DD149071A5 - Herstellung 2-substituierter trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin die an die Kohlenstoffatome in der 4a- und 9b-Stellung gebundenen Wasserstoffatome in trans-Beziehung zueinander stehen und X&ind1! und Y&ind1! gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Fluor bedeuten und worin ferner Z&ind1! Wasserstoff, Fluor oder Methoxy und n 3 oder 4 ist. Eine bevorzugte Verbindung ist trans-8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2-&4-hydroxy-d1-4(p-fluorphenyl)-butyl!-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido&4,3-b!indol, das durch Umsetzung von Borans in Tetrahydrofuran mit 8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2-&4-hydroxy-4-(p-fluorphenyl)butyl!-2,3,4,5-tetrahydropyrido-&4,3-b!indol gewonnen wird. Die gewonnenen Verbindungen sind bei der Herstellung von Beruhigungsmitteln anwendbar.
Description
2135 78
Die Erfindung- bezieht sich auf die Herstellung bestimmter trans-2-substituierter 5-Ary 1-2,3 ,4,4a,5, 9b-he>:ahydro-1H-pyriäo[4,3-b]indol-Derivate zur Verwendung als Beruhigungsmittel sowie auf Zwischenstufen zu ihrer Herstellung
Chaiakteristik der bekannten technischen Lösungen
In der Patentanmeldung P 28 22 465.9 sind u.a. Indole der Formel
_2_ 218578
beschrieben, worin die in 4a- und 9b-Stellung stehenden Wasserstoffatome in trans-Stellung zueinander stehen und X1 und Y1 gleich oder verschieden und jeweils Wasserstoff oder Fluor sind, R 3 oder 4, M C(O) oder CH(OH) und Z1 Wasserstoff, Fluor oder Methoxy sind. Solche Verbindungen haben, wie angegeben, beruhigende Eigenschaften.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen dieses Typs, in denen der 5-Aryl-2,3»4,4a,5»9b-hexahydro-1H-pyrido/?,3-b7-Rest rechtsdrehend ist, überraschende und vorteilhafte Eigenschaften aufweisen.
Mit dem Ausdruck ."5-Aryl-2,3»4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-/,4»3-b_7-indol-Rest" ist der Rest der Fornü^e A gemeint,
worin die Wasserstoffatome an den Kohlenstoffatomen in 4a- und 9b-Position in trans-Stellung zueinander stehen und X1 und Y^ wie oben definiert sind. Die Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest (A) linksdrehend ist, haben sich als wesentlich weniger aktiv als Beruhigungsmittel erwiesen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ausgeprägte und unerwartet überlegene Beruhigungseigenschaften gegenüber den vorerwähnten Beruhigungsmitteln des Standes der Technik.
21 857
Besonders bevorzugte Beruhigungsmittel gemäß der Erfindung , sind die folgenden Verbindungen, in denen der trans-5-Arylg^^^a^^b-hexahydro-IH-pyrido/J^-b/indol-Rest rechtsdrehend ist, und deren Diastereomere:
trans-8-Pluor-5-(p-fluorphenyl)-2-/4-hydroxy-4(p-fluorphenyl) *.'butyl7-2,3 > 4f 4af 5»9b-hexahydro-1 H-pyrido/4,3-^7-indol,
trans-5-I>henyl-2-/T-hydroxy-4-( p-methoxy phenyl )butyl/-2,3» 4,4a,5,9b-hezahydro-1H-pyrido/T,3-b7indol,
trans-8-Pluor-5-(p-fluorphenyl)-2-/4-hydroxy-4-(p-methoxyphenyl) butyl7-2,3.4, 4a, 5, 9b-hexahydro-1 H-pyrido/4~, 3-b7-indol, - .
trans-5-Phenyl-2-(4-hydroxy-4-phenylbutyl)-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-1H-pyrldo-/4,3-b7indol,
trans-8-Pluor-5-(p-fluorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylbutyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido/4,3-b7indol,
trans-5-Phenyl-2-/3-(p-fluorbenzoyl)propyl7-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-1 H-pyrido/4", 3-b^7indol,
trans-e-Pluor-5-(p-fluorphenyl)-2-/J-(p-fluorbenzoyl)propyl_7-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido/,4,3-b7indol,
trans-e-Pluor-5- (o-f luorphenyl) ^-/J-hydroxy-4- (p-f luorphenyl )butyl7-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido/?,3-b7indol, trans-5-Phenyl-2-/4-hydroxy-4-(p-fluorphenyl)butyl7-2,3,4, 4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido/4,3-b7indol.
Weitere wertvolle erfindungsgemäße Verbindungen, die als Zwischenstufen brauchbar sind, sind die rechtsdrehenden und racemischen tricyclischen see.-Amine der Formel:
185 7
und deren Säureadditionssalze, worin die Viasserstoffatome an den Kohlenstoffatomen in 4a- und 9b-Stollung in trans-Stellung zueinander stehen und eine der Gruppen X2 und Y_ Fluor und die andere Wasserstoff oder Fluor ist.
Offenbart wird auch ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) durch reduktive Alkylierung eines tricyclischen see.-Amins der Formel (VIII) oder (XV) mit einem Lactol der Formel
...(XIV)
worin Z- wie oben definiert und q 1 oder 2 ist.
Vt'eitere neue und wertvolle erfindungsgemäße Verbindungen sind die enantiomeren und racemischen 5-Aryl-2-hydroxytetrahydrofurane der Formel
worin Z1 wie oben definiert ist
Die erfindungsgemäßen Beruhigungsmittel haben die Formel
21
worin die Wasserstoffatome an den 4a- und 9b-Kohlenstoffatomen in trans-Stellung zueinander stehen, der 5-Aryl-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-1H-pyrido[4,3-b]-indol-Rest (A) rechtsdrehend ist und X-, Y1, Z1, η und M wie zuvor definiert sind. Wie der Fachmann erkenne;! wird, enthält der Rest (Λ) zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in 4a- und 9b-Stellung, und zwei aufgespaltene trans-Formen (d- und 1-) und e^ne racemische Form sind für jeden X1 und Y1 zugeordneten Wert möglich. Der Rest (A) existiert natürlich nicht alleine, kann sich aber z.B. von der freien Base der Formel (A-II)
N-H
ableiten, von der sich die Verbindungen der Formel (I) ableiten können. Jede der Verbindungen (All) existiert als rechtsdrehendes (d-)Enantiomcr, linksdrehendes (1-)Enantiomer und als Gemische der beiden, das Racemat mit gleichen f>5engen der d- und 1-Ennntiomeren eingeschlossen. Die rechtsdrehenden und linksdrehenden Isomeren können durch ihr Vermögen, die Ebene des eben polarisierten Lichtes zu drehen, unterschieden werden,
ί 857Ζ
Die d-Forra ist diejenige, die die Ebene des polarisierten Lichts nach rechts dreht, und die 1-Form ist diejenige, die die Ebene des polarisierten Lichts nach links dreht. Ein raceraisches Geiaisch, das gleiche Mengen d- und 1-Enantiomer enthält, beeinflußt die Ebene des polarisierten Lichts nicht. Wenn für die Zwecke der Erfindung bestimmt werden soll, ob eine Verbindung rechtsdrehend oder linksdrehend ist, ist dies der Einfluß der Verbindung auf Licht mit einer Wellenlänge von 589,3 mn (5893 A*) (der sogenannten Natrium-D-Linie). Ein Rest der obigen Formel (A) wird als rechtsdrehend angesehen, wenn das Hydrochlorid der freien Base der Formel (AH) ein solches Licht nach rechts dreht.
Wie in der DE-PS .... (Patentanmeldung P 2 3 22 4 65.9) beschrie ben, veranschaulicht das folgende Reaktionsschema die Abläufe der Synthese der 4a,9b-trans-2,3,4,4a,5,9b-He>:ahydro-1H-pyrido [4,3-b] indole der Formel (VIII), worin X.. und Y^ wie zuvor definiert sind:
(VI)
(vi:) (i) CiCO2C2H.
(2) KOH,
(1)
(VIII)·. 1
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Ein aus wirtschaftlichen Gründen bevorzugter Wert für R2 ist Benzyl. Doch liegen auch andere Bedeutungen für R- fur ^en Fachmann auf der Hand, für die das obige Schema auch gilt
Beispiele für andere Bedeutungen für R2 sind Benzylreste/ die im Benzolring durch beispielsweise eine oder mehrere der Gruppen Methyl, Methoxy, Nitro und Phenyl substituiert sind, sowie Benzhydryl.
Wie auch im einzelnen in der DE-OS 28 22 465.9 beschrieben, können auch die freien Basen der Formel (VIII) als Vorstufen für die Verbindungen der Formel (II) dienen, wie durch die Reaktionsfolge unten veranschaulicht, worin X1, Y1, Z1 und η wie zuvor definiert sind.
(VIII) +
(X)
(X) LiAlH1 X1 ) >
1 0576
Die Acylierung der Verbindungen (VIII) zu den Zwischenstufen der Formel (X) kann die Säuren der Formel (IX) oder die entsprechenden Säurechloride oder Säurebromide anwenden.
Die Zwischenstufe der Formel (X) wird dann mit Lithiumaluminiumhydrid zu der gewünschten Verbindung der Formel (II) reduziert.
Ein anderer Alternativweg, der in der DE-PS ... (Patentanmeldung P 28 22 465.9) beschrieben ist, zur Herstellung der 4a,9b~trans-Verbindungen der Formel (II) im Gemisch mit den entsprechenden dehydratisierten Verbindungen der Formel (III) wird wie folgt dargestellt:
(1) BH,/Äther
(2) H
-CH=CH
(III)
worin X^, Y^, Z1 und η wie zuvor definiert sind und m 2 oder ist. Die Reaktion mit Boran in Äther als Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, und anschließende Behandlung mit
-9- 0 1 A ^ 7R
Säure erfolgt unter den oben zur Herstellung der 2-Benzylverbindungen der Formel (VII) beschriebenen Bedingungen. Die Produkte (II) und, (III) werden beispielsweise* saulenchromatographisch an Kieselgel getrennt.
Die relativen Mengen der Produkte (II) und (III) variieren in Abhängigkeit von der Menge der Säure, z.B. Salzsäure, und der Zeit des Erwärmens auf Rückfluß nach der Reduktion mit BH-'THF. Höhere Säuremengen und längere Rückflußzeiten begünstigen das dehydratisierte Produkt der Formel (III), während geringere Säuremengen und kürzere Rückflußzeiten die Bildung des Produkts (II) begünsigen.
Die Verbindungen der Formel (II) oder (III) können auch als Vorstufen der-freien Basen der Formel (VIII) dienen. Dies geschieht z.B. unter Verwendung von Chlorameisensäureäthylester und nachfolgende alkalische Hydrolyse, wie oben für die Debenzylierung der Verbindungen der Formel (VII) beschrieben, worin R2 Benzyl ist, um die freien Basen der Formel (VIII) zu erhalten.
Wie auch in der DE-OS 28 22 465.9 beschrieben, führt die Oxydation der Verbindungen der Formel (II) unter Einsatz von Reaktionskomponenten und Anwendungen von Bedingungen, die bekanntlich see.-Alkohole in die entsprechenden Ketone überführen, zu den neuen Produkten der Formel
21857
worin X1, Y-, Z1 und η wie zuvor definiert sind. Beispiele für solche Oxydationsmittel, die bei dieser Reaktion eingesetzt werden können, sind Kaliumpermanganat, Kaliumdichromat und Chromtrioxid, und das bevorzugte Reagens ist Chromtrioxid in Gegenwart von Pyridin. Bei der Durchführung dieser Reaktion mit dem bevorzugten Reagens wird der Ausgangsalkohol der Formel (VI) in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder Benzol, einem Gemisch ialt bis zu lOfachem molarem Überschuß an Chromtrioxid und einem ähnlich großen molaren Überschuß an Pyridin zugesetzt, und das Gemisch wird gerührt, gewöhnlich bei Raumtemperatur, bis die Reaktion praktisch beendet ist. Gewöhnlich genügen etwa 15 min bis 1 h. Das Produkt wird isoliert, z.B. durch Abfiltrieren unlöslichen Materials, Extrahieren des Piltrats mit verdünntem wäßrigem Alkali, wie Natriumhydroxidlösung, Trocknen der organischen Schicht und Einengen zur Trockne. Das Rückstandsprodukt kann, wenn gewünscht, weiter gereinigt werden, z.B. säulenchromatographisch.
Der Fachmann wird erkennen, daß die 4a,9b-trans~Verbindungen der Formel (IV) und VIII) ein einziges Racemat bilden, das in ein Enantiomerenpaar aufgespalten werden kann, von dem eines rechtsdrehend und das andere Iink3drehend ist. Die 4a,9b-trans-Verbindungen der Formel (Ώ) mit einem zusätzlichen asymmetrischen Kohlenstoffatom im 2-Substituenten bilden zwei Diastereomere, von denen jedes in rechtsdrehende und linksdrehende Enantiomere aufspaltbar ist.
Es wurde nun gefunden, daß die beruhigende Wirkung der Verbindungen der Formel (Ϊ) in solchen Verbindungen liegt, in denen der 5-Aryl-2,3,-4,4a,5»9b-hexahydro-1H-pyrido/T,3-b7-indol-Rest (A) rechtsdrehend ist. Die entsprechenden Verbindungen, in denen der Rest (A) linksdrehend ist, sind von erheblich geringerer Aktivität. Während die Natur des am Rest (A) hängenden 2-Substituenten zur Bildung der Verbindungen der Formel (Ϊ) für optimale Beruhigungswirkung kritisch ist, die Stereochemie
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des 2-Substituenten v/eniger wichtig. So sind Verbindungen der Formel (II)/ in denen der Rest (A) rechtsdrehend ist, hoch aktiv, wenn ein gegebener 2-Substituent der Formel (CHp)nCHOIICgHrZ1 racemisch, rechtsdrehend oder linksdrehend ist, und all diese Formen gehören zum erfindungsgemäßen Rahmen.
Die Verbindungen der Formel (I_I) sind so, wie sie gewöhnlich nach den oben beschriebenen Methoden erhalten werden, Diastereomerengemische. Methoden zur Trennung solcher gemischter Diastereomerer umfassen die fraktionierte Kristallisation und chromatographische Methoden. Die Trennung gemischter Diastereomerer der Formel (IjT) durch fraktionierte Kristallisation reicht gewöhnlich aus, um jedes der Diastereomeren in hoch-gereinigter Form zu liefern. Natürlich kann Säulenchromatographie angewandt werden, um die Diastereomeren weiter zu reinigen. Lösungsmittelsyst-.-:me, die für die fraktionierte Kristallisation der obigen Diastereomeren brauchbar sind, umfassen z.B. Mischlösungsmittelsysteme mit sowohl einem polaren als auch einem nichtpolaren Lösungsmittel. Beispiele für solche polaren Lösungsmittel sind Äthylacetat, Methanol, Äthanol, Aceton und Acetonitril. Beispiele für solche nichtpolarcn Lösungsmittel sind Hexan und seine nahen Homologen, Benzol, Toluol und Tetrachlorkohlenstoff. Ein bevorzugtes Lösungsmittelgemisch ist Äthylacetat/Hexan.
Die Aufspaltung der einzelnen Diastereomeren der Formel (Y) in die d- und 1-Enantiomeren kann nach einer Reihe auf dem Fachgebiet bekannter Methoden zur Aufspaltung racemischer Amine erfolgen, vgl. z.B. Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", Wiley & Sons, Inc., New York (1967), Band I, S. 977 und die dort zitierte Literatur. Ein besonders brauchbares Verfahren zur Erlangung der Enantiomeren aus den Racematen der Formel (IJ ist das durch Verestern einer Verbindung der Formel (II) mit einer optischen aktiven Säure und anschließende Trennung der diastereomeren Ester durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographir.ch. Die enantiomeren
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Ketone der Formel (IV) werden dann durch Oxydation der entsprechenden Enantiomeren der Formel (II) erhalten. Während eine Reihe optisch aktiver Säuren auf dem Fachgebiet für solche Verwendung bekannt sind, hat sich L-Phenylalanin als besonders brauchbar zur Aufspaltung der Diastereomeren der Formel (II) nach folgendem Schema erwiesen, worin (A) den 5-Aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-Rest und t-Boc t-Butyloxycarbonyl bedeutet.
OH
+L-CcH-CH-CHCCOH ob ^r
dl-(A)-(CH.) - CHC.H.Z.
1 '" jC Xj ι Ö H X
0C0CH.CcHc-L
NHt-Boc (XVI) (Diastereomerengemisch)
dl-(A)-CH2)nCH C5H1^Z1
OCOCH C-H--L
I 6 5
(XVII, Diastereonverengemisch)
HHt-Boc
CF3COOH
(XVII, einzelnes Diastereaner)
H2O
(II, einzelnes Enantiomer)
Oxydation
(IV, einzelnes Enantictner)
In der ersten Stufe des obigen Aufspaltungsschemas wird das einzelne racemische Diastereomere der Formel (ΪΪ) mit t-Boc-L-phenylalanin nach auf dem Gebiet der Veresterung solcher Verbindungen bekannten Methoden verestert. Bei einer besonders bevorzugten Arbeitsweise wird das Diastereomere (ΪΤ) mit wenigstens einer äquimolaren Menge an t-Boc-L-phenylalanin in Gegenwart eines gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittels
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und eines Kondensationsmittels bei niederer Temperatur, vorzugsweise bei etwa 00C bis Raumtemperatur, zusammengebracht. Beispiele für geeignete, gegenüber der Reaktion inerte Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid , 1,2-Dichloräthan, Tetrahydrofuran und Äthyläther. Eevorzugt als Lösungsmittel wird Chloroform,und ein bevorzugtes Kondensationsmittel ist Dicyclohexylcarbodiimid. Die Reaktion ist gewöhnlich innerhalb einiger weniger Stunden beendet. Der erhaltene Ester der Formel (XVI) wird nach gut bekannten Methoden gewonnen und in der Kälte, vorzugsweise bei -10 bis 200C, mit einem molaren Überschuß an Trifluoressigsäure umgesetzt, um die t-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe abzuspalten und den Aroinoester der Formel (XVII) als Diastereomeren-Gemisch zu liefern. Dieses Gemisch wird dann durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie in die einzelnen Diastereomeren der* Formel (XVII) aufgespalten. Eine besonders bequeme Methode für eine solche Trennung ist die säulenchromatographischc an Kieselgel. Die isolierten einzelnen Diastereomeren werden dann in Gegenwart von Säure oder Base nach gut bekannten Methoden hydrolysiert, tun die getrennten rechtsdrehenden und linksdrehenden Enantiomercn der Formel (11) zu liefern. Die letzteren Enantiomeren können'dann z.B. mit Hilfe von Chromsäure, wie hier beschrieben, zu den entsprechenden Enantiomeren der Formel (Tv) oxydiert werden.
Eine Alternativmethode zur Bereitstellung der enantiomeren Verbindungen der Formel (TY) besteht in der stereospezifischen Synthese, bei der die aufgespaltenen Enantiomeren eines tricyclischen see.-Amins der Formel (VIII) mit einer enantiomeren Vorstufe des Substituenten der 2-Stellung kondensiert werden. Für die stercospezifische Synthese der Verbindungen der Formel (II) wird ein neues Verfahren, das dieses Ziel der Bereitstellung optisch reiner Verbindungen in hoher Ausbeute unter Verwendung aufgespaltener Reaktionskomponenten bequem erreicht, nachfolgend aufgeführt. Natürlich ist dieses Verfahren auch brauchbar zur Erzielung racemischer Produkte, wenn racemioche Reaktionskompo-
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nenten eingesetzt werden.
-(CIp -CH C-HZ 2
(VIII)
In dem obigen Reaktionsschema sind definiert und q 1 oder 2.
1. und η wie zuvor
Die optischen Isomeren des Amins (VIII) werden durch Aufspalten der racemischen Verbindungen erhalten. Die Aufspaltung "erfolgt mit Hilfe eines Salzes, das aus dem Amin (VIII) und optisch aktiver Säure entsteht. Während eine Vielzahl von zur Aufspaltung von Aminen brauchbaren Säuren auf dem Fachgebiet bekannt sind, vgl. z.B. Fieser et al. a.a.O., sind bevorzugte Säuren, die eine bequeme Trennung des Amins (VIII) liefern, die optischen Isomeren (D- und L-) von N-Carbamoy!phenylalanin. Letztere werden durch Umsetzung der isomeren Phenylalanine n\it Natriumcyanat nach dem Fachmann bekannten Methoden erhalten. Die Aufspaltung erfolgt durch Reaktion eines der isomeren N-Carbamoy!phenylalanine, z.B. des L-Isomeren, mit einer racemischen Verbindung der Formel (VIII) in äquimolaren Mengen in Gegenwart eines geeigneten, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittels zur Bildung einer homogenen Lösung der Salze.
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Beim Abkühlen wird das Salz eines der optischen Isomeren von (Viii) als kristalliner Peststoff erhalten, der, wenn gewünscht, weiter gereinigt werden kann· Die in erster Linie das Salz des anderen Isomeren enthaltenden Mutterlaugen werden zur Trockne eingeengt und das Salz durch eine wäßrige Base, wie z.B. Natriumcarbonat, Kaiiumhydroxid oder Calciumcarbonat, zersetzt und die freie Base mit Hilfe eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, typischerweise Äthylacetat, extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, um einen an den zweiten Isomeren des Amins (VIII) angereicherten Rückstand zu erhalten. Dieoer Rückstand wird dann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel aufgenommen und mit einer äquimolaren Menge des anderen Isomeren des N-Carbamoylphenylalanins, z.B. des D-Isomeren, ^behandelt und die Lösung zur Abscheidung von Kristallen des N-Carbamoylphenylalaninsalzes des zweiten Isomeren der Formel (VIII) gekühlt.
Jedes der ein einziges Enantiomeres des Amins (VIII) enthaltenden Salze wird dann, wie oben beschrieben, zersetzt, um jeweils die praktisch reinen rechtsdrehenden und linksdrehenden Isomeren von (Viii) zu erhalten.
Einige der racemischen Lactole der Formel (YlV), worin q 2 ist, sind auf dem Gebiet bekannt, Colonge et al., Bull. Soc. Chem. France, 2005 (1966); Chem. Abstr. 6£, 18547d (1966). Die fünfgliedrigen Lactole (XVJ), q = 1) sind jedoch neue Verbindungen. Die Lactole können nach verschiedenen Wegen, z.B. aus den bekannten Verbindungen der Formel (YI) oder den entsprechenden Nitrilen, wie nachfolgend gezeigt, worin Z.J und q wie -oben definiert sind, hergestellt werden:
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OH
(xTi)
(XIII)
Das Ketoazid der Formel (XJL) wird bequem, z.B. mit Hilfe von Natriumborhydrid, nach den Fachmann bekannten Methoden, zu öen entsprechenden Hydroxysäuren der Formel (XII) reduziert (oder das entsprechende Nitril, wenn Cyanoketone entsprechend (XI) eingesetzt werden, unter anschließender Hydrolyse des Hydroxynitrils zu der Hydroxysäure). Die Hydroxysäuren werden leicht in Lactone (XIII) durch Erwärmen unter dehydratisierenden Bedingungen, vorzugsweise in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels, typischerweise Xthylacetat, und in Gegenwart einer katalytischen Menge Säure, typischerweise p-Toluolsulfonsäure, überführt. Das Reaktionsgemisch wird gewöhnlich etwa 1 h auf Rückfluß erwärmt, gekühlt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lacton (XIIJ.) durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert.
Das Lacton (XIII) wird mit Hilfe eines Metallhydrids als Reduktionsmittel zu dem Lactol der Formel (XIV) reduziert. Während eine Reihe von Metallhydriden als Reduktionsmittel mit gewissem Erfolg zur Bildung der gewünschten Lactole eingesetzt v/erden können, sind bevorzugte Reduktionsmittel Diisobuty!aluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, und. ersteres ist besonders bevorzugt. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines
reaktionsinerten organischen Lösungsmittels und eines reaktionsinerten Gases, wie Argon oder Stickstoff. Wenn das bevorzugte Diisobutylaluminiurahydrid als Reduktionsmittel eingesetzt wird, erfolgt die Reaktion bei einer Temperatur von etv/a -80 bis -70 C. Annähernd äquimolare Mengen der beiden Reaktionskomponenten werden eingesetzt. Die Reaktion ist gewöhnlich in einigen wenigen Stunden oder weniger beendet. Das Reaktionsgemisch wird durch Zusatz eines niederen Alkanols, z.B. Methanol, abgeschreckt, auf eine Temperatur nahe Raumtemperatur erwärmt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und das Lactol nach Standardmethoden isoliert, die dem Fachmann bekannt sind.
Wie oben erwähnt, sind, wenn enantiomere Verbindungen der Formel (iT) durch die Reaktion des Amins (VIII) und des Lactols (XIV) gewünscht werden, aufgespaltene Reaktionskomponenten erforderlich. U:·. aufgespaltene Isomere von (XIV) zu erhalten, werden die entsprechenden racemischen Hydroxysäure-Vorstufen der Formel (XII) aufgespalten.
Die Aufspaltung der racemischen Hydroxysäuren (XII) erfolgt in einer der oben zur Aufspaltung von Aminen (VIII) analogen Weise/ z.B. durch fraktionierte Kristallisation der Salze unter Verwendung von zuerst z.B. d-Ephedrin zur Ausfällung eines Isomeren von (XII), das andere Isomere von (XII) wird dann mit dem Antipoden von Ephedrin ausgefällt und die beiden Salze zu dem rechtsdrehenden und linksdrehenden Isomeren von (XII) zersetzt, das jeweils in das Lactol (XlV), wie oben beschrieben, überführt wird. Für die Synthese eines jeden der Enantiomeren der Formel Q^I) werden äquimolare Mengen der aufgespalten Reaktionskomponenten der Formel (VIII) und (XIV) in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels unter den Bedingungen reduktiver Alkylierung zusammengebracht. Methoden zur Durchführung der reduktiven Alkylierungsreaktionen sind in Übersichten zusammengestellt worden, z.B. von Emerson, Organic Reactions ^, 174 (19Ί8) und von Rylander in "Catalytic Hydrogenation Over Platinum Metals", Academic Press, New York 1967, S. 291-303. Die Reaktion kann mit einer Reihe von Reduk-
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tionsmitteln erfolgen, die als brauchbar für die reduktive Alkylierung von .sec.-Aminen mit Aldehyden und Ketonen bekannt sind, wie z.B. Wasserstoff in Gegenwart einer kata-Iytischen Menge eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, Palladium, Rhodium, Ruthenium oder Nickel, verschiedene Metallhydride als Reduktionsmittel, wie Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid und Lithiumborhydrid, und Ameisensäure. Bevorzugte Reduktionsmittel sind die Edelmetallkatalysatoren und Natriumcyanoborhydrid. Besonders bevorzugte Edelmetalle sind Platin und Palladium und am meisten bevorzugt wii'd Palladium aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und Wirksamkeit bei der Bereitstellung enantiomerer Produkte in hoher Ausbeute und mit hohem Grad, optischer Reinheit.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird das Amin der Formel (VIII) mit einer äquimolaren Menge an Lactol der Formel (XIV) und einem der vorgenannten bevorzugten Reduktionsmittel in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von etwa -10 bis 50 0C in Berührung gebracht. Wenn das bevorzugte Reduktionsmittel Natriumcyanoborhydrid ist, wird wenigstens 1 Äquivalent eingesetzt. Werden die bevorzugten Edelmetallkatalysatoren eingesetzt, erfolgt die Umsetzung in Gegenwart eines molaren Überschusses an Wasserstoff.
Wie oben erwähnt, wird der Edelmetallkatalysator in einer "katalytischen Menge" eingesetzt, was für den Fachmann verständlich ist. Werden Edelmetallkatalysatoren und Wasserstoff eingesetzt, kann die Reaktion bei Atmosphärendruck oder bei hohen Drücken bis zu etwa 10 bar (10 at) oder darüber mit gleicher Leichtigkeit durchgeführt werden. Der Faktor, der gewöhnlich bestimmt, ob die Reaktion bei Atmosphärendruck oder höherem Druck erfolgt, ist der Maßstab, in dem die Reaktion durchgeführt wird. Beispielsweise ist bei einigen wenigen g oder weniger an Reaktionskomponenten Atmosphärendruck bequemer, auf kommerzieller Basis Jedoch ist die Anwendung hohen Drucks gewöhnlich vorzuziehen.
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Beispiele für geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel sind die niederen Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und n-Butanol, Äther, wie Dimethoxyäthan, Diäthylenglykoldimethyläther, Äthyläther und Isopropyläther, Glykole, wie Äthylenglykol und Diäthylenglykol, und Glykolmonoäther, wie c*~ -Methoxyäthanol und Diäthylenglykolmonoäthyläther.
Während die Reaktion mit gewissem Erfolg bei Temperaturen von etwa -50 ° bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt v/erden kann, liegt die bevorzugte Reaktionstemperatur von etwa -10 bis 50 0C aus Gründen der Bequemlichkeit und Wirksamkeit. Bei höheren Temperaturen können Racemisierung der Produkte und andere unerwünschte Nebenreaktionen in erheblichem Ausmaß eintreten. Bei Temperaturen unter -10 0G ist die Reaktionsgeschwindigkeit sehr gering. Die Reaktion verläuft gewöhnlich in etwa 1 bis 5h bis zu Ende. Die Produkte werden dann nach Standardmethoden isoliert und, wenn gewünscht, gereinigt, z.B. durch Kristallisation oder chromatographisch. So werden die gewünschten enantiomeren Produkte in guter Ausbeute erhalten und sind von hoher optischer Reinheit.
Ein weiteres bevorzugtes erfindungsgemäßes Produkt wird nach der obigen Arbeitsweise unter Verwendung von rechtsdrehendem Amin (Viii) und racemischem Lactol (XIV) bei der obigen Arbeitsweise erhalten. Das anfallende Produkt der Formel (ΐΐ) ist aufgrund der Chiralität des oben definierten Aminrestes (A) optisch aktiv. Es ist ein hochwirksames Beruhigungs*- mittel und dient auch als wirtschaftliche Zwischenstufe für die Oxydation nach den oben beschriebenen Methoden zu den Ketonprodukten der Formel (T7).
2-Benzyl-5-phenyl-1,2,3»4-tetrahydro- ^-carbolin wird nach der Fischerschen Indolsynthese aus N,N-Diphenylhydrazin lind N-Benzyl-4-piperidon erhalten. Die mono- oder difluorsubstituierten Ausgangs-Tetrahydro-γ-carboline der Formel (vT), in denen wenigstens eine der Gruppen X1 oder Y1 Fluor und R-2 Benzyl ist,
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werden aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (VI) hergestellt/ worin R2 Wasserstoff ist, und zwar durch Umsetzen mit einem Benzylhalogenid, wie Benzylbromid, in äquimolaren Mengen. Die erforderlichen Verbindungen der Formel (VI, R2 = H) werden hergestellt, wie in der US-PS 4 001 263 beschrieben. Die Ausgangs-Tetrahydro-y-carboline (V) sind eben dort beschrieben.
Mit Ausnahme der neuen Zwischenstufen der obigen Formeln (VIII) und (XIV) sind die anderen Ausgangsmaterialen entweder im Handel erhältlich, ist ihre Herstellung in der chemischen Literatur ausführlich beschrieben oder können sie nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise sind die Phenylhydrazine im Handel erhältlich oder werden durch Reduktion des Phenyldiazoniumsalzes synthetisiert, wie in der Übersicht von '"agner und Zook in "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York, NY, 1956, Kapitel 26, beschrieben. Die i-substituiertcn-4-Piperidone sind handelsübliche Reagentien oder werden nach der Methode von McElvain et al., J. Am. Chem. Soc, 7_0» 1826 (1948) hergestellt; die erforderlichen 3-BenzoyIpropionsäuren und 4-Benzoylbuttersäuren sind entweder im Handel erhältlich oder werden nach einer Modifizierung der»Arbeitsweise gemäß "Organic Synthesis", Sammelband 2, John Wiley & Sons, New York, NY, 1943, S. 81, hergestellt.
Wie zuvor erwähnt, können die erfindungsgemäßen basischen Verbindungen Säureadditionssalze bilden. Die basischen Verbindungen werden durch Wechselwirkung der Base mit einer Säure entweder in wässrigem oder nicht-wässrigem Medium in ihre Säureadditionssalze überführt. Ähnlich führt die Behandlung der Säureadditionssalze mit einer äquivalenten Menge einer wässrigen Lösung einer Base, z.B. von Alkalimetallhydroxide!!, Alkalimetallcarbonaten und Alkalimetallbicarbonaten, oder mit einer äquivalenten Menge eines Metallkations, das mit dem Säureanion einen unlöslichen Niederschlag bildet, zur Rück-
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bildung dor freien Base. Diese Basen können dann wieder in das gleiche oder ein anderes Säureadditionssalz überführt werden.
Bei der Ausnützung der chemotherapeutischen Aktivität der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen werden natürlich bevorzugt pharmazeutisch annehmbare Salze eingesetzt. Wenngleich Wasserunlöslichkeit, hohe Toxizität oder fehlende kristalline Natur einige bestimmte Salze für die Verwendung als solche in einer vorgegebenen pharmazeutischen Anwendung ungeeignet oder weniger wünschenswert machen können, können die wasserunlöslichen oder toxischen Salze in die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Basen durch Zersetzen oder Spalten des Salzes, wie oben beschrieben, oder aber in jedes gewünschte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz überführt werden. .
Beispiele für Säuren, die pharmazeutisch annehmbare Anionen liefern, sind Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, schweflige, Phosphor-, Essig-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Malein- und Glukonsäure.
Wie.weiter oben angegeben, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen leicht an die therapeutische Verwendung als Beruhigungsmittel in Säugetieren anzupassen.
Die erfindungsgemäßen Beruhigungsmittel zeichnen sich durch Linderung solcher schizophrener Erscheinungen beim Menschen wie Halluzinationen, Feindseligkeit, Mißtrauen, emotionellen oder sozialen Rückzugs, Angst, Erschütterung oder Unruhe und Spannung, aus. Eine Standardmethode zum Nachweis und zum Vergleich der beruhigenden Wirksamkeit von Verbindungen in dieser Reihe, wofür eine ausgezeichnete Beziehung mit der Wirksamkeit beim Menschen besteht, ist der Antagonismus von durch /vmphetamin induzierten Symptomen in Rattentests, vgl.
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A. Weissman et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 151, 339 (1966) und Quinton et al., Nature 20_0f 178 (1963).
Eine andere Methode, die kürzlich von Leyson et al., Biochem. Pharmacol. .27, 307-316 (1978), "the inhibition of 3H-spiroperidol binding to dopamine receptors", berichtet wurde, hängt mit dem relativen pharmakologischen Wirkungsvermögen von Wirkstoffen bei der Beeinflussung des durch Dopaminrezeptoren vermittelten Verhaltens zusammen.
Die γ-Carboline und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, die als Beruhigungsmittel brauchbar sind, können entweder als therapeutische Einzelstoffe oder als Gemische therapeutischer Mittel verabreicht werden. Sie können alleine verabreicht werden, werden aber im allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der auf der Grundlage des gewählten Anwendungsweges und pharmazeutischer Standardpraxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten oder Kapseln mit Excipientien wie Stärke, Milchzucker oder bestimmten Tonarten usw., verabreicht werden. Sie können in Form von Elixieren oder oralen Suspensionen mit den aktiven Bestandteilen, kombiniert mit Emulgatoren und/oder Suspensionsmitteln, verabreicht werden. Sie können parenteral injiziert v/erden, und für diese Verwendung können sie oder geeignete Derivate in Form steriler wässriger Lösungen hergestellt werden. Solche wässrigen Lösungen sollten, wenn nötig, geeignet gepuffert sein und andere gelöste Stoffe, wie Salz oder Glukose, enthalten, um sie isotonisch zu machen.
Wenngleich die erfindungsgemäße Verwendung auf die Behandlung von Säugetieren im allgemeinen gerichtet ist, ist das bevorzugte Objekt der Mensch. Der Arzt wird natürlich letztlich die Dosierung bestimmen, die für eine bestimmte Einzelperson am geeignetsten ist, und sie variiert mit dem. Alter, dem Ge-
wicht und der Reaktion des bestimmten Patienten sowie mit der Natur und dem Grad der Symptome und den pharmakodynamischen Eigenschaften des bestimmten, zu verabreichenden Mittels. Allgemein werden anfangs kleine Dosen bei steigender Dosierung bis zum Optimalwert verabreicht. Häufig stellt man fest, daß, wenn das Mittel oral verabreicht wird, größere Mengen des aktiven Bestandteils erforderlich sind, um den gleichen Gehalt wie durch eine geringere, parenteral verabreichte Menge hervorzurufen.
Unter voller Berücksichtigung der vorstehenden Faktoren kommt eine Tagesdosis der erfindungsgemäßen Verbindungen beim Menschen von etwa 0,1 bis 100 mg in Betracht, wobei ein bevorzugter Bereich von 0,5 bis 25 mg wirksam beruhigt. Bei Personen, bei denen die erfindungsgemäßen Verbindungen verlängerte Wirkung zeigen, kenn die Dosis 5 bis 125 mg pro Woche betragen, einmal oder in zwei unterteilten Dosen verabreicht. Diese Werte dienen nur der Veranschaulichung, und es gibt natürlich Einzelfälle, in denen höhere oder niedrigere Dosisbereichc von Vorteil sind.
Ausführun^sbei-spiele ·
Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung, nicht einer Eingrenzung der Erfindung, und zahlreiche Abänderungen sind möglich, ohne den Erfindungsgedanken zu verlassen.
dl-trans-2-Benzyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl-1H-pyrido-[ 4,3-b]indol-Hydrochlorid
Zu einer Lösung von 0,140 Mol Boran in 150 ml Tetrahydrofuran, bei 0 C in einem Dreihalskolben mit Magnetrührcr, Thermometer, Kühler und Zugabetrichter gerührt und unter Stickstoffatmosphäre gehalten, wurde eine Lösung von 23,9 g (0,071 Mol) 2-Benzyl-5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[4,3-b]indol in 460 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Zugabe erfolgte
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mit solcher 'Geschwindigkeit, daß die Reaktionstemperatur unter 3°C blieb. Nach beendeter Zugabe wurde das erhaltene Gemisch auf Rückfluß erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgezogen, um eine weiße, feste Masse zu liefern, die in 4 0 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und, zuerst langsam, mit 180 ml eines 1:1-Volumengemischs aus Essigsäure und 5 η Salzsäure erwärmt wurde. Die erhaltene Suspension wurde 1 h auf Rückfluß erwärmt, dann gekühlt. Abdampfen des Tetrahydrofurans und eines Teils der Essigsäure führte zur Ausfällung eines weißen Feststoffs, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Der Feststoff wurde erneut in Tetrahydrofuran suspendiert, filtriert, mit A'thyläther gewaschen und zu 16,7 g (63 %) des gewünschten trans-Isomeren luftgetrocknet; Schmp. .256 bis 2600C.
Eindampfen der Mutterlauge lieferte weitere 7,2 g Produkt.
.Bei Wiederholung dieser Arbeitsweise unter Verwendung des geeignet substituierten 2-Benzyl-5~phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-.pyrido[4,3-b]indols als Ausgangsmaterial werden die folgenden 4a,9b-trans-Verbindungen ebenso wie ihre Hydrochloride erhalten .
| X | Y ' |
| H | p-Fluor |
| F | H |
| F | p-Fluor |
| X | Y |
| Il | o-Fluor |
| F | m-Fluor |
| F | o-Fluor |
dl-trans-5-Pheny1-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b] indol
Eine Suspension von 4,17 g dl-trans-2~Benzyl-5-phenyl-2,3,4, 4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-Hydrochlorid in 150 ml absolutem Äthanol wurde bei 3,5 bar (50 psi) und 60 bis 700C unter Einsatz von 1,0 g 10 % Pd/C-Katalysator 2 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat mit genügend Äthyläther versetzt, um 2,76 g (87 %) des Hydrochlorids des gewünschten Produkts auszufällen, Schmp. 235 - 237°C.
Das Hydrochlorid wurde durch Verteilen zwischen Äther und verdünnter Natriumhydroxidlösung in die freie Base überführt. Die Ätherschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, u.m die Titelverbindung zu liefern (97 % Ausbeute) , Schmp. 74 bis 76°C.
dl-trans-8-Fluor-S-(p-fluorphenyl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorphenyl) butyl] -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-Hydrochlorid und
dl-trans-8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2-[4-(p-fluorphenyl)-3-butenyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-Hydrochlorid
In einen mit Magnetrührer, Tropftrichter und unter Stickstoffatmosphäre gehaltenen 1000 ml-Reaktionskolben wurden 177 ml 0,94-molaren Borans in Tetrahydrofuran gebracht. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, und zu der kalten Lösung wurde über 30 min eine Lösung von 25 g (0,0555MoI) 8-Fluor-5-(pfluorphenyl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorphenyl)butyl]-2,3,4,5-
tetrahydropyrido[4,3-b]indol in 295 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 min gerührt, dann 2 h auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und im Vakuum zu einem flüssigen Rückstand eingeengt. Dazu wurde ein Gemisch von jeweils 50 ml Essigsäure und 5 η Salzsäure gegeben, worauf heftige Gasentwicklung erfolgte. Das Gemisch wurde 1 h auf Rückfluß erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das FiItrat wurde in Eis gekühlt und durch Zugabe von 50 % (Gew./Gew.) Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Das basische Gemisch wurde zweimal mit 150 ml-Portionen Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Schichten über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 25 g eines gelben, schaumigen Feststoffs zur Trockne eingeengt. Kieselgel-Dünnschichtchromatographie unter Einsatz eines volumenmäßig 1:1-Lösur.gsmittelsystems aus Hexan/Äthylacetat zeigte zwei Prodrkte. Der schaumige Feststoff wurde an einer Kieselgelsäule chromatographiert, wobei mit Hexan/A'thylacetat im Volumenverhältnis 1:1 eluiert wurde und die Fraktionen dünnschichtchromatographisch erfaßt wurden. Die Fraktionen, die nur das schneller wandernde Produkt enthielten, d.h. 8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2-[4-(pfluorphenyl)-3-butenyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-{4,3-bJindol, wurden zur Trockne eingeengt, in Aceton aufgenommen und durch Zugabe von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Aceton in das Hydrochlorid überführt, der anfallende weiße Feststoff abfiltriert und getrocknet, um so 1,5 g der 3-Butenyl-Verbindung, Schmp. 270 - 273°C, zu erhalten.
Die Fraktionen, die nur das langsamer wandernde 8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorphenyl)butyl]-2,3,4 ,4a-5,9b-hexahydro-1H-pyr-ido [4 ,3-b] indol enthielten, wurden eingeengt, in Äthyläther aufgenommen und durch Zugabe von wasserfreiem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt, um 10/8 g dieses Produkts, Schmp. 241 - 245°C, ein Gemisch von zwei Diastcrcomeren, zu erhalten.
. - 27 - 218578
Der Anteil der schneller wandernden 3-Butenyl-Verbindung wird durch geeignete Erhöhung der Azidität und der Zeitdauer für das Rückflußerwärmen in dem Essigsäure/Salzßäure-Gemisch bis auf 100 % gesteigert.
Wurde die Arbeitsweise des Beispiels 3 wiederholt, aber ausgehend von 8-F"luor-5-(o-fluorphenyl) -2-/4Vhydroxy-4-(p-fluorphenyl)butyl7-2»3,4,5-tetrahydropyrido/4,3-b7indol, wurde die schneller wandernde Komponente bei der Kieselgelchromatogräphie als trans-8-Fluor-5-(o-fluorphenyl)-2-/4-(p-fluorphenyl)-3-butenyl7-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido/4,3-b7indol, Schmp. 141 - 142 0C, identifiziert. Die langsamer v/andernde Komponente wurde als trans-8-Pluor-5-(o-fluorphenyl)-2-/4-hydroxy-4-(p-fluorphenyl)butyl/-2,3,4, 4af5,9b-hexahydro-1H-pyrido/4,3-b7indol, Schmp. 195 - 197 0C, identifiziert. Jedes dieser Produkte war ein Gemisch von Diastereomeren.
Unter Verwendung der geeigneten Verbindungen der Formel (V) als Ausgangsmaterialien bei der Arbeitsweise des Beispiels 3 wurden die angegebenen 4a,9b-trans-Produkte der Formeln (II) und (III) erhalten und in jedem Falle getrennt. In den Produkten der Formel (III) hat ία. den Wert n-1.
1 ß "ς 7
oa
απ
Π-Ζ!
(Ill)
218 5 7 8
| η | X | Y | Z |
| 3 | F | p-Fluor | m-Fluor |
| 3 | F | p-Fluor | H |
| 3 | H | ρ-Fluor | p-Methoxy |
| 3 | F | H | o-Methoxy |
| 3 | H | H | p-Fluor |
| 4 | F | p-Fluor | p-Fluor |
| 4 | F | p-Fluor | p-Methoxy |
| 4 . | F | . p-Fluor | H |
| 4 | F | H | o-Fluor |
| 4 | F | H | m-Methcxy |
| 4 | H | p-Fluor | p-Fluor |
| 4 | H | p-Fluor | H |
| 4 | H | H | H |
| 4 | H | o-Fluor | p-Fluor |
| 3 | H | o-Fluor | p-Fluor |
| 3 | H | m-Fluor | m-Fluor |
| 3 | F | o-Fluor | p-Methoxy |
| 3 | H | m-Fluor | H |
| 4 | F | o-Fluor . | o-Fluor |
| • 4 | F | m-Fluor | p-Methoxy |
| • Beispiel 5 |
dl-trans-8~Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2,3/4,4a,5,9b-hexahydro~ 1H-pyrido[4,3-b]indol
A. Zu einer Lösung von 5,6 g (12,4 mMol) dl-trans-8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorphenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro~1H-pyrido[4,3-b]indol in 40 ml Toluol wurden 5,3 ml (55,7 mMol) Chlorameisensäureäthylester gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht rückflußgekocht und dann zur Trockne eingeengt, um ein Rückstandsharz zu erhalten. Dieses Harz wurde mit_-200 ml eines Äthanol/Wasser-
Gemischs im Volumenverhältnis 9:1-versetzt. Nachdem sich das Harz gelöst hatte, wurden 15 g Kaliumhydroxid zugesetzt und das erhaltene Gemisch über Nacht rückflußgekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das Rückstandsöl wurde in Äthylacetat aufgenommen und durch eine Kieselgelsäule geführt, wobei zuerst mit Äthylacetat zum Entfernen von Nebenprodukten, dann das gewünschte Produkt mit Xthylacetat/Methanol im Volumenverhältnis 1:1 eluiert wurda. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, um 1,5 g (43 %) eines gelben Harzes zu erhalten, das beim Stehen kristallisierte, Schmp. 115 - 117 C.
.Β. Andererseits wird ein dl-trans-2-Benzyl-8-fluor-5-(p-fluorpheny1)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]~ indol-Hydrochlorid in Gegenwart überschüssigen Chlorameisensäureäthylesters oder des entsprechenden Chlorameisensäuremethyl-, -isöpropyl- oder -n-butylesters rückflußgekocht, dann hydrolysiert und nach der oben beschriebenen Arbeitsweise aufgearbeitet, um die Titelverbindung zu erhalten.
Unter Einsatz des geeigneten Ausgangsrnaterials in jedem Falle und Anwendung der Arbeitsweisen der Beispiele 5A oder 5B wurden analog die folgenden Produkte erhalten: dl-trans-5-(p-Fluorphenyl)-2, 3 ,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-
[4,3-b]indol,
dl-trans-8-Fluor-5-phenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-
[4/3-b]indol,
dl-trans-5-(o-Fluorphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-
[4,3-b]indol, '
dl-trans-5- (o-Fluorpiicnyl) -8-f luor-2, 3 , 4 , 4a, 5 , 9b-hexahydro-
1H-pyrido[4,3~b]indol,
dl-trans-5-(m-Fluorphenyl)-8-fluor-2,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-
1H-pyrido[4,3-b]indol,
dl-trans-5-(m-Fluorphenyl)-2,3',4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-
[4,3-b]indol..
dl-trans-2- (4-Hydroxy-4-phenylbutyl)-5-phenyl-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-Hydrochlorid
A. Zu der durch Zusammenmischen von 865 mg (4,20 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 748 mg (4,20 mMol) 3-Benzoylpropionsäure in 30 ml Methylenchlorid bei 00C anfallenden Suspension wurden. 1,0 g (4,0 mMol) dl-trans-5-Phenyl-2,3,4,4a, 5,9bhexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol in 10 ml des gleichen Lösungsmittels gegeber. Das erhaltene Gemisch wurde gerührt und konnte sich über 2 h auf Raumtemperatur erwärmen. Nach dem erneuten Kühlen auf 00C wurde das Reaktionsgemisch filtriert, mit Methylenchlorid gewaschen und die Filtrate zu einem Rückstand von dl-trans-2-[(3-Benzoyl)propionyl]-5-phenyl-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol eingeengt, der ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
B. Der vorgenannte Rückstand wurde in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf Rückfluß erwärmt. Eine filtrierte Lithiumaluminiurahydrid-Lösung in dem gleichen Lösungsmittel wurde zugesetzt, bis die Gasentwicklung aufhörte (molarer Überschuß), und das erhaltene Gemisch wurde 5 bis 10 min bei Rückfluß gerührt, dann gekühlt. 17g wasserfreien pulverisierten Natriumsulfats wurden zugesetzt, dann 0,5 ml Wasser. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde an einer Säule mit 80 g Kieselgel unter Eluieren mit Äthylacetat/Methanol, 4:1 (Vol./Vol.) chromatographiert und liefert die freie Base der Titelyerbindung nach Verdampfen des Lösungsmittels. Die freie Base wurde durch Lösen in Äther, Zugabe einer gesättigten Lösung von wasser-
freiem Chlorwasserstofff in Äther bis zur vollendeten Ausfällung, Filtrieren und Trocknen in das Hydrochlorid überführt und lieferte 1,04 g, Schmp. 222-224°C. IR-Spektrum (KBr), lim: 2,97, 3,43, 4,00 (breit), 6,25, 6,68, 6,88, 7,51, 7,96, 8,18, 8,45, 9,82; Massenspektrum, M/e, 398, 292, 263, 249, 220, 207, 192 (100 %); UV (Methanol)
A„, 245 ( ε = 0,653 χ 104) ,270 ( £ = 0,914 χ 104) . max '
Unter Einsatz des geeigneten Ausgangsmaterials in jedem Fall, ausgewählt unter clan freien Basen der Beispiele 2 und 5, und der geeigneten 3-Benzoylpropionsäure wurden die folgenden dl-trans-Verbindungen nach der Arbeitsweise des Beispiels hergestellt. Die Produkte wurden als Hydrochloride isoliert, ausgenommen w'e angegeben.
[Q
2CH2CH2CH OH
F H H
11 H
F GH3O
CH3O
Schmp., C
220-223 239-245
amorpher Fest-'stoff (a)
45-48,5 (b)
Ausbeute, %
18 39
54
(a) Massenspektrum, M/e: 428, 411, 263 (100 %), 220,' 206, 204; IR-Spektrum (KBr), μηκ 2,98, 3,42, 4,07 (breit) 6,20, 6,26, 6,70, 6,88, 8,04, 8,54, 9,77, .12,05
(b) Schrap. und Ausbeute sind für die freie Base angegeben.
21857
Ausgehend yon dem geeigneten di~trans-Kexahydro-1H-pyrido-[4,3-b]indol der Beispiele 2, 5 oder 6 und der geeignet substituierten 3-Benzoy!propionsäure oder 4-Benzoylbuttersäure werderr die folgenden Verbindungen nach der Methode des Beispiels 7 erhalten:
H-
p-Fluor
p-Fluor
p-Fluor
o-Fluor
m-Fluor
p-Fluor
p-Fluor
o-Fluor
p-Fluor
m-Fluor
o-Fluor
p-Fluor
O-Fluor
m-Fluor
m-Fluor
m-Fluor
o-Methoxy p-Fluor p-Methoxy m-Methoxy
m-Fluor p-Fluor p-Methoxy
m-Methoxy
o-Fluer p-Methoxy o-Methoxy p-Fluor o-Fluor p-Fluor p-Fluor
-34- 21857
^-/^- (p-f luorbenzoyl) propylJ-3,4,4a, 5,9bhexahydro-1 H-pyrido/4,3-b7indol-Hydrochlorid
In einen mit Magnetrührer ausgestatteten und unter einer Stickstoffatmosphäre gehaltenen 25 ml-Reaktionskolben wurden 0,828 ml (8,0 mg, 10,3 mMol) trockenes Pyridin und 10 ml Methylenchlorid gebracht. Die Lösung wurde mit 517 mg (5,17 mMol) Chromtrioxid versetzt und die erahltene dunkelrote Suspension 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 359 mg (0,862 mMol) dl-trans-5-Phenyl-2-/4-hydroxy-4-(p-fluorphenyl)-butyl7-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido/4,3-b7indol (als freie Base) in 5 ml Methylenchlorid wurde in einer Menge zugesetzt. Das Reaktionsgemisch veränderte sich rasch zu einer braunen Suspension. Diese wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen, und die vereinigten Piltrat- und Waschlösungen wurden mit 20 ml 10 %iger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde (über MgSO.) getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt, um ein Harz zu liefern. Dieses Harz wurde säulenchroinatographisch an Kieselgel gereinigt, wozu mit Hexan/Äthylacetat, Volumenverhältnis 1:1, eluiert wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, zu einem gelben Harz eingeengt, das Harz in Äthyläther aufgenommen und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt. Die erhaltene Suspension wurde zur Trockne eingeengt, in 3 ml kaltem Methylenchlorid aufgeschlämmt. Ein farbloser Peststoff bildete sich, der abfiltriert und getrocknet wurde, um 20 mg der Titelverbindung, Schmp. 244-246,5 0C, zu liefern.
21 857
dl-trans-8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2-[3-(p-fluorbcnzoyl)-propyl] -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indol-Hydrochlorid
In einen 100 ml-Kolben mit 20 ml Methylenchlorid und 1,76 ml (21/9 mMol) Pyridin wurden 1,09 g Chromtrioxid gegeben, und die erhaltene dunkle Suspension wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde in einer Menge eine Lösung von 82 4 mg (1,82 mMol) dl-trans-8-Fluor--5- (p-f luorphenyl) -2- [4-hydroxy-4- (p-fluorphcnyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-I4,3-b)indol als freie Base (erhalten aus dem Hydrochlorid, in_dem eiae wässr-ige Lösung mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte zur Trockne eingeengt wurden) in 10 ml Methylenchlorid zugegeben. Die erhaltene rotbraune Suspension wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 10 aufgearbeitet, um 25 mg des gewünschten Produkts, Schmp. 260-2630C, zu erhalten.
' Beispiel 12
Unter Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials, ausgewählt unter den Produkten der Beispiele 7, 8 und 9, und Oxydieren nach der Arbeitsweise des Beispiels 10 wurden die folgenden 4a,9b-trans-Verbindungen erhalten:
-. 36 -
2.1 8578
| 3 | F | p-Fluor | H |
| 3 | H | H | p-Fluor |
| 3 | H | H | p-Methoxy |
| 3 | F | p-Fluor | p-Methoxy |
| 3 | H | p-Fluor | p-Methoxy |
| 3 | H | o-Fluor | m-Methoxy |
| 3 | F | H | p-Fluor |
| 3 | F | H | H |
| 3 | H | H | H |
| 3 | F | p-Fluor | ra-Fluor |
| 3 | H | m-Fluor | H |
| 4 | F | p-Fluor | p-Fluor |
| 4 | p-Fluor | p-Methoxy | |
| 4 | F | o-Fluor | H |
| 4 | F | K | H |
| 4 | F | H | m-Methoxy |
| 4 | H | p-Fluor | H . |
| 4 | H. | m-Fluor | o-Fluor |
| 4 | H | o-Fluor | p-Methoxy |
| 4 | H | H | o-Methoxy |
| 3 | H | p-Fluor | p-Fluor |
| 3 | H | o-Fluor | o-Fluor |
| 3 | F | m-Fluor | p-Fluor |
| 3 | H | m-Fluor | p-Fluor |
| Beispiel | 13 |
Trennung der Diastereomeren von dl-trans-8-Fluor-5-(pfluorphenyl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorphcnyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b- hexahydro-iH-pyrido[4,3-b]indol
A. .5g des Diastereomerengeir.ischs von dl-trans-8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorphcnyl)butyl]-2,3,4,40,5,9b-hexahydro-1H-pyriäo [4,3-b] indol-IIydrochlorid
21 857
des Beispiels 3 wurden durch Verteilen zwischen Methylenchlorid und 10%iger wässriger Natronlauge in die freie Base überführt. Die organische Phase wurde (über Na3SO4) getrocknet und zu einem Schaum eingeengt, der in 12,5 ml Äthylacetat und 45 ml Hexan beim Siedepunkt des Gemischs gelöst wurde. Nach dem Kühlen über Nacht wurde das ausgefallene Produkt durch Filtrieren gesammelt, um 2,24 g Produkt, Schmp. 126-129°C, zu erhalten. Dieses wurde dreimal aus A'thylacetat/Hexan umkristallisiert, um 1,22 g eines Diastereemeren zu ergeben, das als α,β-Diastereomer bezeichnet wurde, Schmp. 132-134°C. Diese freie Base wurde in das Hydrochlorid durch Zusatz ätherischer Chlorwasserstofflösung zu einer Lösung der freien Base in Methanol überführt, um 1,30 g, Schrnp. 259-2600C, zu erhalten. Hochdruckflüssigkeitschromatograx^hische,Analyse zeigte, daß es über· > . » 99 %ig reines σ,β-Diastereomer war.
B. Die Mutterlauge aus der ersten Kristallisation wurde zu einem Harz eingeengt, in Äthyläther gelöst und durch Zugabe ätherischer Chlorwasserstofflösung in das Hydrochlorid überführt. Der erhaltene kristalline Feststoff wurde dreimal aus einem Acetonitril/Methanol-Gemicch umkristallisiert und lieferte letztlich 1,03 g des zweiten Diastereomeren, als γ,ό-Diastereomer bezeichnet, Schmp. 237-239°C.
Hochdruckflüssigkeitschromatographische Analyse dieses Produkts zeigte, daß es etwa 95 gew.-%ig reines γ,6-Diastereomer, verunreinigt mit etwa 5 % des α,β-Diastereomeron, war.
Beispiel 14 .
Aufspaltungen der Diastereomeren von dl-trans-8-Fluor-5-(pfluorphenyl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorphenyl)butyl]-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro~1H-pyrido[4,3-b]indol
A. Aufspaltung des α, ß-Diastereomeren in das cc- und ß-Enantiomere.
38 - 21857
Eine Lösung von 2,40 g (5,3 mMol) des oben erhaltenen racemischen α,β-Diastereomeren und 2,0 g (7,5 mMol) N-t-Butoxycarbonyl-L-phenylalanin in 80 ml Chloroform wurde im Eisbad unter Stickstoffatmosphäre gekühlt. Zu der gerührten Lösung wurden 1,55 g (7,5 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 h bei 00C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff (Harnstoff) wurde abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das FiItrat und die Waschlösungen wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Äthylacetat, Volumenverhältnis 5:1, eluiert wurde. Die die gewünschten Ester des N-t~Butoxycarbonyl-L-phenylalanins enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, um 2,5 g eines weißen, amorphen Schaums zu erhalten.
Zu diesem Schaum wurden 30 ml wasserfreie Trifluoressigsäure bei 00C gegeben, und das Gemisch wurde 30 min in einem Eisbad gerührt, wobei Lösung eintrat. Die Trifluoressigsäure wurde im Vakuum an einem Rotationsverdampfer ohne Außenerwärmung des Kolbens abgedampft. Der verbliebene Feststoff wurde in kaltem Methylenchlorid gelöst und mit kalter 1 gew./ gew.-2iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, bis das pH-Testpapier neutral war. Die neutrale organische Schicht wurde (über MgSO.) getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um 1 ,6 g blaßgelbes Harz zu erhalten. Das Harz wurde chromatographisch an 40 g Kieselgel entsprechend einer lichten Siebmaschenweite von etwa 62 bis 37 μΐη (230 bis 400 mesh) unter Eluiercn mit Äthylacetat/Methanol im Volumenverhältnis von 35:1 gereinigt. Fraktionen, die den L-Phenylalanin~ ester des a-Enantiomeren enthielten, und solche, die den L-Phenylalaninester des ß-Enantiomeren enthielten, wurden getrennt und im Vakuum zur Trockne eingeengt, um 636 mg bzw. 474 mg zu erhalten.
Eine gerührte Lösung von 625 mg des L-Phenylalaninesters .des a-Enantiomeren in 10 ml Methanol bei Raumtemperatur wurde mit
- 39 - 2 1 8 5 7
10%iger wässriger Natriumhydroxidl'ösung bis zur Trübung behandelt und dann 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und 10 ml Wasser wurden zugesetzt'. Die wässrige Suspension vmrde mit Methylenchlorid extrahiert,und die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte ein blaßgelbes Harz, das in Aceton (5 ml) gelöst und mit einem Überschuß an ätherischem Chlorwasserstoff behandelt wurde, woraus das Hydrochlorid des rechtsdrehenden a-Enantiomeren als Plättchen auskristallisierte, 380 mg, Schmp. 251-2550C, Ίο.]^ ' β + 32,2° (C = 1,67 in Methanol).
Ebenso lieferte die Hydrolyse des L-Phenylalaninesters des ß-Enantiomeren (474 mg, oben erhalten) das linksdrehende ß-Enantiomere des 8-Fluor-5-(p-fluorphen-1)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorphenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hoxahydro-1H-pyrido[4,3-b]-indol-Hydrochlorids, Schmp. 252-255°C, [α)ί° = -33,0°
(C = 1,67 in Methanol).
Hochdruckflüssigkeitschromatographische Analyse zeigte, daß das α- und das 0-Enantiomcre jeweils 99 %ige oder höhere Reinheit hatten.
B. Spaltung des γ,ö-Diastereomercn in das γ- und 6-Enantiomere.
Das γ,ö-Diastereomere von trans-8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorphenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-[4,3-b]indol wurde mit N-t-Butoxycarbonyl-L-phenylalanin umgesetzt, der erhaltene t-Boc-L-phenylalaninester mit Trifluoressigsäure umgesetzt, um die (t-Boc) Aminoschutzgruppe abzuspalten, und die Aminosäureester wurden chromatographiert, um die L-Phenylalaninester des γ-Enantiomeren und des 6-Enantiomeren, wie oben im Teil A boschrieben, zu trennen.
21 S57
Die getrennten γ- und δ-Ester wurden dann getrennt hydrolysiert und gereinigt, um das rechtsdrehende γ-Enantiomere und das linksdrehende 6-Enantiomere als Hydrochloride nach der oben im Teil A beschriebenen Arbeitsweise zu erhalten.
Y-Enantiomer: Schmp. 240-248° (Zers.)
[a)^° = +3,1° (c = 1,67, Methanol)
6-Enantiomer: Schmp. 240-248° (Zers.)
. [a]£° = -2,7° (c = 1,67, Methanol)
Hochdruckflüssigkeitschromatographische (HPLC) Analyse zeigte, daß das γ-Enantiomere etwa 95 % rein und das 6-Enantiomere 97 % rein war. Die geringere Reinheit dieser Enantiomeren ist im iHnblick auf die oben erwähnte Verunreinigung des γ,δ-Diastereomeren mit α,β-Diastereomerem zu erwarten.
Unter Anwendung der in Beispiel 13 beschriebenen Methode zur Trennung von Diastereomerengemischen und der Arbeitsweisen des Teils A und B des obigen Beispiels zur Aufspaltung der Diastereomeren werden analog Enantiomere aus den Verbindungen der Formel (II) gemäß den Beispielen 3A, 4, 7, 8 und 9 erhalten.
Beispiel 15 .A. D (-)-N-Carbamoy!phenylalanin
Zu einer Suspension von 16,52 g (0,10 Mol) D(+)-Phenylalanin in 75 ml Wasser wurden 12,4 g (0,10 Mol) Natriumcarbonat-Hydrat gegeben. Die erhaltene Lösung wurde unter Rühren mit 12,17 g (0,15 Mol) Kaliumcyanat versetzt und das Gemisch auf dem Dampfbad (Innentemperatur 85-90°C) 1,5 bis 2,0 h erwärmt. Nach dem Kühlen in einem Eisbad wurde das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure sorgfältig auf pH 1-2 angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Eiswasser und dann mit A'thylather gewaschen, um 15 g Rohprodukt
zu erhalten. Dieses wurde durch Loden in 250 ml warmem Methanol, Verdünnen mit 4 00 ml Kasser, langsames Abkühlen auf Raumtemperatur und dann unter kräftigem Kühlen bis zur vollständigen Abscheidung umkristallisiert. Das Produkt wurde als weißdurchscheinende Nadeln in 58%iger Ausbeute nach dem Umkristallisieren erhalten, Schmp. 203-2040C (Zers.), [a)~ (-) 40,7° (Methanol).
B. L(+)-N-Carbamoy!phenylalanin
Verwendung des L(-)-Phenylalanins bei der obigen Arbeitsweise anstelle des D(+)-Isomeren lieferte L(+)-N-Carbamoylphenylalanin in 42%iger Ausbeute nach dem Umkristallisieren, Schmp. 205-2070C (Zers.), M^° ( + ) 39,0° (Methanol)*
i
Aufspaltung von dl~trans~8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2,3,4 ,4a,5,9b hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol
A. Aufspaltung enantiomerer N-Carbamoylphenylalaninsalze.
1. .Zu einem Äquivalent freier dl-trans-8-Fluor-5-(p-fluorphenyl) -2 ,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-Base, gelöst in der Mindestraonge Äthanol, wurde 1 Äquivalent L( + )-N-Carbamoy!phenylalanin gegeben. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad erwärmt, während weiteres Äthanol zugesetzt wurde, bis eine homogene Lösung erzielt war. Die Lösung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, und die abgeschiedenen weißen Nadeln des L(+)-N-Carbamoylphenylalaninsalzes des (-)-Enantiomeren der freien Base wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, Schmp. 207-2090C, [<x]£° -5,9°, Methanol.
2. Die Mutterlauge hiervon wurde zur Trockne eingeengt, der Rückstand zwischen wässrigem Natriumcarbonat und Äthylacetat verteilt, die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem verbleibenden öl eingeengt. Das öl wurde
21857
in einer kleinen Menge Äthanol gelöst und mit 1 Äquivalent D(-)-N-Carbamoy!phenylalanin behandelt. Das Gemisch wurde auf dem Dampfbad erwärmt/ wobei weiteres Äthanol zugesetzt wurde, bis die Lösung vollständig war. Die Lösung wurde gekühlt und wie oben aufgearbeitet, um 92 % Ausbeute an rohem D (-)-N-Carbamoylphenylalaninsalz des ( + )-Enantiomeren der freien Base zu liefern. Es wurde aus Äthanol (75 ml/g) in 65 % Gesamtausbeute umkristallisiert, Schmp. 209-2110C, Ia]^0 = +6,6° (Methanol).
B. Isolierung der Hydrochloride der enantiomeren freien Base.
1. Das in Teil A, 1, erhaltene enantiomere N-Carbamoylphenylalanin wurde zwischen wässrigem gesättigtem Natriumbicarbonat und Ä'hylacetat verteilt, die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und ohne Erwärmen im Vakuum eingeengt. Das Rückstandsöl wurde in wasserfreiem Äthyläther (50 bis 100 ml/g) gelöst, und trockenes Chlorwasserstoffgas wird unter Wirbelbildung über die Oberfläche der Lösung geleitet, um einen weißen Niederschlag zu liefern, überschüssiger 'Chlorwasserstoff und Äther werden bei vermindertem Druck und .Raumtemperatur abgedampft, um (-)-trans-8-Fluor-5-(pfluorphcnyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-Hydrochlorid in etwa 96 % Ausbeute zu liefern. Es wurde durch Lösen in der Mindestmenge siedenden Äthanols und Zugabe von Äthyläther bis zur Trübung der Lösung umkristallisiert. Das Produkt wurde in Form kleiner weißer Kristalle erhalten (75 % Ausbeute), Schmp. 258-2600C, [a]^° (-)40,9° (Methanol).
2. Ebenso wurde ·(+)-trans-B-Fluor-S-(p-fluorphenyl)-2, 3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol aus dem Salz gemäß Teil A, 2, in 96 % Rohausbeute und 75 % Rückgewinnung aus der Umkristallisation erhalten, Schmp. 260-262,50C, £° (+)39,2° (Methanol). ·
-«- 218570
Aufspaltung vcn dl-4-Hydroxy-(p-fluorphenyl)buttersäure
Α· Handelsübliches J-(p-Fluorphenyl)- f-butyrolaceton, 18,0 g (0,10 Mol), wurde zu einer Lösung von 14,0 g (o,35 Mol) Natriumhydroxid in 100 ml Wasser gegeben und das Gemisch 40 min auf Rückfluß erwärmt. Nach dem Kühlen auf 00C wurden 70 ml 6 η Salzsäure bei 0 bis 15 0C 1 h zugesetzt. Der gebildete weiße Peststoff wurde filtriert, mit Pentan gewaschen und luftgetrocknet, um 18,43 g (93 % Ausbeute) racemische 4-Kydroxy-4-(p-fluorphenyl)buttersäure zu liefern. Auf Temperaturen von etwa 100 0C erwärmt wurde die Hydroxybuttersäure wieder in das Ausgangslacton überführt.
B. Die oben erhaltene Hydroxysäure, 18,43 g (0,093 Mol), wurde in 200 ml Äthylacetat unter leichtem Erwärmen gelöst, und die Lösung wurde mit einer Lösung von 15,04 g (0,91 Mol) d-Ephedrin, GJ^q - (+) 11.4 (Aceton) in 80 ml Äthylacetat versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich eine Kristallmenge bildete, die abfiltriert und luftgetrocknet wurde, um 18,3 g zu ergeben, Schmp. 97 bis 99 0C. Dieses Material wurde durch Lösen in der Mindestmenge heißen Äthylacetats und Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht umkristallißiert. Nach drei solchen Umkristallisationen wurden 8,9 g des d-Ephedrinsalzes der 1-4-Hydroxy-4-(p-fluorphenyl)-buttersäure, Schmp. 105,5-106,5 °C, erhalten.
Dieses Produkt wurde in einem Gemisch aus eiskalter 5 zeiger Salzsäure (300 ml) und Äthylacetat (150 ml) aufgenommen, die wäßrige Phase fünfmal mit 100 ml-Portionen kaltem Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Salzlösung gewaschen und (über MgSO.) getrocknet.
21 857
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum auf ein kleines Volumen abgedampft, um 3/8 g des 1-Enantiomeren in Form von Kristallen, Schmp. 98-1040C, [α]5?8 = (-)32,6°, zu erhalten.
Nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid war die opti sche Drehung [a]^78 = (-)33,4°C. Weitere 0,4 g Produkt wurden aus den vereinigten Filtraten der drei obigen Kristallisationen erhalten.
C. Das erste Filtrat des obigen Abschnitts B wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt, ura 15,5 g Rückstand zu erhalten/ der in einem Gemisch aus kalter 5%iger Salzsäure und Xthylacetat aufgenommen wurde, und die wässrige Phase wurde mit frischem Xthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden (über MgSO.) getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, um 8,19 g (0,040 Mol) Hydroxysäure zu erhalten. D;*ese wurde in frischem Xthylacetat (100 ml) aufgenommen, und eine Lösung von 6,60 g (0,04 0 ml) 1-Ephedrin in 50 ml Xthylacetat wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das ausgefallene Salz durch Filtrieren gewonnen und luftgetrocknet, 12,2 g, Schmp. 101-1040C. Das Salz wurde viermal aus Xthylacetat umkristallisiert, um 8,2 g des 1-Ephedrinsalzes der d-4-Hydroxy-4-(p-fluorphenyl)buttersäure, Schmp. 105,5-1070C, zu erhalten. Dieses Salz wurde durch Behandeln mit eiskalter 5%iger Salzsäure und Xthylacetat, wie im obigen Abschnitt B beschrieben, zersetzt, um 4,0 g der d-Hydroxysäure, Schmp. 98-1040C1 la]. '= ( + )33,1°, zu ergeben.
d(+)~ und 1(-)-γ(p-Fluorphenyl)-γ-butyrolacton
A. 1 (-)-4-Hydroxy-4-(p-fluorphenyl)buttersäure des Beispiels 17, Abschnitt B (250 mg, 1,26 mMol) wurde in 15 ml Xthylacetat gelöst, und mehrere Kristalle p-Toluolsulfonsäure wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 25 min auf Rückfluß er-
λ* 218 5 7 8
wärmt, auf Raumtemperatur-gekühlt," mit gesättigter Salzlösung gewaschen und (über MgSO.) getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingeengt und lieferte 216 mg (91 %) des 1-Lactons als weißen Feststoff, Schmp. 52-54°C, [Ct]578 = (-)4,.0°.
B, d ( + )-4-Hydroxy-4-(p-fluorphenyl)buttersäure lieferte bei gleicher Behandlung das d-Lacton, [Ct]578 = (+)4,3 .
Beispiel 19
5-(p-Fluorphenyl)-2-hydroxytetrahydrofuran
A. Zu einer Lösung von 594 mg (3,0 mMol) d(+)-4-Hydroxy- A- (p-f luorphenyl) buttersäure, ί^κηα ~ 33,1° (Aceton) in 25 ml A'thylacetat wurden 10 mg p-Toluolsulfonsäure-Hydrat gegeben, und das Gemisch wurde 30 min auf Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wobei die letzten Spuren des Lösungsmittels mit 20 ml Toluol verjagt wurden. Das zurückgebliebene Lacton wurde in 30 ml frischen Toluols aufgenommen· und unter Stickstoffatmosphäre auf -74°C mit einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt. Dazu wurden über 30 min 4,2 ml (3,3 mMol) 0,804 m Diisobutylaluminiumhydrid (Dibal) in Hexan getropft, wobei das Gemisch unter -72°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 min bei -72 bis -74 C gerührt, mit Methanol versetzt und auf 0 C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand viermal mit siedendem Methanol verrieben unü das Methanol filtriert. Die vereinigten Methanolextrakte wurden zu einem viskosen, blaßgelben öl eingeengt, das sich bei der Dünnschichtchromatographie als ein Fleck erwies. Es wurde als Zwischenstufe ohne weitere Reinigung verwendet.
B-. Linksdrehende 4-Hydroxy-4-(p-f luorphenyl) buttersäure des Beispiels 17 und die im Handel erhältliche racemische Verbindung wurden jeweils in die entsprechende enantiomere und die racemische Titelverbindung nach der Arbeitsweise .des Abschnitts A umgewandelt.
-46- 218578
Geht man von der geeigneten d-, 1- oder dl-4-Hydroxy-4-tirylbuttersäure oder 5-Hydroxy-S-arylvaleriansäure oder dem entsprechenden Lacton bei der Arbeitsweise des Beispiels 19/ Abschnitt A, aus, erhält man die folgenden Verbindungen ebenso:
Wenn g = 1: Wenn g = 2:
H H
o-F p-F
m-F ' o-F
P-OCH3 P-OCH3
m-0CH3 m-0CH3
Die erforderlichen 6-Aryl-6-hydroxyvaleriansäurelactone werden nach der Methode von Colonge et al., Bull. Soc. Chim. France, 2005-2011 (1966), Chem. Abstr. £5, 18547d (1966) hergestellt.
21
Chirale Synthese von Enantiomeren des O-Fluor-5-(p-fluorphenyl) -2-[4-hydroxy-4-(p-fluorphenyl)buty1-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indols
a-Enantiomer
5-(p-Fluorphenyl).~2-hydroxytetrahydrofuran, erhalten aus d(+)-4-Kydroxy-4-(p-fluorphenyl)buttersäure in Beispiel 19, Teil· A/ 230 mg, wurde in 30 ml Methanol gelöst. 404 mg (1,25 mMöl) freie, rechtsdrehende 8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-Base wurden zugesetzt, das Gemisch 15 min gerührt, 150 mg 10 % Pd/C-Katalysator wurden zugesetzt und das gerührte Gemisch bei Atmosphärendruck hydriert. Hörte die Wasserstoffaufnähme auf, wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und 10%igem wässrigem Natriumhydroxid verteilt. Die wässrige Schicht wurde wieder mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte (über MgSO.) getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde an 20 g Kieselgel chromatographiert und mit Äthylacetat eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, zur Trockne eingeengt, in Äthyläther aufgenommen und durch Zugabe ätherischen Chlorwasserstoffs in das Hydrochlorid überführt. Ausbeute 144 mg, Schmp. 248-252°C, [et]22 = (+)30,1° (Methanol). Nach Hochdruckflüssigkeitschromatographie zu 97,5 % rein.
ß-Enantiomer .
Zu einer Lösung von 53 mg (0,95 mMol) Kaliumhydroxid in 50 ml Methanol unter Stickstoffatmosphäre wurden 613 ml (1,90 mMol) linksdrehendes 8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-Ul·-pyrido [4 ,3-b] indol-Hydrochlorid, [a]D = (-)40,9 (Methanol) gegeben, und das Gemisch wurde bis zur vollständigen
.«β- 21857
Lösung gerührt. Die Lösung wurde mit 346 mg (1,90 mMol) linksdrehendem 5-(p-Fluorphenyl)-2-hydroxytetrahydrofuran (aus Beispiel 19/ Abschnitt B), gelöst in einem kleinen Volumen Methanol, versetzt, und die erhaltene Lösung wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf 5°C gekühlt, und 120 mg (1,90 mMol) Natrxumcyanoborhydrid in einer kleinen Menge Methanol wurden über 20 min zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 250 mg Kaliumhydroxid zugesetzt und bis zum Lösen gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Nach Rückextraktion der wässrigen Phase wurden die vereinigten organischen Extrakte (über MgSO4) getrocknet und im Vakuum zu 1,014 g eines Öls eingeengt. Dieses wurde an 30 g Kieselgel, wie oben beschrieben, chromatographiert, um 653 mg des erwünschten Produkts als öl zu erha3ten. Das öl wurde in das Hydrochlorid, wie oben, überführt, 400 mg, Schmp. 252-257°C (Zers.), [<x]£3 = (-)33,7° (Methanol), das sich nach HPLC-Analyse als 99%ig reines ß-Enantiomcr erwies. Aufarbeiten der Mutterlaugen lieferte 80 mg einer zweiten Ausbeute, Schmp. 254-258°C (Zers.). Gesamtausbeute 56 %.
γ-Enantiomer
In 23 ml Methanol wurden 2,07 mg (6,4 mMol) d(+)-8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]-indol-Hydrochlorid, [a]^° (+)39°, und 1,3 g (7,1 mMol) linksdrehendes 5-(p-Fluorphenyl)-2-hydroxytetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 min gerührt. 300 mg 5 % Pd/C-Katalysator wurden zugesetzt und das Gemisch bei Atmosphärendruck 3 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde wie oben für das a-Enantiomere beschrieben aufgearbeitet, um 2,4 g Rohprodukt als gelben Schaum zu erhalten. Der Schaum wurde in 40 ml Aceton gelöst und dies zu 20 ml mit Chlorwasserstoff gesättigten Äthyläthers gegeben. Das Gemisch wurde nach 2-stündigcm Stehen bei Raum-
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temperatur filtriert, um 980 mg Hydrochlorid zu ergeben. Das Filtrat wurde eingeengt, um 1,7 g Schaum zu liefern. Dieser wurde getrennt an Kieselgel chromatographiert, und die Produktfraktionen wurden erneut mit Chlorwasserstoff behandelt, um jeweils 140 mg, IcU0 = ( + M »4° (Methanol) und 800 mg,
t<x]n - ( + )1f7° (Methanol) zu erhalten. Beide Mengen hatten einen Schmelzpunkt von 254-256 . Sie waren nach Hochdruckflüssigkeitschromatographie beide 98%ig reines γ-Enantiomer.
6-Enantiomer ·
1 (·*) -8-FIuOr-S- (p-f luorphenyl) -2,3,4 , 4a, 5 , 2b-hexahydro-1 H-pyrido[4,3-b]indol-Hydrochlorid, [α]β = (-)40,9°, (968 mg, 3,0 mMol) und eine äquimolare Menge an rechtsdrehendem 5-(p~ Fluorphenyl)-2-hydroxytetrahydrofuran, erhalten nach den Arbeitsweisen des Beispiels 16, Abschnitt B-1 und Beispiel 19, Abschnitt B, wurden nach der oben für das a-Enantiomere beschriebenen Arbeitsweise umgesetzt, um 1300 mg des rohen 6-Enantiomeren als blaßgelbes Harz zu liefern. Das Harz wurde in das Hydrochlorid überführt, 835 mg (57 %·) , Schmp. 240 bis 2500C. Dies wurde an 30 g Kieselgel chromatographiert, und die eluierte Produktfraktion eingedampft und wieder mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, um 610 mg zu ergeben, Schmp. 257-2600C, [a]D = {-)2,7° (Methanol), die sich nach HPLC als zu 98 % rein erwiesen.
Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 16 wurden die folgenden dl-trans~5-Aryl-2,3,4,4a,5,9b~hexahydro-1H-pyrido~ [4,3-b]indole jeweils in die rechtsdrehenden und linksdrehenden Enantiomeren aufgespalten und als Hydrochloride isoliert.
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R M H F Γ F
•ÜCI
Ausgehend von den racemischen oder enantiomeren 5-Aryl-2,3/4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4, 3-b]indol-Hydrochloriden/ wie oben erhalten, und dem d-, 1- oder dl-Isomeren eines' 5-Aryl-2-hydroxytetrahydrofurans oder 6-Aryl-2-hydxoxytetrahydropyrans werden jeweils die Enantioneren und Diastereomeren der folgenden Formel nach der Arbeitsweise des Beispiels 21 hergestellt:
Wenn n = 3:
Wenn η = 4:
| H | H | H | F | H | H |
| H | H | p-F | F | H | In-OCH3 |
| H | H | P-OCH3 | H | p-F g | H |
| F | p-F ' | m-F | H | m-F | o-F |
| F | p-F | 0-OCH3 | H | H | 0-OCH3 |
| F | H | P-F | H | p-F | p-F |
| H | p-F | P-OCH3 | H | O-F | o-F |
| H | o-F | In-OCH3 | F | p-F | p-F |
| F | H | H | F | p-F | P-OCH3 |
| F | O-F | H | |||
| H | H | Ii |
Werden katalytische Mengen Platin-, Rhodium-, Rutheniumoder Raney-Nickel-Katalysator anstelle von Palladium-Katalysator eingesetzt und die in^Beispiel 21 für das a-Enantiomere beschriebene reduktive Alkylierung bei Temperaturen von -10 bis -500C und bei Drücken von Atmosphärendruck bis zu 10 bar (10 at) unter Einsatz der oben erwähnten Lactole und 5~Aryl-2,3,4, 4 a, 5 ,^-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b]indole durchgeführt, werden die obigen Verbindungen in ähnlicher Weise erhalten.
Wird die reduktive Alkylierung unter Einsatz der obigen Rcak-. tionskomponenten wiederholt, jedoch unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid als Reduktionsmittel, wie in Beispiel für das 0-Enantiomere beschrieben, und bei Reaktionstemperaturen von -10 bis 500C, werden die obigen Produkte ebenso erhalten. '
-52 - 218 5 7 8
Werden die Verbindungen der Beispiele 21 und 23 nach der Arbeitsweise, des Beispiels 10 oxydiert, hat das erhaltene Produkt folgende Struktur: . . .
Stammen die /aisgangsalkohole der Formel (1,M=CHOH) von einem rechtsdrehenden oder linksdrehenden 5-Aryl-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol, werden die obigen Produkte unter Konfigurationserhalt im Pyrido[4,3-b]-indol-Rest erhalten, wie die optische Drehung der Produkte zeigt. Ausgangsalkohole der Formel (I,m=CH0H), worin z.B. der Pyrido-(4,3-b]indol-Rest rechtsdrehend und der 2-Substituent entweder d, 1 oder dl ist, liefern das gleiche Produkt.
A. dl-trans-8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2-[4-hydroxy-4-(pfluorphenyl)butyl]-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido-[4,3-b]indol-Acetat
5 g dl-trans-8-Fluor-5-(p-fluorphcnyl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorphenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-[4,3-b]indol-Hydrochlorid in 75 ml Wasser werden mit 3 ml Wasser, das 1,0 g Natriumhydroxid enthält, behandelt, und die freigesetzte freie Base in 150 ml Diäthyläther extrahiert, Die Xtherschicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit 1 ml Eisessig behandelt. Das organische Lösungsmittel und überschüssige Essigsäure werden unter ver-
- 53 - 2 1 8 5 7 I
mindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Hexan verrieben und filtriert.
B. Enantiomeres trans-8-Fluor-5~(p-fluorphenyl)-2- [4-hydroxy-4-(p-fluorphenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido-[4,3-b]indol-Citrat
Das Hydrochlorid des γ-Enantiorneren der Titelverbindung des Beispiels 21 wurde nach der obigen Arbeitsweise in die freie Base überführt. Der Äther wurde abgedampft und die freie Base in Äthanol aufgenommen. Die äthanolische Lösung wurde mit einer äquimolaren Menge wasserfreier Zitronensäure, gelöst in Äthanol, versetzt und das erhaltene Gemisch 15 min gerührt. Das Lösungsmittel, wurde im Vakuum entfernt, um das Citrat zu liefern.
Ähnlich werden pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze unter Verwendung von Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Milch-, Wein-, Glukon-, Zuckeroder p-Toluolpulfonsä'ure und einer der Verbindungen der Formel (I) nach den obigen Arbeitsweisen erhalten.
Antagonismus der Amphctamin-Stereotypie in Ratten, Testverfahren und Ergebnisse.
Die Einflüsse der erfindungsgemäßen Verbindungen auf herausragende Amphetamin-induzierte Symptome wurden bei Ratten nach einer Bewertungsskala untersucht, die einer solchen von Quinton und Halliwel-1 und Weissman berichteten nachgestaltet wurde. Gruppen von fünf Ratten wurden in einen abgedeckten Plastikkäfig mit den ungefähren Abmessungen 26 χ 42 χ 16 cm gebracht. Nach einer kurzen Akklimatisierungsperiode im Käfig wux'den die Ratten in jeder Gruppe subkutan (s.-c.) mit der Testverbindung behandelt. Sie wurden dann 1, 5 und 24 h spä-
21857
ter mit 5 mg/kg d-Amphetaminsulfat intraperitoneal (i.p.) behandelt. 1 h nach der Amphetamingabe wurde jede Ratte auf das charakteristische Amphetamin-Verhalten der Bewegung rund herum im Käfig beobachtet. Auf der Grundlage der Dosisreaktion nach dem Amphetamin konnte die wirksame Dosis der Verbindung bestimmt werden, die nötig ist, um dem charakteristischen Amphetamin-Verhalten der Käfigbewegung für 50 % der getesteten Ratten (ED5q) entgegenzuwirken oder zu blockieren. Die gewählte Zeit der Bewertung fällt mit der Spitzenwirkung des Amphetamins zusammen, die 60 bis 80 min nach der Behandlung mit diesem Mittel liegt.
Unter Anwendung der vorbeschriebenen Arbeitsweise wurden die folgenden 4a,9b-"trans-Verbindungen auf ihr Vermögen, die Verhaltenseinflüsse von Amphetamin zu blockieren, getestet, wobei die Ergebnisse als ED50 f.n mg/kg zu den angegebenen Zeiten wiedergegeben sind:
erhalten, in denen R eine see.-Alkoholgruppe enthält, sowie mit dem einzelnen Diastereomeren der übrigen 4a,9b-trans-Hexahydro-pyrido-indole.
Y1
p-Fluor
ED50 (mg/kg)
CIl
-(CII2)3-
1 h 0.032-0.1
0.1-0.32
5 h 0.032-0.1
0.1-0.32
P-CH3OC6H4CH-(CH2)3- 0.1-0.32 0.1-0.32 CZI
H4C-(CH2)3- V 0
. -0.32
OH
<0.32
0.1-0.32
<0.32
24 h 0.1-0.32
0.1-0,32
"1.0 0.1-0.32 . "0.32
<0.32
· <0.32
| p-Pluor . | p-FCJl, | • | p-CH OC | CH-(CH2)3- | 0. | 032-0.1 | 0. | 032-0.1 | 0. | 032-0.1 |
| CH | • | |||||||||
| p- Fluor· | P-^C6H4 | ,H.CH-(C!L)„- | 0. | 1-0.32 | <0 • | .1 | <0 | .32 | ||
| CH | ||||||||||
| p-Fluor · | C-<CH2>3- | <1 • | .0 | <1 | .0 | <1 | .0 |
| *-* 1W- J» *S ff ·** V- | «v ** ^ \ ** > | R | ED50 | 1 h | (mg/kg) | 24 h |
| X1 | Y1 | H | 3,2-32 | 5 h | >32 | |
| H(b) | H | C2H5 | 1,0 / | >3,2 | n.g.(c) | |
| H(b) | H | C6H5CH2- | 10 | >3,2 | >3,2 | |
| H(b) | H | C6H5(CH2J3- | 3,2-10 | 3,2-32 | >10 | |
| H(b) | H | 0,32-1,0 | 3,2-10 | >32 | ||
| Navane (d) | p.o. | >10 | ||||
(a) Das entsprechende 4a,9b-cis-Analogon hatte eine ED__ von 56 mg/kg nach 1 h.
(b) US-PS 3 991 199
(c) nicht getestet
(d) cis-9-{3- (4-Methyl-l-piperazinyl)propyliden]-2-(dimethylsulfonamido) thioxanthen US-PS 3 310 553.
Beispiel 26 (Fortsetzung)
B. Die Ergebnisse dieser Tests, in denen die im obigen Abschnitt A angegebenen erfindungsgemaßen Verbindungen mit den entsprechenden ö-substituierten. 5-Aryl-1 ,2,3,4-tetrahydropyrido[4,3-b]indolen der US-PS 4001 263 verglichen werden, sind nachfolgend zusammengefaßt. Bei jedem Paar sind die erzielten Ergebnisse zur Verbindung des Standes der Technik (a) zuerst angegeben und die Ergebnisse der erfindungsgemäßen Verbindung (b) an zweiter Stelle. Wo angegeben, wurlie die Testverbindung auch oral (ρ.ο.) verabreicht, und die Tests wurden für 48 h durchgeführt.
1 h
ED50 (mg/kg)
5 h
24 h
48 h
Verabreichungsweg
OH
OH
o-P
OH
(n) 3.2-10
(b) 0.032-0.1
(a) 0.1-0.32
<b) .0.032-0.1
(a) 1-3.2
(b) 0.32-1.0
(a) 3.2-10
(b) <1.0
(a) 0.32-1
(b) 0.1-0.32 (b) <i
3.2-10. Ό.032-0.1
0.1-3.2 0.032-0.1 0.32-1.0 0.1-0.32
1-3.2 ca.0.1
0.1-0.32
1.0.3.2 0.032-0.1 1.0-3.2 0.1-0.32
ca.0.1
3.2-1.0 0.1-0.32
i.p.
i.p.
p.o. p.o.
i-p.
i.p.
I.p. i.p. p.o.
Beispiel 26 (Fortsetzung)
C. Testergebnisse, ausgedrückt als ug/kg, erhalten mit den Diastereomeren "α, β und γ, δ, getrennt nach Beispiel 13, und jeweils den Enantiomeren α, 3, γ und δ, aufgespalten nach der Arbeitsweise des Beispiels 14. Die Verbindungen entsprechen in jedem Fall
der Formel
Verbindung
(Gemisch der Diastereomeren)
2 3 ,
[α]
+32,2° -33,0
+ 3,1 -2,7 ·
(ug/kg)
| 1 h | 5 h | 24 h | I |
| 32-100 | 32-100 | 32-100 | cn « |
| 1 | |||
| 32-100 | 32-100 | ||
| 120 | 32-100 | 32-100 | |
| >1000 | >1000 | >1000 | |
| 32-100 | 32-100 | ||
| 180 | 32-100 | 32-100 | |
| >1000 | 560 | 320-1000 | |
Beispiel 26 (Fortsetzung)
D. EDcQ-Werte (mg/kg), erhalten mit gereinigten α-, β-, γ- und δ-Enantiomeren der Formel gemäß dem obigen Abschnitt C, aber erhalten durch Synthese, wie in Beispiel 21 beschrieben. Die Tests wurden 72 h lang durchgeführt.
Enantiomere der Formel gemäß Abschnitt C
α 3 Y 6
C«3D
+30,1° -33,7° + 1,7° - 2,7°
ED50 (mg/kg)
h
0,023
0,178
5 h
0,014 5,7 0,045 5,7
24 h
0,033
0,018
48 h
ca. 1
ca. 1
72 h
• >
- 60 - 218 5 7 8
Inhibitoren der H-Spiroperidol-Bindung an Dopamin-Rezeptoren Testmethoden und Ergebnisse
Die relative Affinität von Wirkstoffen zu Dopamin-Bindungsstellen hängen, wie gezeigt wurde, mit ihrem relativen pharmakologischen Vermögen der Verhaltensbeeinflussung vermutlich über Dopamin-Rezeptoren zusammen, vgl. z.B. Burt et al., Molecular Pharmacol. J_2, 800-812 (1976) und die dort genannte Literatur. Ein überlegener Bindungstest auf neuroleptische Rezeptoren wurde von Leyson et al., Biochem. Pharmacol. 21_, 307-316 (1978) entwickelt, wobei H-Spiroperidol (Spiperon) als markierter Ligand.verwendet wird. Die angewandte Arbeitsweise war wie folgt:
Ratten (männliche Sprague-Dawley CD-Ratten von 250 bis 300 g, Charles River Laboratories, Wilmington, MA) wurden geköpft und die Gehirne sofort auf eine eiskalte Glasplatte herausgeschnitten, um das Corpus striatum zu entfernen ( ~ 100 mg/GehirnV. Gewebe wurde in 40 Volumina (1 g + 40 ml) eiskaltem, 50 mMol. Tris (Tris [hydroxymcthyl] aminomethan; (THAiM) .HCl-Puff er, pH 7,7, homogenisiert. Das Homogenat wurde zweimal bei 50.000 g (20000 UpM) 10 min zentrifugiert unter erneutem Homogenisieren des zwischendurch erhaltenen Pellets in frischem THAM-Puffer (gleiches Volumen). Das letztlich erhaltene Pellet wurde wieder leicht in 90 Volumina kaltem, frisch hergestelltem (weniger als eine Woche altem) 50 mMol. Tris-Puffer, pH 7,6, mit 120 mMol.NaCl (7,014 g/l), 5 mMol. KCl (0,3728 g/l), 2 mMol. CaCl2 (0,222 g/l), 1 mMol. MgCl2 (0,204 g/l), 0,1 % Ascorbinsäure (1 mg/ml) und 10 μΜοΙ. Pargylin (100 μι Vorrat/ 100 ml Puffer; Vorrat - 15 mg/10 ml bidestilliertes Wasser) suspendiert. Ascorbinsäure und Pargylin wurden täglich frisch zugesetzt. Die Gewebesuspension wurde 5 min in ein Wasserbad von 37 C gebracht, um Inaktivierung der Gewebe-Monoaminoxidase zu gewährleisten, und dann bis zur Verwendung auf Eis gehal-ten.
Das Inkubationsgemisch bestand aus 0,02 ml Inhibitorlösung, 1,0 ml Gewebehomogenat und 0,10 ml Markierung ( H". Spiröperidoi, New England Nuclear, 23,6 Ci/raMol) , so hergestellt, daß 0,5 nMol im fertigen Inkubationsmedium vorlagen (gewöhnlich verdünnt 2,5 μΐ Vorrat -»-17 ml bidestilliertes Wasser). Röhrchen wurden in Dreiergruppen nacheinander 10 min bei 37 C inkubiert, worauf 0,9 ml eines jeden Inkubationsröhrchens durch Whatman GF/B-Filter unter Verwendung einer Hochvakuumpumpe filtriert wurden. Jedes Filter wurde in ein Szintillationsröhrchen gebracht, 10 ml flüssigen Szintillationsleuchtstoffs wurden zugesetzt und jedes Bläschen für etwa 5 s kräftig durchgewirbelt. Die Proben konnten über Nacht stehenbleiben, bis die Filter durchscheinend waren, erneut verwirbelt und dann 1,0 min di-e Radioaktivität gezählt. Die Bindung wurde als
~15 3
Femtomol (10 Mol) gebundenen H-Spiroporidols pro mg Protein berechnet. Kontrollen (Träger oder 1-Butaclamol, 10 m; 4,4 mg, gelöst in 200 μΐ Eisessig, dann auf 2,0 ml mit bidestilliertcm Wasser zu 10 m Vorratslösung verdünnt und gekühlt gehalten), Blindproben (d-Butaclamol, 10 m; 4,4 mg/2 ml für 10 m Vorratslösung, gleiches Protokoll wie 1-Butaclamol) und Inhibitorlösungen wurden dreifach eingesetzt.· Die Konzentration, die die Bindung um 50 % verringert (ICcq) wurde auf halblogarithmischem Papier ermittelt. Unlösliche Wirkstoffe wurden in 503>igem Äthanol gelöst (1 % Äthanol-Inkubation).
Die mit den verschiedenen Formen des trans-8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2-[4-hydroxy-4(p-fluorpheriyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-1H-pyrido [4 ,3-b] indol-IIydrochlorids sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
21857
fed I <8O' «rf? B
Verbindung Hemmung der H-Spiroperidol·
Bindung, mMol, IC1-^
a,ß- und γ,δ-Diastereo-
merengemisch des Beispiels 3 21
α,β-Diastereomer des Baispiels 13 23
rechtsdrehendes a-Enantiomer des
Beispiels 14 22
linksdrehendes ß-Enantiomer des
Beispiels 14 1800
γ,δ-Diastereorner des Beispiels 13 -23
rechtsdrehendes γ-Enantiomer des
Beispiels 14 - 25
linksdrehendes 6-Enantiomer des
Beispiels 14 350
Beispiel 28
Tabletten
Eine Tablettengrundlage wird durch Mischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichtsanteilen hergestellt: Saccharose, USP 80,3
Tapiocastärke 13,2
Magnesivunstearat 6,5
In diese Tablettengrundlage wird eine ausreichende Menge des γ-Enantiomeren des trans-8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2- [4-(p-fluorphcnyl(4-hydroxybutyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydroiH-pyrido[4,3-b]indol-Hydrochlorids zu Tabletten mit 1,0, 2,5, 5,0 und 10 mg des aktiven Bestandteils pro Tablette eingemischt. Die Mittel werden nach herkömmlichen Maßnahmen zu Tabletten mit jeweils 360 mg Gewicht gepreßt.
21857
Beispiel 29 /
Kapseln
Ein Geraisch mit folgenden Bestandteilen wird hergestellt:
Calciumcarbonat, USP 17,6
Dicalciumphosphat 18,8
Magnesiumtrisilikat, USP 5,2
Laktose, USP 5,2
Kartoffelstärke ' 5,2
Magnesiumstearat 0,8
Zu dieser Mischung wird ein zweiter Anteil von (0,35 g) Magnesiumstearat und genügend trans-5-Phenyl~2-(4-hydroxy-4-phenylbuty1)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro~1H-pyrido[4,3-b] ~ .indol-Hydrochlorid zu Kapseln mit 1,0, 2,5, 5,0 und 10 mg des aktiven Bestandteils pro Kapsel gegeben. Die Mittel werden in herkömmliche Hartgelatinekapseln in einer Menge von 350 mg pro Kapsel eingefüllt.
Beispiel 30 Suspension
Eine Suspension von dl-trans-8-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-2-[4-hydroxy-4-(methoxyphenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1 H-pyrido[4,3-b]iridol-Acetat mit folgender Zusammensetzung wird hergestellt:
Wirksamer Bestandteil 25,00 g
70 % wässriges Sorbit . 741,29 g
Glycerin, USP 185,35 g
Akazienharz (10%ige Lösung) ' 100,00 ml Polyvinylpyrrolidon 0,50 g
destilliertes Wasser zu 1 1. '
218 5 7
Zu dieser Suspension werden verschiedene Sü3- und Aromastoffe gegeben, um den Gesclwiack der Suspension zu verbessern. Die Suspension enthält etwa 25 mg des wirksamen Mittels pro ml.
Beispiel 31 . .
Sesamöl wird durch zweistündiges Erwärmen auf 1200C sterilisiert. Diesem öl wird eine ausreichende Menge pulverisierten rechtsdrehenden a-Enantiomers des trans-8-Fluor-5-(p-fiuorphenyl)-2-[4-(p-fluo,rphenyl) -4-hydroxybutyl] -2,3,4 ^aiS^b hydro-IH-pyridoH, 3-b] indol-Hydrochlorids gegeben, um die Suspension 0,025 gsw.-%ig zu machen. Der Feststoff wird in dem öl unter Verwendung einer Kolloidmühle gründlich dispergiert. Dann wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite entsprechend 149-58 um (100 bis 250 mesh) filtriert und in sterile Fläschchen gegossen und hermetisch verschlossen.
Claims (4)
1. Verfahren zux Herstellung einer Verbindung der Formel:
N-(CH0)„-CH-OH
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem Katalysator um Palladium handelt.
2' ηΊΤ ~ \~7f~ Z,
worin die an die Kohlenstoffatome in der 4a- und ^-Stellung gebundenen V/asseratoffatome in trans-Beziehung zueinander stehen und X. und Y^ gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff oder Fluor sind} Z^ Wasserstoff, Fluor oder Methoxy ist und η 3 oder 4 ist, gekennzeichnet dadurch, daß ein rechtsdrehendes oder razemisches Amin der Formel:
mit einer äquimolaren Menge einer Verbindung der Formel
CCH2)q
.?_ 21357
worin X.., Yx, und Z- wie vorher definiert sind und q 1 oder 2 ist, in Gegenwart eines reaktionsträgen organischen Lösungsmittels und in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wobei es sich bei dem Reduktionsmittel um eine äquivalente Menge Natriumcyanoboxhydrid oder Wasserstoff und eine katalytische Menge Edelmetallkatalysator handelt, bei einer zwischen etwa -10 und 50 0C liegenden Temperatur in Kontakt gebracht wird.
3· Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß das Amin rechtsdrehend ist.
4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis $ gekennzeichnet dadurch, daß als Amin eine Verbindung der folgenden Formel verwendet wird:
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| US4798896A (en) * | 1988-01-19 | 1989-01-17 | American Home Products Corporation | Antipsychotic gamma-carboline N-oxides |
| US5075315A (en) * | 1990-05-17 | 1991-12-24 | Mcneilab, Inc. | Antipsychotic hexahydro-2H-indeno[1,2-c]pyridine derivatives |
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Family Cites Families (9)
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| AR206812A1 (es) * | 1974-04-01 | 1976-08-23 | Pfizer | Compuestos intermediarios de azaciclo(3,4-a)indoles 4- y 5-fenil substituidos desprovistos de actividad terapeutica |
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