CH387655A - Verfahren zur Isomerisierung von tricyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren zur     Isomerisierung    von     tricyclischen    Verbindungen    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur     cisitrans-          bzw.        trans/cis-Isomerisierung    von in den aromati  schen Ringen unsymmetrisch durch Halogen     und/oder     durch     Alkyl-,        Triflüormethyl-,        Aralkyl-,        Aryl-,          Alkoxy-,        Aralkoxy-,        Aryloxy-,        Alkylthio-,        Aralkyl-          thio-,

          Arylthio-,        Acyl-,        Amino-,        Hydroxyl-        undloder          Carboxylgruppen    substituierten     tricyclischen    Verbin  dungen der Formel  
EMI0001.0024     
    worin X Sauerstoff oder Schwefel und Y eine  tertiäre     Aminogruppe    darstellt.  



  Die durch das Symbol Y dargestellte tertiäre       Aminogruppe        umfasst    z. B.     Dialkylaminoreste    und       heterocyclische    Radikale, wie das     Piperidyl-(1)-,          Morpholyl-(4)-,        Piperazyl-(1)-    oder     1-Hydroxy-          äthyl-piperazyl-(4)-radikal.    Von den     Dialkylamino-          verbindungen    sind die entsprechenden     Dimethyl-          aminoverbindungen    bevorzugt.  



  Verbindungen der vorstehend angegebenen For  mel liegen in zwei     sterischen    Formen vor, welche  bei den bekannten Synthesen etwa zu gleichen Teilen  erhalten werden. Da diese beiden     Isomeren    in bio  logischer Hinsicht nicht gleichwertig sind, ist eine  Trennung derselben notwendig. Die Möglichkeit der       Überführung    des nach der Trennung anfallenden  weniger aktiven     Isomeren    in die biologisch aktive  Form ist daher von grossem technischem Interesse.  Als Beispiel sei das     2-Chlor-9-(ca-dimethylamino-          propyliden)-thioxanthen    genannt.

   Dabei ist das höher  schmelzende     Isomere        (Fp.    98 ), das als     trans-Iso-          meres    bezeichnet wird, die biologisch aktive Sub-    stanz, die als     Tranquillizer    und     als        Antiemeticum     verwendet werden kann, während     Blas    niedriger  schmelzende     Isomere        (Fp.    47 ), das als     cis-Isomeres     bezeichnet wird, störende Eigenschaften besitzt und  insbesondere diese Aktivität nur in geringem Masse  aufweist.  



  Es wurde nun     gefunden,    dass die     Isomerisierung     und damit die Umwandlung der weniger aktiven in  die biologisch aktive Form dadurch erreicht werden  kann, dass man eine Verbindung der vorstehend an  gegebenen allgemeinen Formel in Form der reinen       Isomeren    oder in Form eines     Isomerengemisches    mit  dem zu     isomerisierenden        Isomeren    im     überschuss    mit  mindestens     8normaler    Säure behandelt, das erhaltene  Produkt mit Wasser hydratisiert und die gebildete       9-Hydroxyverbindung,    z. B. in an sich bekannter  Weise, dehydratisiert.  



  Die     Säurebehandlung    wird zweckmässig mit  wasserfreien Mineralsäuren, wie Schwefelsäure,  Phosphorsäure, oder     hochkonzentrierten    wässerigen  oder     alkoholischen    Säuren, wie Bromwasserstoff  säure,     Salzsäure,    durchgeführt. Die Schwefelsäure  ist dabei bevorzugt. Die Konzentration der zur Ver  wendung gelangenden wässerigen und     alkoholischen     Säuren ist nach unten begrenzt. Es wurde     festgestellt,     dass die     Isomerisierung    bereits bei einer Normalität  von 8 möglich ist, wobei     allerdings    noch Neben  reaktionen eintreten.

   Zweckmässig arbeitet man nicht  unter     einer    Normalität von 9. Die Säurebehandlung  führt zu einem farbigen, meist blutrot gefärbten  Zwischenprodukt, das durch Behandeln     mit    Wasser  hydratisiert wird. Diese     Hydratisierung    kann zweck  mässig durch Eingiessen der sauren     Lösung        in    viel  Wasser erreicht werden. Die resultierende     9-Hy-          droxyverbindung    kann hierauf in an sich bekannter  Weise dehydratisiert werden.

   Man verwendet dafür  mit     Vorteil    verdünnte     Mineralsäuren.    Die Wasser-           abspaltung    gelingt jedoch auch mit den üblichen  andern Agenzien, z. B. mit Jod in Benzol,     Kalium-          bisulfat,    Zinkchlorid usw.  



  Es ist nicht notwendig, die     9-Hydroxyverbindung     vor der Wasserabspaltung aus der Reaktionslösung  zu isolieren, doch stellt die Isolierung eine sehr  günstige Möglichkeit dar, unerwünschte Verunreini  gungen durch     Umkristallisieren    aus Essigester,     Pe-          troläther    oder Methanol abzutrennen. Nichtbasische       Verunreinigungen    lassen sich auch bereits durch Be  handlung der nach der     Hydratisierung    erhaltenen  Lösung mit einem Lösungsmittel, wie beispielsweise  Äther,     extraktiv        entfernen.     



  Nach     Dehydratisierung    der     9-Hydroxyverbindung     wird ein Produkt erhalten, das etwa zu gleichen  Teilen aus den beiden     Stereoisomeren    besteht.  Nach Abtrennung des einen     Isomeren    aus dem Ge  misch kann das zurückbleibende     Isomere    erneut  einer Säurebehandlung,     Hydratisierung    und     Dehydra-          tisierung    unterworfen und so eine weitgehende Um  wandlung in das gewünschte Produkt erreicht wer  den.  



  <I>Beispiel 1</I>  10 g     cis-2-Chlor-9-(o)-dimethylamino-propyliden)-          thioxanthen        (Fp.    47 ) werden in 60 ml     63gewichts-          prozentiger        Bromwasserstoffsäure    gelöst. Man giesst  die blutrote Lösung in 500 ml Wasser, fügt     wässrige     Natronlauge bis zur     phenolphthaleinalkalischen    Re  aktion zu, nimmt den abgeschiedenen Niederschlag  in Äther auf und wäscht die ätherische Lösung mit  Wasser neutral.

   Nach Trocknen der Lösung über       Natriumsulfat    und     Abdestillieren    des Lösungsmittels  erhält man in quantitativer Ausbeute     D,L-2-Chlor-          9    -     (o,)    -     dimethylamino    -     propyl)    -     thioxanthenol-(9)    als  farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 153 .  



  10 g dieser Verbindung werden zur     Dehydrati-          sierung    mit 80     m1    3n Schwefelsäure unter     Rückfluss     erhitzt. Es     tritt    zunächst eine Rotfärbung auf, die  beim Kochen verschwindet. Nach 10 Minuten ist die  Reaktion beendet. Man lässt auf Raumtemperatur  abkühlen und stellt mit     konz.    Ammoniak     phenol-          phthaleinalkalisch.    Das abgeschiedene Öl wird in  Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit  Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat ge  trocknet und das Lösungsmittel verdampft.

   Man er  hält 9,1 bis 9,3 g     2-Chlor-9-(o-dimethylamino-          propyliden)-thioxanthen    in Form eines farblosen Öls.  Das Öl besteht etwa zu gleichen Teilen aus den  beiden     cisjtrans-Stereoisomeren.    Die     kristallisations-          freudige        trans-Form    vom     Schmelzpunkt    98  kann  durch fraktionierte Kristallisation, gegebenenfalls  unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie z. B.  der eineinhalbfachen Menge hochsiedenden     Petrol-          äthers,    abgetrennt werden.  



  <I>Beispiel 2</I>  1 g     cis-2-Chlor-9-(co-dimethylamino-propyliden)-          thioxanthen        (Schmelzpunkt    des Hydrochlorids     208")     wird in 5 ml hochsiedendem     Petroläther    gelöst. Man    fügt der Lösung unter Rühren oder Schütteln 4 ml       konz.    Schwefelsäure (d =l,84) zu, wobei sich die  schwefelsaure Phase blutrot färbt. Diese wird vom       Petroläther    abgetrennt und in 80 ml Wasser einge  tropft.

   Die farblose     wässrige    Lösung wird mit     konz.     Ammoniak     phenolphthaleinalkalisch    gestellt, wobei  sich ein Niederschlag abscheidet, der entsprechend  den Angaben in Beispiel 1 weiterverarbeitet wird.

      <I>Beispiel 3</I>  50 g     cis)trans-Isomerengemisch    von     2-Chlor-9-          (co-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen    mit einem       Gehalt        von        etwa        20%        an        trans-Isomeren        (Schmelz-          punkt    des reinen     trans-Isomeren    98 ) werden unter  Rühren in eine abgekühlte Mischung aus 100 g Eis  und 184 g Schwefelsäure (d = 1,84) eingetragen.  Man giesst die auf Raumtemperatur abgekühlte,  blutrot gefärbte Lösung in dünnem Strahl und unter  stetem Rühren in 2 Liter Eiswasser.

   Es entsteht eine  farblose Lösung. Bei     opaleszenten    gelbgefärbten     Iso-          merengemischen    aus Mutterlaugen wird zweckmässig  eine Extraktion mit 0,5 Liter Äther eingeschaltet;  dabei lassen sich aus schwefelsaurer Lösung nicht  basische     Neutralstoffe    extrahieren. Man stellt die  schwefelsaure Lösung mit     konz.    Ammoniak oder       30gewichtsprozentiger    Natronlauge unter Rühren  und Kühlen gerade     phenolphthaleinalkalisch.    Es  scheidet sich ein nahezu farbloser Niederschlag ab,  der beim Stehenlassen grobkristallin wird.

   Nach  Ätherextraktion, Waschen mit Wasser, Trocknen und  Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 54 g  rohes     D,L-    2 -Chlor - 9 -     (w    -     dimethylamino-propyl)-          thioxanthenol-(9)    vom Schmelzpunkt 148 bis 149 .  Es lässt sich aus Essigester     umkristallisieren.    Dabei  steigt der Schmelzpunkt der reinen Verbindung auf  153-154 . Die     Dehydratisierung    kann in analoger  Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt werden.  



  Geht man von einem     cis/trans-Isomerengemisch     aus, das     Neutralstoffe    als Verunreinigungen enthält,  so werden zweckmässig vor dem     Alkalischstellen     diese Verunreinigungen durch Extraktion mit Äther       entfernt.     



  <I>Beispiel 4</I>  6     g    eines     cis(trans-Isomerengemisches    der     Hydro-          chloride    von     2-Chlor-9-(a)-dimethylamino-propyliden)-          thioxanthen        mit        einem        Gehalt        von        etwa        25%        an          trans-Isomeren    (Schmelzpunkt des Hydrochlorids  des     trans-Isomeren    218 ) werden bei     20     in einem  Gemisch von 10 ml Wasser und 20 ml Schwefel  säure (d = 1,84)

   unter Kühlen gelöst. Man tropft  die rote Lösung unter Rühren in 500 ml Eiswasser  und stellt mit Ammoniak     phenolphthaleinalkalisch.     Der ausgeschiedene Niederschlag wird in Äther auf  genommen. der Äther     alkalifrei    gewaschen, über 1 g  Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel ver  dampft. Man erhält 6,5 g     D,L-2-Chlor-9-(o)-di-          methylamino-uropvl)-thioxanthenol-(9)    vom     Schmelz-          nunkt    153 . Die     Überführung    dieser Verbindung in       2-Chlor-9        -(o)-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen     erfolgt entsprechend den Angaben in Beispiel 1.

        <I>Beispiel 5</I>  1 g     cis-2-Chlor-9-(co-dimethylamino-propyliden)-          thioxanthen        wird        in        20        ml        36,5%iger        Salzsäure        ge-          löst    und die rote Lösung in Wasser gegossen. Arbeitet  man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeits  weise auf, so erhält man     D,L-2-Chlor-9-(co-dimethyl-          amino-propyl)-thioxanthenol-(9)    vom     Schmelzpunkt     153 , welches ebenfalls nach den Angaben in Bei  spiel 1 dehydratisiert wird.  



  <I>Beispiel 6</I>  10 g     cis-2-Chlor-9-(co-dimethylamino-propyliden)-          thioxanthen    werden in einer Mischung aus 20 ml  Wasser und 20 ml Schwefelsäure (d = 1,84) bei  Raumtemperatur gelöst. Man verdünnt die blutrote  Lösung mit 250 ml Wasser und erhitzt anschliessend  während 10 Minuten unter     Rückfluss,    wobei die rote  Farbe verschwindet. Nach dem Abkühlen wird mit       konz.    Ammoniak     alkalisch    gestellt und das abgeschie  dene Öl in Äther aufgenommen. Man wäscht den  Äther mit Wasser neutral, trocknet über Natrium  sulfat und dampft das Lösungsmittel ab.

   Zurück  bleiben 10 g     cis/trans-Isomerengemisch    von     2-Chlor-          9-(co-dimethylamino-propyl)-thioxanthen    mit einem  Gehalt von     50 /o    an     trans-Isomeren.    Zur     Isolierung     der     kristallisationsfreudigen        trans-Verbindung    wird  nach Beispiel 1     verfahren.     



  <I>Beispiel 7</I>  10 g     cis/trans-Isomerengemisch    von     2-Chlor-9-          ( -)-dimethylamino-propyl)-thioxanthen        mit        80%        an          cis-Isomeren    werden durch Lösen in einer Mischung  aus 20 ml Wasser und 20 ml Schwefelsäure (d = 1,84)  hydratisiert und hierauf mit 250 ml Wasser unter       Rückfluss        dehydratisiert.    Arbeitet man nach dem in  Beispiel 6 beschriebenen Verfahren auf,

   so erhält  man zunächst ein     cis/trans-Isomerengemisch    gleicher  Teile der cis- und     trans-Form    von     2-Chlor-9-(w-di-          methylamino-propyl)-thioxanthen,    aus dem sich     trans-          2-Chlor-9-(co-dimethylamino-propyl)-thioxanthen    in  der im Beispiel 1 beschriebenen Weise isolieren lässt.  Die an     cis-Isomeren        angereicherte    Mutterlauge kann  erneut der     Hydratisierung    und     Dehydratisierung     unterworfen werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur cis/trans- bzw. translcis-Isomeri- sierung von tricyclischen Verbindungen, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine in den aromatischen Ringen unsymmetrisch durch Halogen undloder durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkyl- thio-, Arylthio-, Acyl-,

   Amino-, Hydroxyl- undloder Carboxylgruppen substituierte Verbindung der For mel EMI0003.0066 worin X Sauerstoff oder Schwefel und Y eine tertiäre Aminogruppe darstellt, in Form der reinen Isomeren oder in Form eines Isomerengemisches mit dem zu isomerisierenden Isomeren im überschuss mit mindestens 8normaler Säure behandelt,

   das er haltene Produkt mit Wasser hydratisiert und die ge bildete 9-Hydroxyverbindung dehydratisiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung 2-Chlor-9 -(co-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure eine Mineralsäure verwendet. 3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge kennzeichnet, dass man Schwefelsäure verwendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens 9normale Säure verwendet. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch oder Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydratisierung durch Eingiessen der sauren Lösung in Wasser vornimmt. 6. Verfahren nach Patentanspruch oder Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die 9 - Hydroxyverbindung vor der Dehydratisierung extraktiv oder durch Umkristallisieren reinigt.