-        Chlor-phenyl)-propionsäure-homoveratrylamid     vom     Schmelzpunkt    130-131 .  



  100 g des erhaltenen     Amides    werden in 500 ml  trockenem Benzol mit 50 ml     Phosphoroxychlorid     während 2 Stunden unter     Rückfluss    gekocht. Hernach  wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wäh  rend 15 Minuten mit     200    ml Wasser verkocht. An  schliessend fügt man Salzsäure bis zur stark     congo-          sauren    Reaktion zu und schüttelt die saure Lösung  dreimal mit je 700 ml Chloroform aus. Der nach  dem Einengen der vereinigten Extrakte erhaltene  Rückstand wird zwecks möglichst guter Entfernung  des restlichen Lösungsmittels zweimal in je 200 ml  Methanol gelöst und die Lösung jeweils wieder ein  geengt.

   Der Rückstand besteht aus rohem       1-(4'-Chlor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy-3,4-          dihydro-isochinolin-hydrochlorid.     Zur Reduktion wird das rohe     Dihydro-isochinolin-          hydrochlorid    in 1000 ml Methanol gelöst und über  40 g     Raney-Nickel-Katalysator    bei Raumtemperatur  hydriert. Falls die Hydrierung zu langsam verläuft,  kann eine weitere Menge Katalysator     zugesetzt    wer  den. Das     Tetrahydroderivat    fällt bereits während der  Reduktion aus. Nach Aufnahme der berechneten  Menge Wasserstoff wird bis zur Lösung des Nieder  schlages erwärmt und der Katalysator durch Filtrie  ren entfernt.

   Das Filtrat wird noch in der Wärme  mit Salzsäure     congosauer    gestellt und hernach ab  kühlen gelassen, wobei sich     Kristalle    des     rac.     



       1-(4'-Chlor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy-          1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorides     vom Schmelzpunkt 238  abscheiden. Ausbeute 92 g.  Die aus der     wässrigen    Lösung des     Hydrochlorides     durch Zugabe von     Sodalösung    freigesetzte Base  kristallisiert nach einigem Stehen. Sie     schmilzt    nach  dem     Umlösen    aus     Isopropyläther    bei 69-70 .  



  60 g dieses     Tetrahydro-isochinolins    werden in  Form der freien Base in 250 ml Methanol gelöst und  mit 20 ml einer     380/Qigen        wässrigen    Lösung von  Formaldehyd versetzt. Nach zweistündigem Stehen  bei Raumtemperatur wird unter Zusatz von 10 g       Raney    -Nickel -Katalysator hydriert. Es werden  7500 ml Wasserstoff aufgenommen. Nach dem Ab-      filtrieren des Katalysators wird eingeengt und der  kristalline Rückstand aus     Methanol-Wasser    umgelöst.  Man erhält 54 g     rac.     



       1-(4'-Chlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy-          1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin     in Form farbloser Blättchen, die bei 110-111        schmelzen.    Das in Aceton durch Versetzen mit alko  holischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid kristalli  siert nach der Zugabe von Äther;     Schmelzpunkt    105  bis 106 ; Schmelzpunkt des     Pikrates    151 .  



  In analoger Weise erhält man aus     a-Methyl-ss-          (4'-chlor-phenyl)-propionsäure    (aus     Natriumacetessig-          ester    durch Umsetzen mit     4-Chlor-benzylchlorid,          Methylieren    und Säurespaltung zugänglich) und       Homoveratrylamin    nach     Amidierung,        Cyclisierung,     Reduktion und     N-Methylierung    ein     rac.     



       1-[a-Methyl-ss-(4'-chlor-phenyl)-äthyl]-2-methyl-          6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin,     dessen     Hydrobromid    bei 194  schmilzt.    <I>Beispiel 2</I>  Man löst 165 g     rac.        1-(4'-Chlor-phenäthyl)-6,7-          dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin    (hergestellt  nach den Angaben in Beispiel 1) in 2000 ml Me  thanol unter Erwärmen und versetzt mit einer  warmen Lösung von 75g     D-Weinsäure    in 500 ml  Methanol. Nach 2 Stunden wird das rohe     Tartrat     der (+)-Base     genutscht    und mit Methanol gewa  schen.

   Die vereinigten Filtrate werden, wie weiter  unten beschrieben, auf (-)-Base verarbeitet.  



  133 g des rohen     Tartrates    der (+)-Base werden  in Gegenwart von 25g     D-Weinsäure    mit 3400 ml  Wasser ausgekocht und wieder     abfiltriert.    Die aus  dem     Tartrat    durch Behandlung mit Ammoniak in  Freiheit gesetzte Base hat eine spezifische Drehung  von     [a120    - + 10,5  für c = 4,3 in Methanol.  



  Durch erneutes Überführen in das     Tartrat,    Aus  kochen mit Wasser in     Gegenwart    von     D-Weinsäure     und Abscheiden mit Ammoniak wird eine Base ge  wonnen, die in rohem Zustand weiter verarbeitet  wird;     [(1]20    - + 12,7  für c = 4,6 in Methanol.  



  37 g (+)-Base werden in 220 ml Methanol     ge-          löst        und        mit        13        ml        einer        38        %igen        wässrigen        Form-          aldehydlösung    versetzt. Nach zweistündigem Stehen  hydriert man mit     Raney-Nickel-Katalysator    unter  leichtem     überdruck.    Nach etwa 2 Stunden sind  2800 ml Wasserstoff aufgenommen.

   Nun wird vom  Katalysator     abfiltriert,    das Filtrat eingeengt und der  Rückstand in 50 ml Aceton mit einer Lösung von  40 g     D(+)-Dibenzoylweinsäure    in 50     ml    Aceton  versetzt. Durch Zufügen von Äther wird die Kristal  lisation gefördert. Man     nutscht    die ausgefallenen  Kristalle ab und löst nochmals aus     Methanol-Äther       um.

    Das     (-)-1-(4'-Chlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-di-          methoxy    -1,2,3,4 -     tetrahydro    -     isochinolin    -     dibenzoyl-          tartrat    schmilzt bei 148-149 ; [a] D =<B>-7190</B> für  c = 1,3 in Methanol. Die daraus abgeschiedene Base  zeigt eine spezifische Drehung von [U]20 = -16,9   für c = 2,0 in Methanol. Ausbeute 23 g.    Die oben erwähnten vereinigten Filtrate werden  wie folgt auf die ()-Base verarbeitet: Zuerst wird  zur Trockne eingeengt und anschliessend der Rück  stand in 250 ml Wasser gelöst.

   Nach 20 Stunden  werden die ausgefallenen Kristalle     genutscht,    welche  zur Hauptsache aus     rac.        Tartrat    bestehen. Auf An  impfen kristallisieren nun aus dem Filtrat feine Na  deln des     Tartrats    der (-)-Base vom Schmelzpunkt  206-208 ; die aus dem     Tartrat    durch Behandlung  mit Ammoniak in     Freiheit    gesetzte Base hat eine  spezifische Drehung von [a]20 = -11,3  für c = 3,1  in Methanol.  



  Diese (-)-Base     wird    in gleicher Weise wie die  (+)-Base mit Formaldehyd unter Hydrierung     methy-          liert.    Das ölige     Reduktionsprodukt    liefert auf Zu  satz von     D(+)-Camphersulfonsäure    das       (-h    )-1-(4'-Chlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-di       methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-          camphersulfonat     vom     Schmelzpunkt    l05-106 ; [a]20     =    + 25,3  für  D  c = 2,4 in Methanol.

   Die freigesetzte Base besitzt       eine        spezifische        Drehung        von        [a120        D        =        +        17,0         für     c - 2,5 in Methanol.  



  Es gelingt ebenfalls, das     rac.        1-(4'-Chlor-phen-          äthyl)    -     2-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-          isochinolin    durch Behandlung mit     Dibenzoyl-D-          Weinsäure    und     D-Camphersulfonsäure    in die opti  schen Antipoden zu zerlegen.  



  <I>Beispiel 3</I>  423 g ss - (3',4' -     Dichlor    -     phenyl)    -     propionsäure          (Schmelzpunkt    92 ; aus     3,4-Dichlor-benzaldehyd    und       Malonsäure,        Decarboxylierung    und Hydrierung zu  gänglich) werden mit 360 g     Homoveratrylamin    in  2500 ml     Xylol    unter Zusatz von 15 g      Amberlite     IR 120  (in der Säureform vorliegend) in einem  Rundkolben mit     Rückflusskühler    und     Wasserabschei-          der    während 5 Stunden zum Sieden erhitzt.

   Nach  dieser Zeit ist die berechnete Menge Wasser abge  schieden. Noch heiss wird vom     Ionenaustauscher    ab  filtriert und die Lösung gekühlt, wobei     ss-(3',4'-Di-          chlor    -     phenyl)    -     propionsäurehomoveratrylamid    aus  kristallisiert, welches direkt zur Weiterverarbeitung  verwendet wird. Ausbeute 663 g;     Schmelzpunkt    118  bis 121 . Zur Reinigung kann das     Amid    aus Essig  ester     umkristallisiert    werden.  



  100 g des     Amides    werden in 800     m1    trockenem  Benzol mit 41 ml     Phosphoroxychlorid    während 2  Stunden unter     Rückfluss    gekocht. Die Aufarbeitung  sowie die anschliessende Reduktion und     N-Methylie-          rung    werden analog zu den Angaben in Beispiel 1  durchgeführt. Es werden erhalten:         Rac.        1-(3',4'-Dichlor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy-          1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid:          Schmelzpunkt    228-230 .  



       Rac.        1-(3',4'-Dichlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-          dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin:     Schmelzpunkt 94 ; Schmelzpunkt des     Hydro-          chlorides    120 .      <I>Beispiel 4</I>  38 g     rac.    1-     (3',4'-        Dichlor-phenäthyl)-2-methyl-          6,7    -     dimethoxy    -1,2,3,4 -     tetrahydro    -     isochinolin    und  36 g     Dibenzoyl-D-weinsäure    werden in 250 ml  Aceton gelöst.

   Nach Zugabe von Äther bis zur       Trübung        kristallisiert    das     Dibenzoyltartrat    der (-)  Base aus. Von den ausgeschiedenen Kristallen wird       abfiltriert    und das Filtrat, wie weiter unten beschrie  ben, auf     (-i-)-Base    verarbeitet. Die Kristalle werden  noch zweimal aus     Methanol-Äther    umgelöst, wobei  man 24 g     Dibenzoyltartrat    der (-)-Base vom Schmelz  punkt 149-151  erhält.     [a125    = -62,8o für c = 1  in Methanol. Zur Gewinnung der optisch aktiven  Base wird das optisch aktive     Dibenzoyltartrat    zwi  schen Äther und verdünnter Natronlauge verteilt.

    Die nach üblichem Aufarbeiten erhaltenen basischen  Anteile werden zur Reinigung im Hochvakuum  destilliert. Man erhält 12 g       (-)-1-(3',4'-Dichlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-          dimethoxy        1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin     als gelbliches Öl. Siedepunkt     200 j0,02    mm; [a] D =  -10,3  für c = 1,0 in Methanol. Es konnten keine  kristallinen Salze erhalten werden.  



  Zur Gewinnung der (+)-Base wird das oben er  wähnte Filtrat eingeengt und der Rückstand zwi  schen Äther und verdünnter Natronlauge     verteilt.     Man erhält 13 g basische Anteile, welche mit der  berechneten Menge     D-Camphersulfonsäure    in Aceton  gelöst werden. Nach Zugabe von Äther bis zur Trü  bung kristallisiert das     Camphersulfonat    der (+)-Base  nach     Animpfen    spontan aus. Nach dem Um  lösen aus     Aceton-Äther        erhält    man 12 g     Campher-          sulfonat    der (+)-Base vom     Schmelzpunkt    1l9-121 .  [a]25 = + 21,4  für c = 1 in Methanol.  



  Zur Gewinnung der optisch aktiven Base wer  den 10 g des optisch aktiven     Camphersulfonates     zwischen Äther und verdünnter Natronlauge verteilt.  Die nach üblichem Aufarbeiten erhaltenen basischen  Anteile werden zur Reinigung im Hochvakuum  destilliert. Man erhält 5 g       (+)-1-(3',4'-Dichlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-          dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-Isochinolin.     Siedepunkt 218 j0,1 mm;  [a]25 = + 10,4  für c = 1 in Methanol.

    <I>Beispiel 5</I>  17,5 g     ss-(4'-Fluor-phenyl)-propionsäure    (Schmelz  punkt 95 ; aus     4-Fluor-benzaldehyd    und     Malon-          säure,        Decarboxylierung    und     Hydrierung    zugänglich)  werden mit 17,5 g     Homoveratrylamin    in 150     inl          Xylol    in einem Rundkolben mit     Rückflusskühler     und     Wasserabscheider    so lange zum Sieden erhitzt,  bis 1.5 ml Wasser abgeschieden sind.

   Schon während  des     Abkühlens    kristallisiert das     ss-(4'-Fluor-phenyl)-          propionsäurehomoveratrylamid    aus. Die Kristalle  werden abgesaugt und das Filtrat eingeengt, wobei  noch eine     zusätzliche    Menge an     Säureamid    gewon  nen werden kann.     Schmelzpunkt        125-126 ;    Aus  beute 31 g.    31 g des     Amides    werden in 240 ml trockenem  Benzol mit 34 ml     Phosphoroxychlorid    während 2  Stunden unter     Rückfluss    gekocht.

   Die Aufarbeitung  sowie die anschliessende Reduktion und     N-Methy-          lierung    werden analog zu den Angaben in Beispiel 1       durchgeführt.    Man erhält vorerst       1-(4'-Fluor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-          tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid     vom Schmelzpunkt 227-229 , sodann       1-(4'-Fluor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy-          1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin     vom Schmelzpunkt 127-l29 ;  Schmelzpunkt des     Hydrochlorides    109 .  



  In analoger Weise erhält man aus     ss-(4'-Brom-          phenyl)-propionsäure    (Schmelzpunkt 136 ) und       Homoveratrylamin    nach     Amidierung,        Cyclisierung,     Reduktion und     N-Methylierung          1-(4'-Brom-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy-          1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin     vom     Schmelzpunkt        116 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro- isochinolinen der Formel EMI0004.0075 worin Ri Halogen, R, Wasserstoff oder einen Alkyl- rest und n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Homoveratrylamin mit einer entsprechenden f-Phenyl-propionsäure konden siert, das gebildete Säureamid zum entsprechenden 1-Phenyläthyl-3,4-dihydro-isochinolin cyclisiert,

   letz teres reduziert und das entstandene Tetrahydro-iso- chinolin am Stickstoffatom methyliert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die so erhaltenen substituierten 1-Phenäthyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline in Säuresalze übergeführt werden. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Kondensation durch Erhitzen in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmit tel vorgenommen wird. 3.

   Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge kennzeichnet, dass als Lösungsmittel Xylol verwen det wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem oder beiden der Unteransprüche 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein Kondensationskatalysator zugesetzt wird. 5. Verfahren nach den Unteransprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in Xylol und in Gegenwart eines sauren Kationen- austauschers in Säureform durchgeführt wird.

   6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass nach der Reduktion auftretende Racemate in die optischen Antipoden aufgetrennt werden. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial ss-(4'-Chlor- phenyl)-propionsäure verwendet wird. B. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial P)-(3',4'-Di- chlor-phenyl-propionsäure verwendet wird.