CH388967A - Process for the preparation of sulfonamides - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-Sulfa nilamido-2, 6-di-niederes-alkoxypyrimidinen.
4-Sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidin und verwandte Verbindungen werden in weitem Umfang verwendet auf Grund ihrer wertvollen chemothera peutischen Eigenschaften. Das Produkt, 4-Sulfanil amido-2 ,6-dimethoxypyrimidin , ist ebenfalls unter dem Namen Sulfadimethoxin bekannt. Auf Grund der weit verbreiteten Verwendung dieser Produkte ist ein gutes Verfahren, durch welches sie technisch hergestellt werden können, höchst erwünscht.
Ein Verfahren zur Herstellung von Sulfadimethoxin ist in der USA-Patentschrift Nr. 2 703 S00 beschrieben, wobei Natriumsulfanilamid mit 2,4-Dimethoxy-6- pyrimidinyltrimethyl-ammoniumclllorid bei 80 bis 900 C in Gegenwart von Acetamid unter Rühren umgesetzt wird. Es wird angegeben, dass das erhal teile Produkt nach dem angegebenen Verfahren in entsprechenden Ausbeuten zu erhalten ist.
Es wurde nun gefunden, dass diese Produkte im wesentlichen in quantitativen Ausbeuten erhalten werden können, wenn 4-Alkyl- oder 4-Arylsulfonyl 2,6-di-niederes-alkoxypynmidine mit einem Alkalimetallsalz oder einem Erdalkalimetallsalz des Sulfanilamids oder eines Acylsulfanilamids umgesetzt werden. Wenn das Salz des N4-Acyl-suli anilamids verwendet wird, wird das Produkt der Kondensationsreaktion mit Säure oder Base behandelt, um die N4-Acylgruppe zu hydrolysieren. Die Reaktion kann wie folgt wiedergegeben werden:
EMI1.1
worin R und R', die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste, R" eine Alkyl oder Arylgruppe, R"' ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoyloxygruppe und M ein Alkali- oder Erdalkalikation bedeuten.
Wenn R"' bei dem Sulfanilamidsalz als Reaktionspartner III eine Alkynoylgruppe darstellt, wird das erhaltene Produkt mit Säure oder Base zur Hydrolysierung der Alkanoyloxygruppe behandelt, um das Produkt I zu erhalten.
Wie oben gezeigt, wird das verbesserte Verfahren der vorliegenden Erfindung durchgeführt, indem 2, 6-di-niederes-alkoxy-4-alkyl-oder oder Arylsulfonylpyrimidin mit einem Alkali- oder einem Erdalkalisalz eines Sulfanilamids oder eines N4-Acylsulfanit- amids kondensiert wird. Bei dem Verfahren wird die N4-Acylgrappe, falls vorhanden, hydrolysiert nach der Kondensation durch Behandlung mit Säure oder Base.
Die Hydrolyse der N4-Acylgruppe wird vorzugsweise durch Erhitzen am Rückfluss mit 2n Salzsäure oder durch Behandlung mit Natriumhydroxyd bewirkt. Die Kondensationsreaktion wird gebräuchlicherweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B.
Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylacetamid, Dimethylsulfon und ähnlichen, durchgeführt. Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 bis 1000 C ausgeführt. Die für die Vervollständigung der Reaktion bei der obigen Temperatur erforderliche Zeit variiert zwischen ein paar Minuten und mehreren Stunden. Nach der Beendigung der Reaktion, welche im wesentlichen quantitative Ausbeuten an relativ reinem Produkt ergibt, kann das gewünschte Sulfaprodukt weiterhin durch einfache Umkristallisation gereinigt werden.
Das Verfahren nach vorliegender Erfindung stellt eine Verbesserung gegenüber den bisherigen Herstellungsverfahren für 4-Sulfanilamido-2,6-di-niederes alkoxypyrimidine dar. Es verläuft unter milderen Bedingungen, und es zeigt sich, dass es im wesentlichen frei von Nebenproduktbildung verläuft und höhere Ausbeuten des gewünschten Produktes ergibt.
Die Ersetzung des 4-Alkyl- oder -Aryisulfonylsubsti- tuenten des Di-niederes-alkoxypyrimidinkerns erfolgt mit grösserer Leichtigkeit als die frühere Ersetzung der Trimethylammoniumgruppe. Deshalb stellt das vorliegende Verfahren ein verbessertes technisches Verfahren zur Herstellung von 4-Sulfanilamido-2, 6- di-niederes-alkoxypyrimidinen dar.
Das folgende Beispiel erläutert im einzelnen das Verfahren nach vorliegender Erfindung zur Herstellung von beispielshalber 4-Sulfanil-amido-2,6-di- niederen-alkoxypyrimidinen. Teile sind Gewichtsteile, falls nichts anderes angegeben.
Beispiel
Eine Lösung von 21,8 Teilen 4-Methylsulfonyl- 2, 6-dimethoxypyrimidin und 38,8 Teilen Natriumsulfanilamid in 221 Teilen Dimethylsulfoxyd wird bei 600 C während zwei Stunden gehalten. Ein aliquoter Teil (194 Teile) der Reaktionsmischung wird in 1500 Teilen Wasser gelöst. Die Lösung wird auf einen pH-Wert 8 gebracht (kein Niederschlag) und schliesslich auf einen pH-Wert 5 durch Zugabe von in Salzsäure unter Rühren. Der weisse Niederschlag schmilzt bei 198,0-198,50 C. Der Schmelzpunkt wird nicht gedrückt bei Zumischung zu einer reinen Probe von 4-Sulfanilamid-2,6-dimethoxypyri- midin, die bei 199,5-200,03 C schmilzt.
Bei der Papierchromatographie zeigt sich eine etwas 40 S ige Umsetzung nach nur drei Minuten Reaktionszeit.
Proben, die nach einer und zwei Stunden Reaktionszeit genommen wurden, scheinen identisch, und die Ausbeute ist im wesentlichen quantitativ. Auf einem Papierchromatogramm sind keine Nebenprodukte feststellbar.
Process for the preparation of sulfonamides
The present invention relates to a new and improved process for the preparation of 4-sulfa nilamido-2,6-di-lower-alkoxypyrimidines.
4-sulfanilamido-2,6-dimethoxypyrimidine and related compounds are used widely for their valuable chemothera peutic properties. The product, 4-sulfanil amido-2,6-dimethoxypyrimidine, is also known under the name sulfadimethoxine. Because of the widespread use of these products, a good process by which they can be industrially manufactured is highly desirable.
A process for the preparation of sulfadimethoxine is described in US Pat. No. 2,703,500, in which sodium sulfanilamide is reacted with 2,4-dimethoxy-6-pyrimidinyltrimethyl-ammonium chloride at 80 to 900 ° C. in the presence of acetamide with stirring. It is stated that the product obtained can be obtained in corresponding yields by the specified process.
It has now been found that these products can be obtained essentially in quantitative yields if 4-alkyl- or 4-arylsulfonyl 2,6-di-lower-alkoxypynmidines are reacted with an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt of the sulfanilamide or an acylsulfanilamide. When the salt of N4-acyl-suli anilamide is used, the product of the condensation reaction is treated with acid or base to hydrolyze the N4-acyl group. The reaction can be represented as follows:
EMI1.1
where R and R ', which can be the same or different, are lower alkyl radicals, R "is an alkyl or aryl group, R"' is a hydrogen atom or an alkanoyloxy group and M is an alkali metal or alkaline earth metal cation.
If R "'represents an alkynoyl group in the sulfanilamide salt as reactant III, the product obtained is treated with acid or base to hydrolyze the alkanoyloxy group in order to obtain the product I.
As shown above, the improved process of the present invention is carried out by condensing 2,6-di-lower-alkoxy-4-alkyl- or or arylsulfonylpyrimidine with an alkali or an alkaline earth salt of a sulfanilamide or an N4-acylsulfanitamide. In the process, the N4 acyl group, if present, is hydrolyzed after condensation by treatment with acid or base.
The hydrolysis of the N4-acyl group is preferably effected by refluxing with 2N hydrochloric acid or by treatment with sodium hydroxide. The condensation reaction is usually carried out in an inert solvent such as e.g. B.
Dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylacetamide, dimethyl sulfone and the like. The condensation reaction is preferably carried out at a temperature in the range of about 20 to 1000.degree. The time required for the reaction to complete at the above temperature varies from a few minutes to several hours. After the reaction has ended, which gives essentially quantitative yields of relatively pure product, the desired sulfa product can still be purified by simple recrystallization.
The process of the present invention is an improvement over the previous production processes for 4-sulfanilamido-2,6-di-lower alkoxypyrimidine. It proceeds under milder conditions, and it is found that it is essentially free of by-product formation and higher yields of the desired product.
The replacement of the 4-alkyl or -arysulfonyl substituent of the di-lower-alkoxypyrimidine nucleus occurs with greater ease than the earlier replacement of the trimethylammonium group. Therefore, the present process represents an improved technical process for the preparation of 4-sulfanilamido-2,6-di-lower-alkoxypyrimidines.
The following example explains in detail the process according to the present invention for the preparation of, for example, 4-sulfanil-amido-2,6-di-lower-alkoxypyrimidines. Parts are parts by weight unless otherwise specified.
example
A solution of 21.8 parts of 4-methylsulfonyl-2,6-dimethoxypyrimidine and 38.8 parts of sodium sulfanilamide in 221 parts of dimethyl sulfoxide is kept at 600 ° C. for two hours. An aliquot (194 parts) of the reaction mixture is dissolved in 1500 parts of water. The solution is brought to a pH value of 8 (no precipitate) and finally to a pH value of 5 by adding in hydrochloric acid with stirring. The white precipitate melts at 198.0-198.50 ° C. The melting point is not depressed when it is added to a pure sample of 4-sulfanilamide-2,6-dimethoxypyrimidine, which melts at 199.5-200.03 ° C.
Paper chromatography shows a conversion of about 40% after a reaction time of only three minutes.
Samples taken after one and two hours of reaction appear identical and the yield is essentially quantitative. No by-products can be detected on a paper chromatogram.
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