CH388939A - Verfahren zur Herstellung neuer, auf das Zentralnervensystem hemmend wirkender, basischer Äther - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer, auf das Zentralnervensystem hemmend wirkender, basischer Äther

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CH388939A
CH388939A CH862060A CH862060A CH388939A CH 388939 A CH388939 A CH 388939A CH 862060 A CH862060 A CH 862060A CH 862060 A CH862060 A CH 862060A CH 388939 A CH388939 A CH 388939A
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CH862060A
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Stach Kurt Ing Dr
Harald Arthur Dr Friesewinkel
Hans Guenther Dr Med Kroneberg
Kurt Dr Med Stoepel
Werner Dipl Chem Winter
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Boehringer & Soehne Gmbh
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer, auf das Zentralnervensystem hemmend wirkender, basischer Äther
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer basischer Äther der Formel
EMI1.1     
 in welcher R einen geradkettigen Alkylenrest mit   47    Kohlenstoffatomen, R1 und R2 Wasserstoff, Halogen, niedrige Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptoreste und A-X einen basisch substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeuten.



   Bei den neuen Benzylcycloalkanoläthern handelt es sich um eine Stoffklasse mit interessanten Wirkungen auf das Zentralnervensystem, insbesondere die motorischen Stammhirnzentren. Zum Beispiel wird an Mäusen der durch     Tremorin      (1,4-Dipyrrolidino-      2-butin)    erzeugte, durch Stimulierung bestimmter Stammhirnanteile bedingte Tremor der Extremitäten (das heisst der experimentelle Parkinsonismus) spezifisch gehemmt. Gegenüber ähnlich wirkenden bekannten Substanzen, wie   [o-Methyl-benzhydryl]-[ss-    dimethylaminoäthyl]-äther, fehlen den erfindungsgemäss hergestellten basischen Äthern die störenden peripheren Atropin-artigen Wirkungen (Mydriasis, Anti-Acetylcholin-Wirkung am isolierten Meerschweinchendarm).

   Infolge der im Vergleich zur genannten Verbindung verminderten Toxizität und/oder erhöhten Anti-  Tremorin    -Wirksamkeit    ist der therapeutische Index günstiger.



   Die neuen basischen Äther können als basische Substituenten des Alkylätherrestes eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe tragen, z. B.   Alkyl- bzw.   



  Dialkylaminogruppen oder heterocyclische Reste (gegebenenfalls   substituierte Piperidino-,    Pyrrolidino-, Morpholino- oder Piperazinoreste).



   Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt erfindungsgemäss durch Umsetzung von l-Benzylcycloalkanolen der Formel
EMI1.2     
 mit basisch substituierten Alkylhalogeniden der Formel Hal-A-X oder deren Salzen.



   Beispiele
Allgemeine   A rbeitsvorschrijt    zur Herstellung basischer Äther von   l-Benzylcycloalkanolen   
Zu einer Suspension von 4,0 g (0,1 Mol) Natriumamid in 20   cm3    Toluol lässt man bei Raumtemperatur unter intensivem Rühren eine Lösung von 0,1 Mol eines entsprechend substituierten oder unsubstituierten   l-Benzylcycloalkanols    in etwa 100 cm3 Toluol eintropfen. Anschliessend erwärmt man das Gemisch auf   50-60 ,    bis die Ammoniak Entwicklung beendet ist; gegebenenfalls kann zur Vervollständigung der Reaktion noch unter Rückfluss erhitzt werden.  



   Nun lässt man bei Raumtemperatur unter Rühren etwa   0,11-0,12    Mol eines Aminoalkylhalogenids, gelöst in der gleichen Volumenmenge Toluol, zutropfen und erhitzt das Reaktionsgemisch mehrere Stunden zum Sieden.



   (Bei Verwendung der Salze von Aminoalkylhalogeniden muss ein entsprechender Überschuss an Natriumamid eingesetzt werden). Nach dem Erkalten filtriert man den Niederschlag ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum.



   Die erhaltenen basischen l-Benzylcycloalkanol äther können in üblicher Weise in ihre Salze - vorzugsweise die Hydrochloride - oder auch in die quartären Aminoverbindungen übergeführt werden.



   In der folgenden Tabelle sind die nach dieser Vorschrift hergestellten Verbindungen aufgeführt.



   Tabelle   
Verbindung Kp F. des Ausbeute  (0C/mm Hg) Hydrochlorids (%, Base)    1-Benzyl-cyclohexyl-(ss-dimethylamino-äthyl)-äther   120-133/0,2    134-1350 60-65 1-Benzyl-cyclohexyl-(ss-diäthylamino-äthyl)-äther 130-136/0,25 118-120  50-55 1-Benzyl-cyclohexyl-[ss-(1-piperidino)-äthyl]-äther 154-160/0,1 180-181  85-90 [1-(p-Chlorbenzyl)-cyclohexyl]-[ss-diäthylamino- 155-160/0,1 148-149  45-50 äthyl]-äther [1-(p-Chlorbenzyl)-cyclchexyl]-[ss-(1-piperidino- 150-160/0,1 179-181  45-50 äthyl]-äther [1-(o-Chlorbenzyl)-cyclohexyl]-[ss-diäthylamino- 140-145/0,5 138-139  45-50 äthyl]-äther 1-Benzyl-cyclopentyl-(ss-diäthylamin-äthyl)-äther 131-141/0,3 79-80  50-55   [1 -(p-Chlorbenzyl)-cyclopentyl]-[P-diäthyl 160-175/0,6    1220 50-55 äthyl]-äther   [1-(p-Chlorbenzyl)-cyclohexyl]-[γ

  -(4-methyl- 192-196/0,5    235-238  (Z) 50 piperazinyl-1)-propyl]-äther [1-(p-Chlorbenzyl)-cyclohexyl]-[ss-(4-methyl- 192/197/0,1 198-199  45-50   piperazinyl-1)-äthyl]-äther      [1-(p-Chlorbenzyl)-cyclohexyl]-[γ-(1-piperidino)- 187-193/0,2    148-150  65-70 propyl]-äther 1-Benzyl-cycloheptyl-(ss-diäthylamino-äthyl)-äther 170-178/0,6 118-119  40-45 [1-(p-Chlorbenzyl)-cycloheptyl]-[ss-diäthylamino- 158-161/0,4 125-127  60-65   äthyl}-äther    l-Benzyl-cyclooctyl-(ss-diäthylamino-äthyl)-äther   161-171/0,2    134-1350 55-60 [1-(p-Chlorbenzyl)-cyclooctyl]-[ss-diäthylamino- 175-182/0,2 167-168  50-55 äthyll-äther   [1 -(p-Chlorbenzyl)-cyclooctyl] -[ss-(l-piperidino)- 180-200/0,

  4    1900 65-70 äthyl]-äther
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen    1 -(p-Chlorbenzyl)-cyclohexanol    (F.   63-640),   
1-(o-Chlorbenzyl)-cyclohexanol (Kp0.1 125-135 ),
1-(p-Methylbenzyl)-cyclohexanol (Kp1 123-125 ),
1-(p-Chlorbenzyl)-cycloheptanol (F. 69-71 ),    1-Benzyl-cyclooctanol      (Kp0,2    138-142 ; F.   350),   
1-(p-Chlorbenzyl)-cyclooctanol (F. 53-54 ) sind neu; sie können in Analogie zu der Herstellung bereits bekannter   l-Benzylcycloalkanole   
1-Benzylcyclohexanol: Ber. dtsch. chem. Ges.,
Bd. 48, 1915, S. 1218
1-Benzylcyclopentanol: J. Am. Chem. Soc.



   Bd. 78, 1956, S. 124-133
1-Benzylcycloheptanol: Comt. rend. acad. sci.



   USSR 1941, S. 728-731;
Chem. Abstr., Bd. 37 1943, Spalte 616durch übliche Grignard-Reaktion aus Cycloalkanonen und den entsprechenden Benzylhalogeniden hergestellt werden.   

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer, auf das Zentralnervensystem hemmend wirkender basischer Äther der Formel EMI3.1 in welcher R einen geradkettigen Alkylenrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen, Rt und R2 Wasserstoff, Halogen, niedrige Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptoreste und A-X einen basisch substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Benzylcycloalkanole der Formel EMI3.2 mit basisch substituierten Alkylhalogeniden der Formel Hal-A-X, bzw. deren Salzen, in welcher A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest bedeutet, umsetzt.
    UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Produkte in ihre Additionssalze überführt.
CH862060A 1959-09-03 1960-07-28 Verfahren zur Herstellung neuer, auf das Zentralnervensystem hemmend wirkender, basischer Äther CH388939A (de)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0014017A1 (de) * 1979-01-26 1980-08-06 Chem. Pharmaz. Fabrik Dr. Hermann Thiemann GmbH 1-(Omega-Aminoalcoxy)-3,3,5-trimethylcyclohexane, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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