CH624104A5

CH624104A5 -

Info

Publication number: CH624104A5
Application number: CH691980A
Authority: CH
Inventors: Eberhard Dr Kutter; Volkhard Dr Austel; Wolfgang Dr Eberlein; Joachim Dr Heider; Rudolf Prof Dr Kadatz; Walter Prof Dr Kobinger; Christian Dr Lillie
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1975-07-30
Filing date: 1980-09-16
Publication date: 1981-07-15
Also published as: LU75485A1; AU1633476A; FI762027A7; CH624103A5; PT65422A; FI60562C; YU175876A; FR2319358B1; ATA495176A; ATA265578A; NO145950B; FI60562B; ES449765A1; AU499065B2; GR60822B; AT351542B; NO762640L; CH622781A5; US4031219A; AT352135B

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren 35 zur Herstellung neuer Homophthalimide der Formel I

(II),

40

(I),

in der D eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte geradkettige gesättigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R,„ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Phenylgruppe darstellt, mit einem Amin der Formel III

Rn i

H —N —E (III),

in der E ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel

50

55

in der

45 A und B, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituierte geradkettige gesättigte Alkylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;

R,, R2, R3 und R.,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Acetylaminqgruppen, Alkyl-, Alk-oxy- oder Alkylthiogruppen, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann;

Rr„ R,j, R. und Rs, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Methoxyphenylgruppe substituierte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R3 zusammen mit R0 bzw. R7 zusammen mit Rs geradkettige gesättigte Alkylengruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; und

60 R.i ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

65 In der DE-OS 2 245 159 werden u.a. Amine beschrieben, die nur durch einen Homophthalimidoalkyl-Rest substituiert sind, diese weisen einen Effekt auf das zentrale Nervensystem auf.

3

624104

In der DE-OS 2 345 423 werden Phenylalkylamine beschrieben, die ebenfalls nur durch einen Homophthalimido-alkyl-Rest substituiert sind, diese weisen eine blutdrucksenkende, bradykardierende, antiarrhythmische und positiv inotrope Wirkung auf.

Demgegenüber beschreibt die vorliegende Anmeldung neue Amine, die durch zwei Homophthalimidoalkyl-Reste substituiert sind, welche insbesondere antiarrhythmische Eigenschaften, also eine selektive Wirkung, aufweisen.

Für die bei der Definition der Reste R, bis R,„ A und B oben erwähnten Bedeutungen kommt für Rj und/oder R3 insbesondere die eines Wasserstoffatoms oder einer Methoxy-gruppe, für Ra und/oder R, die eines Wasserstoff-, Fluoroder Bromatoms, einer Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, Methyl-, Methylthio-, Nitro-, Amino- oder Acetylamino-gruppe, für Rr„ Ru, R7 und/oder Rs die eines Wasserstoffatoms, einer Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Benzyl-, p-Methoxy-benzyl- oder Phenylpropylgruppe, für R.-, zusammen mit R,. bzw. für R7 zusammen mit R, die einer Äthylen-, Butylen- oder Pentylengruppe, für A und/oder B die einer Äthylen-, 1-Methyl-äthylen-, 1-Phenyl-äthylen-, Propylen-, 1- oder 3-Methyl-propylen- oder Butylengruppe und für R,> die eines Wasserstoffatoms, einer Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, n-Hexyl-, Benzyl-, Phenyl-äthyl-oder Phenylpropylgruppe in Betracht.

Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antiarrhythmische Wirkung.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonylverbindung der Formel II

I10

- C = 0

(II),

in der D eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte geradkettige gesättigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R10 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Phenylgruppe darstellt, mit einem Amin der Formel III

R»

H — N-

(III),

in der E ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel darstellt, in Gegenwart eines Reduktionsmittels umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der mindestens einer der Reste Rr, bis R,, ein Wasserstoffatom oder einer der Reste R, bis R„ eine Hydroxygruppe darstellt, mittels Alkylierung in die entsprechende alkylierte Verbindung der Formel I überführt und/oder eine erhaltene

Verbindung der Formel I, in der mindestens einer der Reste R, bis Rj ein Wasserstoffatom darstellt, mittels Nitrierung in die entsprechende Nitroverbindung der Formel I überführt und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der 5 Formel I durch Reduktion in die entsprechende Aminoverbindung der Formel I und diese gewünschtenfalls durch anschliessende Acetylierung in die entsprechende Acetylamino-verbindung der Formel I überführt und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I anschliessend in ihre physiologisch io verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.

Die Umsetzung, einschliesslich der Reduktion, wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Methanol/ Ammoniak, Äthanol, Essigester oder Dioxan bei Temperais turen im allgemeinen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 80°C, durchgeführt. Die Reduktion erfolgt hierbei zweckmässigerweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle bei einem 20 Wasserstoffdruck von 5 bar, oder mit einem komplexen Me-tallhydrid, wie Natriumborhydrid.

Die nachträgliche Alkylierung wird zweckmässigerweise mit einem entsprechenden Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Dime-25 thylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethyl-phosphor-säuretriamid, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumäthylat oder Kaiium-tert.-butylat, bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 30 und 160°C, durchgeführt. Bedeutet hierbei in einer zu me-thylierenden Verbindung der Formel I R,, ein Wasserstoffatom, so kann diese Verbindung auch durch Umsetzung mit Formaldehyd/Ameisensäure, zweckmässigerweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, methyliert werden. 35 Als Säuren zur Herstellung physiologisch verträglicher Säureadditionssalze haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.

40 Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II und III kann man nach an sich bekannten Verfahren herstellen, z.B. durch Umsetzung eines entsprechenden Isochinolin-1,3-dions mit einem entsprechenden a-Halo-gen-alkannitril und anschliessende katalytische Hydrierung 45 bzw. durch Umsetzung mit einer entsprechenden aliphatischen a-Halogen-carbonyl-Verbindung bzw. dessen Ketal.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine anti-jo arrhythmische Wirkung.

Beispielsweise wurden die Substanzen

A = Bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)--isochinoIyl)-propyl]-methylamin,

B = Bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)--isochinolyI)-propyl]-amin,

C = Bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)--isochinolyl)-propyl]-äthylamin,

D = [2-(3,4-Dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyI-l,3-dioxo--2(lH)-isochinolyl)-äthyl] -[3-(3,4-dihydro-4,4-di-methyl-1,3-dioxo-2( 1 H)-isochinoIyI)-propyI]-methyI-amin,

E = [2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-iso-chinolyl)-äthyl]-[3-(3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-di-methyl-1,3-dioxo-2(l H)-isochinolyl)-propyl]-methyl-amin,

55

60

65

»

624104

4

F = Bis-[2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyI-l,3-dioxo-2(lH)--isochinoIyl)-äthyI]-methylamin,

G = [2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-iso-chinolyI)-äthylJ-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3--dioxo-2( 1 H)-isochinoiyl)-propyI] -amin,

H = [3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-iso-chinolyI)-propyl] -[4-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3--dioxo-2( 1 H)-isochinolyl)-butyl] -amin,

I = Bis-[2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)--isochinolyl)-äthyl]-amin, und

J = [2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-iso-chinoly l)-äthy 1]- [4-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3--dioxo-2( 1 H)-isochinolyl)-butyl] -amin auf ihre antiarrhythmische Wirkung wie folgt untersucht:

1. Wirkung auf die effektive Refraktärperiode des isolierten,

elektrisch gereizten linken Meerschweinchenvorhofes:

Methode:

Meerschweinchen beiderlei Geschlechts wurden mit Nak-kenschlag betäubt. Nach Eröffnung des Thorax wurde das Herz rasch entfernt und in Tyrodelösung (37°C) gelegt und dort weiterverarbeitet. Entlang des Annulus fibrosus werden die Vorhöfe von den Ventrikeln getrennt und dann nur der linke Vorhof verwendet. Gereizt wurde mit einem Grass Sti-mulator, S4G, 12 Volt, 1 milli-sec. Dauer, Rechteckimpulse. Die Vorhöfe befanden sich in 37°C warmer Tyrodelösung (pro 1 136,8 mVal NaCI, 2,68 mVal KCl, 0,2625 mVal MgCL, 0,417 m Val NaH.PO,, 11,9 mVal NaHCO;i, 1,8 mVal CaCL, 3 g Glucose), die während des ganzen Versuches mit O-VCCX. (98%/2%) durchperlt wurde. Die Registrierung des Mechanogrammes geschah isometrisch über einen Dehnungsmessstreifen durch einen Grass Polygraphen P5. Die Zahl der Kontraktionen wurde ausgezählt und mit der am Reizgerät angegebenen Frequenz verglichen.

Zunächst wurden von 1 Hz bis zur «maximalen Folgefrequenz» alle Frequenzen (Steigerung jeweils nach 10 Sekunden um 1 Hz) durchgetestet. Aus drei «Vorproben» wurde der Kontrollwert für die «maximale Folgefrequenz» durch Ermittlung des Mittelwertes bestimmt. Zwischen den einzelnen Reizungsdurchgängen wurde je eine «Ruhepause» von 5 Min. eingeschaltet, während der mit 0,5 Hz gereizt wurde.

Nach Ermittlung des Kontroll wertes wurde die Testsubstanz der Tyrodelösung zugesetzt und die Reizung mit 0,5 Hz beibehalten. Während der ersten 5 Minuten wurde die ino-trope Wirkung der Substanz beobachtet. 5 und 10 Minuten nach Substanzgabe wurde je ein Reizdurchgang durchgeführt. Der Mittelwert aus den 2 Ergebnissen (5 Min. und 10 Min. - Wert) wurde als max. Folgefrequenz nach Substanzgabe bezeichnet.

Zunächst wurden jeweils die kleinen Dosen verabreicht, nach Bestimmung der maximalen Folgefrequenz wurde dann kumulativ auf die nächsthöchste Dosis ergänzt und die maximale Folgefrequenz für diese Dosis bestimmt.

Prinzip:

Die sogenannte «maximale Folgefrequenz» wird durch Stimulation des Herzens mit steigernder Reizfrequenz bestimmt. Wenn das Intervall zwischen zwei nachfolgenden Stimuli kürzer wird, so wird bei einer bestimmten Reizfrequenz jeder zweite Reiz in die Refraktärperiode der vorangegangenen Herzaktion fallen und deshalb nicht mit einer Kontraktion beantwortet werden. Somit ist die «maximale Folgefrequenz» ein Mass für die effektive Refraktärperiode. Substanzen, die die «maximale Folgrefrequenz» herabsetzen, verlängern somit die effektive Refraktärperiode:

Es wurde die Konzentration, die die maximale Folgefrequenz auf 50% der Kontrollwerte herabsetzen, graphisch be-5 stimmt:

Substanz

EC50 in [JLg/ml

A

5,5

B

8,0

C

2,0

D

4,2

G

2,7

H

10,0

I

2,2

J

1,8

25 2. Antiarrhythmische Wirkung gegen Chloroform-induzier-

tes Kammerflimmern bei Mäusen:

Durchführung:

Gibt man eine Maus in ein Chloroform-gesättigtes Glas-30 gefäss, so ist sie nach ca. 40 Sek. narkotisiert, die Atmung sistiert, nach weiteren 20 Sek. setzt Schnappatmung ein. Sofort nach Aufhören der Schnappatmung wird das Tier dem Gefäss entnommen, das Herz rasch freigelegt und die Herzaktionen beobachtet. In einem Beobachtungszeitraum von 35 1 Minute tritt bei fast allen Tieren spontan Kammerflimmern auf bzw. kann durch Berühren des Herzens mit einer Pinzette induziert werden.

Durch Vorbehandlung mit Antiarrhythmica konnte die Flimmerrate dosisabhängig gesenkt werden. Aus Dosis-Wir-40 kungskurven wurden ED-,„ und Standardabweichungen berechnet [MILLER, L.C. und TAINTER, M.L., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57 (1944) 261J.

Verwendet wurden Mäuse männlichen Geschlechts, Gewicht 20 bis 25 g. Pro Dosis wurden Gruppen von 10 Tieren 45 verwendet.

Es wurde die Dosis bestimmt, bei welcher nach i.v. Applikation 1 Minute vor Versuchsbeginn bei 50% der Tiere das Kammerflimmern verhindert wird.

Substanz

ED50 mg/kg i.v.

A

1,2

B

2,5

C

0,5

D

3,6

F

4,6

G

4,7

H

3,0

I

4,7

J

2,8

5

624104

3. Akute Toxizität:

Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an Mäusen (Beobachtungszeit: 14 Tage) nach oraler bzw. intravenöser Gabe bestimmt. Es wurde die LD3„ aus dem Prozentsatz der Tiere berechnet, die nach verschiedenen Dosen innerhalb der Beobachtungszeit verstarben | siehe J. Pharmacol. exp. Therap. 96 (1949) 99J:

Substanz

LD50

B

123 mg/kg p.o.

I

15,0 mg/kg i.v.

315 mg/kg p.o.

J

10,5 mg/kg i.v.

210 mg/kg p.o.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze eignen sich daher insbesondere zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen und lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen Zubereitungsformen, wie Tabletten, Dragées, Suspensionen, Suppositorien oder Lösungen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, einarbeiten, die Einzeldosis beträgt hierbei am Menschen 25 bis 50 mg.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

12-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-2( 1H )-isochinolyl)--äthyl]-[ 3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2( IHj-iso-chinolyl)-butyl]-amin a) 4,4-Dimethyl-2-(4-aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydro-iso-chinolin-1,3-dion

2,56 g 4,4-Dimethyl-2-(3-cyan-propyI)-l,2,3,4-tetrahydro--isochinolin-l,3-dion (hergestellt aus 4,4-Dimethyl-l,2,3,4--tetrahydro-isochinolin-l,3-dion und 4-Chlor-buttersäure-nitril) wurden in 50 ml methanolischem Ammoniak gelöst und in Gegenwart von 1 g Raney-Nickel 2 Stunden bei 50°C und 5 bar Druck reduziert. Es wurde mit Wasser verdünnt, angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die wäss-rige Phase wurde alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase eingedampft. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.

b) [2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-2(IH)-isochinolyI)--äthyl]-[4-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-2( 1H )--isochinolyl)-butyl]-amin

1,5 g 4,4-Dimethyl-2-(4-aminobutyl)-l,2,3,4-tetrahydro--isochinolin-l,3-dion und 1,35 g [3,4-Dihydro-4,4-dimethyl--1,3-dioxo-2(l H)-isochinoIyl] -acetaldehyd (Schmelzpunkt: 81-82°C, dargestellt aus 4,4-DimethyI-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-l,3-dion und Chloracetaldehyd-diäthylacetal mit anschliessender saurer Verseifung) wurden in 100 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 0,3 g 10%iger Palladiumkohle 10 Stunden bei 50°C und 5 bar hydriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel Chloroform/Aceton = 19:1) gereinigt und in das Fumarat übergeführt.

Schmelzpunkt des Fumarats: 181-182°C, Ausbeute: 1,4 g (41 % der Theorie).

Beispiel 2

Bis-[4-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2( lH)-isochinolyl)--2-butyl]-amin

5 5,2 g Methyl-l2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo--2(lH)-isochinolyl)-äthylJ-keton wurden mit 100 ml Methanol und 5 ml methanolischem Ammoniak in Gegenwart von Palladiumkohle 5 Stunden bei 70°C und 5 bar Druck hydriert. Das Produkt wurde über Kieselgel (Elutionsmittel: io zunächst Chloroform, dann steigende Mengen von Aceton bis zum Verhältnis Chloroform/Aceton = 19:1) gereinigt und aus Aceton das Fumarat gefällt.

Schmelzpunkt des Fumarats: 188-189°C, Ausbeute: 1,1g (18% der Theorie).

15

Beispiel 3

!2-(3,4-Dihydro-4,4-dimetliyl-l ,3-dioxo-2( lH)-isochinolyl)~ -l-phenyl-äthyl/-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(IH)-20 -isochinolyl)-propyl]-amin

Hergestellt analog Beispiel lb aus 0,7 g 1,2,3,4-Tetrahy-dro-4,4-dimethyl-2-(2-amino-2-phenyI-äthyI)-isochinolin-dion--1,3 und 0,6 g 3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-25 -isochinolyO-propion-aldehyd.

Das Produkt fällt als farbloses Öl an.

Ausbeute: 0,3 g (22% der Theorie).

Berechnet: C 73,71 H 6,55 N 7,82 30 Gefunden: C 72,90 H 6,94 N 7,61

Analog den Beispielen 1-3 wurden folgende Verbindungen hergestellt:

[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyI-7-methylthio-1,3-dioxo-2( 1H)-35 -isochinolyl)-propyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo--2( 1 H)-isochinolyl )-propyl] -amin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 116°C Bis-[3-(3,4-Dihydro-4-methyl-4n-butyl-l,3-dioxo-2(lH)-iso-chinolyl)-propyl J -amin 40 Schmelzpunkt des Fumarats: 141-143°C

Bis- [3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2( 1 H)-isochinolyl)--propyl] -methylamin Schmelzpunkt: 156-158°C

Bis-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2( 1 H)-isochino-45 lyl)-propyI]-amin

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 170-172°C

Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-

-propyll-äthylamin

Schmelzpunkt des Fumarats: 141-142°C so [ 2-(3,4-Dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2(l H)--isochinoIyl)-äthyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo--2( 1 H)-isochinolyl)-propyl]-methyIamin Schmelzpunkt: 103-105°C

[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-55 -äthylj-[3-(3,4-dihydro-7-methoxy-4,4-dimethyl-l,3-dioxo--2(lH)-isochinolyI)-propyl]-methylamin Schmelzpunkt: 158°C

Bis-f 2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2( 1 H)-isochino-ly l)-äthy 1 ] -methylamin 60 Schmelzpunkt: 106-107°C

[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyI)-

-äthyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochi-

noIyl)-propyl]-amin

Schmelzpunkt des Fumarats: 205-206°C 65 r3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2( 1 H)-isochinoIyl)--propyl] -[4-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2( 1 H)-iso-chinolyl)-butyl]-amin Schmelzpunkt des Fumarats: 90-95°C

624104

6

Bis-[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochino-lyl)-äthyl]-amin

Schmelzpunkt des Fumarats: 207-208°C Beispiel 4

[ 2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-2( 1H)-isochinolyl)--iithyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(IH)-iso-chinolyl)-propyl]-(2-phenyläthyl)-amin

5,8 g [2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-iso-chinolyl)-äthyIJ-|3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo--2(lH)-isochinolyI)-propylJ-ammonium-fumarat wurden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, mit 2,8 g Kaliumcarbonat und 1,85 g 2-Phenyl-äthyIbromid versetzt und 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Dimethyl-formamids wurde mit Wasser versetzt, mit Chloroform extrahiert und über Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform/ Aceton = 19:1) gereinigt. Dabei fällt die Substanz als farbloses Öl an.

Ausbeute: 3,1 g (55% der Theorie).

Berechnet: C 74,31 H 6,95 N 7,43 Gefunden: C 74,10 H 7,06 N 7,41

Beispiel 5

Bis-[ 3-(3,4-Dihydro-4,4-dicithyl-l ,3-dioxo-2( 1 H)-isochinolyl)--propylJ-methylamin

2,35 g Bis-[3-(3,4-Dihydro-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)--propylj-methylamin-hydrochlorid und 5,42 g Äthyljodid wurden in 100 ml Äthanol zum Rückfluss erhitzt und eine Lösung von 1,08 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser zugetropft. Es wurde noch 1,5 Stunden bei 60°C nachgerührt, das Lösungsmittel abdestilliert, mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Nach Reinigung über eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Chloroform/Äthanol 19:1) wurde das Hydrochlorid aus Aceton mit ätherischer Salzsäure gefällt. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 135-140°C (sintert ab 70°C), Ausbeute: 0,17 g (5,8% der Theorie).

Beispiel 6

[ 3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-äthoxy-l,3-dioxo-2( 1H)--isochinolyli-propyl ] -[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo--2( lH)-isochinolyl)-propyl]-methylamin

1,3 g [3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-hydroxy-l,3-dioxo--2(lH)-isochinolyl)-propyl]-[3-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l,3--dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propylJ-methylamin wurden in 10 ml absolutem Äthanol gelöst, zu einer Lösung von 0,06 g Natrium in 10 ml absolutem Äthanol gegeben und mit 0,42 g Äthyljodid versetzt. Es wurde 0,5 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dieselbe Portion Äthyljodid zugegeben und nochmals 0,5 Stunden erhitzt. Das Produkt wurde über eine Kieselgelsäule gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Äthanol 25:1) und das Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure aus Aceton gefällt.

Das Hydrochlorid sintert ab 45°C, Ausbeute: 0,5 g (35 % der Theorie).

Beispiel 7

Bis-[3-(3,4-Diliydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)--propyl ]-n-hexylamin

Hergestellt analog Beispiel 4 aus 2,6 g Bis-[3-(3,4-Dihy-dro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propyl]-amin und 1 g n-Hexyl-bromid.

Schmelzpunkt des Fumarats: 137-138°C, Ausbeute: 1,7 g (50% der Theorie).

Beispiel 8

Bis-[ 3-( 1,2,3,4-T etrahydro-l,3-dioxo-isochinolin-4-spiro--cyclohexan-2-yl)-propyl]-methylamin s Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,6 g Bis-[3-(3,4-Di-hydro-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propyl]-methylamin und 4,0 g 1,5-Dibrom-pentan.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 183-185°C, Ausbeute: 0,12 g (2,6 % der Theorie).

10

Beispiel 9

Bis-[3-(3,4-Dihydro-4-isopropyl-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)--propyl ]-methylamin

15 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 4,7 g Bis-[3-(3,4-Dihy-dro-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propyl]-methylamin und 3,05 g Isopropyl-bromid.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 204-206°C, Ausbeute: 0,12 g (2,2% der Theorie).

20

Beispiel 10

Bis-[3-( 1,2,3,4-Tetrahydro-l,3-dioxo-isochinolin-4-spiro--cyclopropan-2-yl)-propyl]-methylamin

25 Hergestellt analog Beispiel 5 aus 3,6 g Bis-L3-(3,4-Dihy-dro-l,3-dioxo-2(lH)-isochinolyl)-propyl]-methylamin und 3,3 g 1,2-Dibromäthan.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 192-196°C, Ausbeute: 0,05 g (1,3% der Theorie).

30

Beispiel 11

Bis-[ 3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2( lH)-isochino-lyl)-propyl]-(3-phenyl-propyl)amin

35 2,56 g Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)--isochinolyl)-propyl]-amin-hydrochlorid wurden in 100 ml Äthanol auf 70°C erwärmt und portionsweise 1,8 g 3-Phenyl--brompropan und 0,96 g Natriumhydroxid, gelöst in 20 ml Wasser, zugegeben. Nach 16 Stunden wurde auf Wasser ge-40 gössen, mit Essigester extrahiert und über Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform/Äthanol = 19:1) gereinigt. Das Hydrochlorid wurde mit ätherischer Salzsäure aus Essigester gefällt.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 135°C, Ausbeute: 0,13 g 45 (4,2% der Theorie).

Beispiel 12

Bis-l3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-acetamino-l ,3-dioxo--2(IH)-isochinolyl)-propyl]-methylamin

50

3,25 g Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-amino-l,3--dioxo-2( 1 H)-isochinolyl)-propyl] -methylamin-trihydrochlorid wurden in 70 ml Acetanhydrid suspendiert und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde auf Eis gegossen, ammo-55 niakalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 9:1) gereinigt. Das Hydrochlorid wird mit ätherischer Salzsäure aus Äthanol gefällt und aus Isopropanol umkristallisiert.

60 Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 175°C, Ausbeute: 1,8 g (54% der Theorie).

Beispiel 13

Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-amino-l ,3-dioxo-2( 1H )-65 -isochinolyl)-propyl]-methylamin

5,3 g Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyI-7-nitro-l,3-dioxo--2(lH)-isochinolyl)-propyl]-methylammonium-nitrat wurden

7

624104

in 100 ml Methanol gelöst, mit 10 ml methanolischer Salzsäure und 0,6 g 10%iger Palladiumkohle versetzt und bei Raumtemperatur mit Wasserstoff von 5 at reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Wasser aufgenomen. Die Lösung wurde ,mit Methylenchlorid extrahiert, ammoniakalisch gestellt und wiederum mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wurde eingeengt, der Rückstand in Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure das Trihydrochlorid gefällt.

Schmelzpunkt des TrihydrochJorids: 225°C, Ausbeute: 3,25 g (63% der Theorie).

Beispiel 14

Bis-[ 3-(3,4-Dihyclro-4,4-dimethyl-7-nitro-2( 1H j-isochinolyl)--propyl ]-methylamin

5 g Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l,3-dioxo-2(lH)-iso-chinolyl)-propyl]-methylammonium-fumarat wurden bei —20 bis — 30°C in 50 ml rauchende Salpetersäure eingetragen und 40 Minuten bei — 25°C nachgerührt. Die Lösung wurde auf Eis gegossen und das ausgefallene Nitrat abgesaugt. Schmelzpunkt des Nitrats: 135°C, Ausbeute: 5,3 g (100% der Theorie).

Beispiel 15

Bis-[3-(3,4-Dihydra-4,4-dimethyl-7-nitro-l,3-dioxo-2( 1H)--isochinolyl)-propyl]-amin

5 Hergestellt analog Beispiel 14 aus 10 g Bis-[3-(3,4-di-hydro-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2( 1 H)-isochinolyl)-propylJ--amin-hydrochlorid.

Schmelzpunkt des Nitrats: 197°C, Ausbeute: 10,2 g (83% der Theorie).

10

Beispiel 16

Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-7-amino-l ,3-dioxo-2( 1H )--isochinolyl)-propyl]-amin

15 Hergestellt analog Beispiel 13 aus Bis-[3-(3,4-Dihydro--4,4-dimethyl-7-nitro-1,3-dioxo-2( 1 H)-isochinolyl )-propyl ] --ammoniumnitrat.

Schmelzpunkt des Monohydrochlorids: über 300°C (sintert ab 285°C), Ausbeute: 1 g (41 % der Theorie) (Monohydro-20 chlorid).

Beispiel 17

Bis-[3-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l ,3-dioxo-2( 1H )-iso-chinolylj-propylj-henzylamin

25

Hergestellt analog Beispiel 11 aus 5,12 g Bis-|3-(3,4-Di-hydro-4,4-dimethy 1-1,3-dioxo~2( 1 H)-isochinolyl)-propy 1 ] --amin-hydrochlorid und 1,75 g Benzylbromid mit Natrium-äthylat als Base.

30 Schmelzpunkt: 108°C, Ausbeute: 3,7 g (65% der Theroie).

v

Claims

624 104

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Homophthal-imiden der Formel I

R6

n-a-n-b-n

(I),

10

in der

A und B, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituierte geradkettige gesättigte Alkylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;

Rj, R.., R;, und R(, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Acetylaminogruppen, Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylthiogruppen, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann;

R.-„ R„, RT und Rs, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Methoxyphenylgruppe substituierte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R-, zusammen mit R,; bzw. R7 zusammen mit Rs geradkettige gesättigte Alkylengruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; und R., ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonylverbindung der Formel II

N - D -

10

0

— B —

vQ

darstellt, in Gegenwart eines Reduktionsmittels umsetzt und eine erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionsalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der mindestens einer der Reste R3 bis R,, ein Wasserstoffatom oder einer der Reste R, bis R, eine Hydroxygruppe darstellt, mittels Alkylierung in die entsprechende alkylierte Verbindung der Formel I überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der mindestens einer der Reste Ri bis Rä ein Wasserstoffatom darstellt, mittels Nitrierung in die entsprechende Nitroverbindung der Formel I überführt.

15 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Nitroverbindung der Formel I durch Reduktion in die entsprechende Aminoverbindung der Formel 1 überführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, 20 dass man eine erhaltene Aminoverbindung der Formel I ace-

tyliert.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 25 dass man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und

100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 80°C, durchführt.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines

30 Hydrierungskatalysators durchführt.