CH388958A - Verfahren zur Herstellung von neuen, sekundären oder tertiären Pyridyl-amino-alkanen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen, sekundären oder tertiären Pyridyl-amino-alkanen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen sekundären oder tertiären Pyridyl-amino-alkanen der Formel
EMI1.1     
 in der   R1    Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R2 eine unsubstituierte oder mit mindestens einer Oxy-, Alkoxy- oder Alkylgruppe oder einem Halogenatom substituierte Phenyl- oder Cycloalkylgruppe,   R.    Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder mit mindestens einer Oxy-, Alkoxy- oder Alkylgruppe oder einem Halogenatom substituierte Phenyl- oder Cycloalkylgruppe; R4 bis R7 Wasserstoff, Halogen oder Methyl-, Methoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen bedeuten.



   Diese neuen Pyridyl-amino-alkanderivate sind als pharmakologisch wirksame Mittel verwendbar. Sie erzeugen in tierischen Organismen analgetische, Barbiturat potenzierende, Ganglien blockierende und antifibrillatorische Wirkung wechselnder Stärke.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen sekundären oder tertiären Pyridylaminoalkane ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Pyridinverbindung der Formel
EMI1.2     
 mit einer Verbindung der Formel
EMI1.3     
 in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels umsetzt.



   Die Säureadditionssalze können durch Umsetzung eines Pyridyl-amino-alkans mit einer anorganischen Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder mit einer organischen Säure, wie beispielsweise Essigsäure, Schleimsäure, Salizylsäure, Zitronensäure usw., hergestellt werden.



   Die quaternären Ammoniumsalze können durch Umsetzung eines Pyridyl-amino-alkanderivates mit einem niederen Alkylester hergestellt werden, wobei als niederer Alkylester niedere Alkylhalogenide, wie beispielsweise Methylbromid, Methylchlorid, Methyljodid und dergleichen und Aralkylhalogenide, wie z. B. Benzylchlorid, geeignet sind. Die Anionen der quaternären Salze können gewünschtenfalls durch bekannte Verfahren gegen andere Anionen ausgetauscht werden.



   Beispiel    2-(ss-Oxy-,-phenyläthylamino)-pyridin    und dessen
Salz
Ungefähr 250 cm flüssiger Ammoniak wurden in einem 500   cm3    fassenden, dreihalsigen Kolben eingefüllt und unter Rühren zunächst in den Ammoniak 12,9 g (0,33 Mol) handelsübliches Natriumamid und dann 28,2 g (0,3 Mol) 2-Aminopyridin in kleinen Teilen eingetragen. Nachdem die Mischung im Kolben 45 Minuten lang gerührt wurde, wurden   tropfen    weise 32,4 g (0,27 Mol) Styroloxyd hinzugegeben  und 5 Stunden lang weitergerührt. In dem Masse als der Ammoniak verdampfte, wurden 125   cm3    trokkenes Toluol zugefügt. Durch Zugabe von Isopropylalkohol zum Reaktionsgemisch wurde dann das überschüssige Natriumamid zersetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst mit Wasser gewaschen und dann mittels 10% iger Salzsäure extrahiert.

   Die vereinigten salzsauren Extrakte wurden mit Äther gewaschen und die Ätherschicht abgetrennt. Die Lösung wurde mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht und anschliessend mit   Ather    extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden vom Äther durch Abdestillieren befreit, und der erhaltene Rückstand wurde anschliessend aus einer Benzol-Skellysolve-B Lösung umkristallisiert, wobei mit 42% iger Ausbeute 24,2 g   g 2-(ss-Oxy-ss-phenyläthylamino)-pyridin    mit einem Schmelzpunkt von 82,50 C erhalten wurden.



   Zwecks Herstellung von 2-(ss-Oxy-ss-phenyläthylamino)-pyridinhydrochlorid wurde zu einem Äquivalent des basischen, in Äther gelösten   2-(ss-Oxyq    phenyläthylamino)-pyridins mehr als ein Äquivalent in Äther gelösten Chlorwasserstoffes hinzugefügt. Der aus der Mischung erhaltene Niederschlag wurde aus einem Äthanol-Äther-Gemisch umkristallisiert, wobei hygroskopische Kristalle von   2-(ss-Oxy-ss-phenyläthyl-    amino)-pyridin-hydrochlorid erhalten wurden, welche bei 140 bis 1420 C unter Gasentwicklung schmolzen und laut Analyse   62,54%    C,   6,17%    H und   13,92      C1    (berechnet:   62,27%    C,   6,03%    H und   14,14%    Cl) enthielten.

   Zu einem Äquivalent in   Ätha-    nol gelösten   2-(ss-Oxy-ss-phenyläthylamino)-pyridins    wurde eine Lösung von mehr als einem Äquivalent Methyljodid in   Athanol    hinzugefügt. Aus dem   Atha-    nol-Methanol-Lösungsmittelgemisch bildete sich ein Niederschlag, der aus   2- (fl-Oxy-fl-phenyläthylamino)-    pyridin-methyljodid bestand und bei 165 bis 1670 C schmolz. Das Produkt enthielt laut Analyse   47,54 %    C,   5,20%    H und   35,24      C1    (berechnet:   47, 21 CO    C,   4,81 Hund 35,64% Cl).   



   Die gemäss diesem Beispiel erhaltenen Verbindungen sind als Analgetika, Barbituratpotenzierungsmittel, ganglienblockierende Mittel und antifibrillatorische Mittel verwendbar. Das   2-(ss-Oxy-ss-phenyl-      äthylamino)-pyridin-hydrochlorid    zeigte folgende pharmakologische Wirkung:
Das Hydrochlorid wurde Mäusen intraperitoneal oder oral verabreicht, wobei die erforderliche Reaktionszeit bis zum Auftreten einer Schmerzempfindung am einer Wärmestrahlung ausgesetzten Schwanz der Maus um 10 bis 16% zunahm. Vergleichsweise erhöhte intraperitoneal verabreichtes Kodeinsulfat die Reaktionszeit um 10 bis   14 %,    oral verabreichtes Ko  deinsulfat    um 10    Ó    und oral verabreichtes Morphinsulfat um   162.   



   Das oral einem Menschen in Dosen von 50 bis 200 mg verabreichte Hydrochlorid zeigte analgetische Wirkung bei verschiedenen Arten von Schmerzen, beispielsweise solchen durch Arthritis verursachten.



   Dadurch ist die analgetische pharmakologische Wirksamkeit der Verbindung dieses Beispiels bewiesen.



   Das gemäss diesem Beispiel hergestellte Hydrochlorid erhöht, wenn es zusammen mit intravenös verabreichtem Hexobarbital intraperitoneal oder intravenös Mäusen verabreicht wird, die Schlafdauer im Vergleich zur vom Hexobarbital allein erzeugten Schlafdauer um 50 bis   100%.    Dies zeigt die pharmakologische Wirkung der Verbindungen dieses Beispiels als Barbiturat potenzierende Mittel. Die ganglienblockierende Wirkung der gemäss diesem Beispiel hergestellten Verbindungen zeigt sich durch Messung des Flexorreflexes eines der Wirkung eines elektronischen Stimulators ausgesetzten Hundes. Das einem Hund intravenös verabreichte Hydrochlorid bewirkte eine Blockierung der Muskelkonvulsion von 25 bis   75 %    während 15 bis 20 Minuten.

   Die antifibrillatorische Wirkung der gemäss diesem Beispiel hergestellten Verbindungen zeigt sich bei Versuchen an Hunden. Auriculare Fibrillation wird bei Hunden durch direkte Anwendung von Aconitin in das rechte äussere Ohr erzeugt. Die in unten stehender Tabelle angeführten Medikamente wurden bei einer Geschwindigkeit von 2 mg pro   kg    Hund und pro Minute intravenös verabreicht. Die Wirksamkeit des Medikamentes wird durch die Dose des Medikamentes pro kg Hund bestimmt, die notwendig ist, um aurikulare Fibrillation deutlich zu vermindern.



   Tabelle
Zur Unterdrückung der Fibrillation Medikament notwendige Dose in mg Medikament pro kg Hund 2-(ss-Oxy-ss-phenyläthyl-amino) pyridin-hydrochlorid 8 bis 12 Quinidinsulfat 6 bis 10 Procainamid grösser als 18
Die obige Tabelle zeigt, dass die gemäss obigem Beispiel erhaltenen Verbindungen starke antifibrillatorische Wirkung aufweisen.



   In ähnlicher Weise wie oben angegeben kann aus Styroloxyd und 4-Amino-pyridin das   4-(ss-Oxy-/3-    phenyläthylamino)-pyridin hergestellt werden, wel  ches pharmakologisch als Analgetikum und als Barbituratpotenzierungsmittel wirksam ist.



   Weiter können in der oben angegebenen Weise noch folgende Verbindungen hergestellt werden:
Aus 2-Amino-4-picolin und Styroloxyd, das in Form des Hydrochlorids als Analgetikum, Barbituratpotenzierungsmittel und als antifibrillatorisches Mittel wirksame   2-(ss-Oxy-ss-phenyläthylamino)-4-pi-    colin.



   Aus   6-Amino-2,4-lutidin    und Styroloxyd das als Analgetikum, als Barbituratpotenzierungsmittel und als antifibrillatorisches Mittel wirksame 6-(ss-Oxy-ss  phenyl äthylamino)-2,4-lutidin.   



   Aus 6-Amino-3-picolin und Styroloxyd das als Analgetikum wirksame   6-(ss-Oxy-ss-phenyläthyl-    amino)-3-picolin.



   Aus 2-Amino-5-chlor-pyridin und Styroloxyd das als Analgetikum und als   Barbituratpotenzierungsmit-    tel brauchbare   2- (l,-Oxy-ss-phenyläthylamino)-5-    chlor-pyridin.



   Aus   2-Amino-5-brom-pyridin    und Styroloxyd das   2-(ÄOxy-ss-phenyläthylamino)-5 -brom-pyridin.   



   Aus 2-Amino-pyridin und   1,1 -Diphenyl-äthylen    das als Analgetikum und als Barbituratpotenzierungsmittel verwendbare   2-i-Oxy- P,-    diphenyläthylamino)-pyridin.



   Aus 2-Amino-pyridin und Cyclohexyl-äthylen das   2-(/,-Oxy-ss-cyclohexyläthylamino)-pyridin.      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von neuen sekundären oder tertiären Pyridyl-amino-alkanen der Formel EMI3.1 in der R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R2 eine unsubstituierte oder mit mindestens einer Oxy-, Alkoxy- oder Alkylgruppe oder einem Halogenatom substituierte Phenyloder Cycloalkylgruppe, R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder mit mindestens einer Oxy-, Alkoxy- oder Alkylgruppe oder einem Halogenatom substituierte Phenyl- oder Cycloalkylgruppe;

   R4 bis R, Wasserstoff, Halogen oder Methyl-, Methoxy-, Nitro- oder Trffiuormethylgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Pyridinverbindung der Formel: EMI3.2 mit einer Verbindung der Formel EMI3.3 in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Äquivalentes eines stark basischen Kondensationsmittels durchgeführt wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren nach Patentanspruch I erhaltenen Verbindung zur Herstellung der entsprechenden quaternären Verbindungen.