CH389592A

CH389592A - Verfahren zur Herstellung von 2-trans-B-Jonylidenessigsäure

Info

Publication number: CH389592A
Application number: CH7578159A
Authority: CH
Inventors: Karl Dr Eiter; Ernst Dr Truscheit
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1958-08-07
Filing date: 1959-07-15
Publication date: 1965-03-31

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-trans-ss-Jonylidenessigsäure
Es wurde gefunden, dass man 2-trans-ss-Jonylidenessigsäure (V) erhält, wenn man ss-Cyclocitral (I) mit &gamma;-Halogen-ss-methyl-crotonsäurentitril (II) in Gegenwart von Zink umsetzt, das gebildete b-Imido- lacton (III) in das isomere &gamma;,#-ungesättigte Carbonsäureamid (IV) überführt und dieses verseift.

Der Reaktionsverlauf wird durch folgendes Formelschema wiedergegeben:
EMI1.1

Als &gamma;-Halogen-ss-methyl-crotonsäurenitrile kommen vorzugsweise die Brom-, Jod- und Chlorverbindungen in Frage.

Die Umsetzung erfolgt in der Regel unter den Bedingungen der Reformatskyschen Reaktion, indem man z. B. das lS-Cyclocitral in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan. Benzol, Toluol oder Gemischen dieser Lösungsmittel mit Diäthyläther, löst, das für die Umsetzung erforderliche Zink in einer der üblichen Formen, z. B. als Zinkstaub, Zinkwolle oder Zinkspäne, zugibt und dann das - gegebenenfalls in einem der oben erwähnten Lösungsmittel gelöste - alogen-/3-methyl-crotonsäurenitril zusetzt, wobei man die Umsetzung vorteilhafterweise bei etwas erhöhter Temperatur, etwa im Bereich von 4el10o, vornimmt. Die Umsetzung kann aber auch so durchgeführt werden, dass man dem Zink ein Gemisch der gegebenenfalls in einem Lösungsmittel gelösten Reaktionskomponenten allmählich zusetzt.

Es kann dabei zur Erzielung guter Ausbeuten zweckmässig sein, das y-Halogen-ss-methylcrotonsäurenitril im Überschuss, bezogen auf das ss-Cyclocitral, einzusetzen. Dafür kommen 1,2-1,5 Mole Halogen-Komponente pro Mol ss-Cyclocitral in Frage. Das Zink wird am besten im Überschuss oder einer der Bromkomponente entsprechenden Menge eingesetzt.

Das bei dieser Umsetzung gebildete Reaktionsprodukt kann nach den üblichen Methoden der Reformatsky-Synthese aufgearbeitet werden, z. B. durch eine Behandlung mit verdünnten Säuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure. Dabei enthält die saure wässrige Phase das Imidolacton als Salz gelöst, während ein in geringerer Ausbeute entstehendes Hydroxynitril leicht mit Äther extrahiert werden kann. Das Salz des Imidolactons kann nach üblichen Methoden isoliert werden, z. B. indem man die wässrige Lösung mit Natriumchlorid sättigt und das ausgesalzene Produkt mit einem Lösungsmittel, wie Ameisensäuremethyloder -äthylester, Essigsäuremethyl- oder -äthylester, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran oder Dioxan, ausschüttelt. Aus dem Salz kann man das freie Imidolacton nach üblichen Verfahren, z.

B. durch eine Behandlung mit wässrigen Alkalien, wie Natronlauge, Kalilauge oder Lösungen von Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, erhalten.

Das bei der Reformatsky-Reaktion anfallende Reaktionsgemisch kann jedoch auch durch eine Behandlung mit wässriger Ammoniumchloridlösung aufgearbeitet werden. In diesem Falle fällt das gebildete Imidolacton als eine praktisch äther- und wasserunlösliche, zinkhaltige Verbindung an.

Die Überführung des freien Imidolactons in das entsprechende Amid kann durch eine Wärmebehandlung erfolgen. Zweckmässigerweise erfolgt diese Wärmebehandlung im Temperaturbereich zwischen 50 und 2000, vorzugsweise um 130-1700, unter Ausschluss von Sauerstoff, z. B. im Hochvakuum oder in einer Inertgasatmosphäre. Das Amid kann auch durch Erhitzen des freien Imidolactons in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, erhalten werden.

Verwendet man für die Herstellung des Amids nicht das freie Imidolacton, sondern die bei der Aufarbeitung des bei der Reformatskyschen Umsetzung anfallenden Reaktionsgemisches mit wässrigem Ammoniumchlorid erhaltene zinkhaltige Verbindung oder das Säuresalz des Imidolactons, so kann man das Amid aus diesen Verbindungen auch durch Einwirkung von nucleophilen Agenzien erhalten, indem man diese Verbindungen z. B. einige Zeit mit alkoholischer Alkalilauge oder mit Alkoholat in abs. Alkohol bei Zimmertemperatur oder etwas erhöhter Temperatur behandelt.

Aus dem 2-trans-ss-Jonylidenacetamid kann man die entsprechende ungesättigte Säure durch übliche Verseifungsmethoden erhalten, z. B. durch mehrstündiges Kochen mit überschüssiger alkoholischer Kali- oder Natronlauge.

Zweckmässigerweise werden alle Umsetzungen unter Sauerstoffausschluss, z. B. in einer Stickstoffatmosphäre, vorgenommen.

Die erfindungsgemäss erhaltene 2-trans-ss4onyl- idenessigsäure ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Synthese von Vitamin A, ss-Carotin und ss-Caroti- noiden.

Beispiel a) In einem Dreihalskolben mit Rückflusskühler, Thermometer, Tropftrichter, Rührer und Einleitungsrohr für Stickstoff, erwärmt man das Gemisch aus 15,2 g lS-Cyclocitral und 20 ml abs. Tetrahydrofuran mit 11 g Zinkstaub (zweckmässig mit 2 % iger Salzsäure angeätzt, mit Wasser, Athanol, Aceton und schliesslich mit abs. Ather gewaschen und im Vakuum bei 1000 getrocknet) unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf etwa 70 und lässt dann das Gemisch von 22 g y-Brorn-l ?-methyl-crotonsäure- nitril und 20 ml abs. Tetrahydrofuran allmählich unter leichtem Erwärmen zutropfen, so dass der Kolbeninhalt lebhaft siedet.

Die Reaktionstemperatur beträgt 73-75 . Wenn alles zugetropft und die Reaktion abgeklungen ist, erhitzt man zur Vervollständigung der Umsetzung noch 15-20 Minuten zum Sieden. Danach wird der Kolbeninhalt auf etwa 07 abgekühlt und unter Rühren mit etwa 100 ml Äther versetzt. Nun lässt man unter Aussenkühlung 200 bis 250 ml n Salzsäure zufliessen, überführt den Kolbeninhalt in einen Scheidetrichter, setzt noch etwa 100 bis 150 ml Wasser hinzu, schüttelt gut durch, trennt die Phasen und schüttelt die Ätherphase (Anteil A) noch zweimal mit n Salzsäure aus. Die vereinigten wässrigen Phasen (Anteil B) werden bei 0 mit festem Natriumhydrogencarbonat bis zur schwachalkalischen Reaktion versetzt.

Man äthert das sich abscheidende ölige Reaktionsprodukt aus, wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft den Äther unter vermindertem Druck. Man erhält etwa 19,5 g
6-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohexen-(1')-yl-(1')]
4-methyl-5,6-dihydro--2imino-1,2-pyran (83-84% d. Th.) als zähes gelbes Ö1.

Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum zeigt das für zwei konjugierte Doppelbindungen charakte ristische Maximum bei 223 m, 4 (± = 15 500). Das Infrarot-Absorptionsspektrum besitzt die für die =N-H-Gruppe charakteristische Absorption bei 3200 cm-l, die für die -C=N-Bindung charakteristische Absorption bei 1660 cm-1 und die für die dazu in Konjugation stehende -C=C-Bindung charakteristische Absorption bei 1615 cm-l.

Die über Natriumsulfat getrocknete Ätherphase (Anteil A) hinterlässt nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck etwa 6 g eines gelbbraunen öligen Rückstandes, der das 6-[21,6',6'-Tnmethyl-cyclohexen-( l')-yl-(l')l- 1 -hydroxy-3 -methyl-penten- (3)-säurenitril-(5) enthält. b) Man sättigt die nach Aufarbeitung des Reformatsky-Ansatzes nach dem Verfahren des Beispiels a) erhaltene salzsaure wässrige Phase (Anteil B) mit Natriumchlorid und schüttelt das ausfallende gelbe harzige Produkt mit Ameisensäuremethylester aus. Die so erhaltene Lösung wird mehrfach mit gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet.

Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 22,5 g Hydrochlorid des
6-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohxen-(1')-yl-(1')]
4-methyl-5, 6-dihydro-2-imino- 1 ,2-pyrans als zähes, harziges, gelbbraunes Produkt. Ausbeute: 83,5% d. Th. c) I. In einem Vakuumsublimations-Apparat erhitzt man 4 g des gemäss b) erhaltenen Pyrans 4-5 Stunden bei 0,08 Torr auf 135-1400 (Ölbadtempe- ratur) und erhält etwa 3,8 g (= 95 % d. Th.) gelbliches 2-trans-13-Jonylidenacetamid, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther in farblosen Kristallen vom Fp. 131 bis 132 anfällt.

Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum zeigt zwei Maxima bei 307 m (# = 13 000) und 250 m (E = 1 1 200).

Das Infrarot-Absorptionsspektrum zeigt die für die
EMI3.1
-Gruppe charakteristischen Absorptionen bei 3160, 3350 und 1615 cm-1, die für die -C=O-Bindung charakteristische Absorption bei 1660 cm-l, die für die dazu in Konjugation stehenden -C=C-Bendungen charakteristische Absorption bei 1493 cm-1 und die für die symmetrische substituierte HC=CH-trans-Äthylenbindung charakteristische Absorption bei 972 cm-1.

Analyse C16H23ON (Mol. Gew. 233,4) ber.: C 77,20 % H 9,94 % N 6,00 % gef.: C 77,34 % H 9,84% N 5,72%
II. 4,5 g des unter c) I. verwendeten Imidolactons werden in einem Rundkolben 20 Minuten bei 0,08 Torr auf 1600 erhitzt. Nach dem Erkalten erstarrt der Kolbeninhalt zu einer braunen kristallinen Masse, aus der man durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther 3,8 g 2-trans-A-Jonylidenacetamid erhält (= 84,5 % d. Th.).

III. 4 g des unter c) I. verwendeten Imidolactons werden in 40 cms abs. Benzol unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluss 20-25 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Nach dem Verdampfen des Benzols unter vermindertem Druck kristallisiert der Rückstand sofort durch. Man erhält daraus nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Ather und Petroläther etwa 3,4 g 2-trans-fl-C15-Amid (= 85 o d. Th.).

IV. Die Lösung von 5 g des nach der Verfahrensweise b) erhaltenen Imidolactonhydrochlorids in 15 ml abs. Äthanol wird bei 0 mit der Lösung von etwa 1 g metallischem Natrium in 30 ml abs.

Athanol vereinigt, worauf sofort ein Niederschlag von Natriumchlorid gebildet wird. Man belässt das Gemisch 5-12 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft dann den grössten Teil des Äthanols unter vermindertem Druck, versetzt den Rückstand mit Wasser und äthert mehrfach aus. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Ethers unter vermindertem Druck und Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Gemisch von Ather und Petroläther erhält man etwa 2,8 g (= 65 % d. Th.) 2-trans-ss-Jonylidenacetamid. d) 5 g 2-trans-ss-Jonylidenacetamid löst man in 15 cm3 Äthanol, setzt die Lösung von 15 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser und 25 ml Äthanol hinzu und erhitzt das Gemisch in einer Stickstoffatmosphäre 20-25 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden.

Danach verdampft man den Alkohol zum grössten Teil unter vermindertem Druck, verdünnt den Rückstand mit Wasser, schüttelt einmal mit Äther aus und säuert die wässrige Phase bei 0 mit 10% der Phosphorsäure an. Die 2-trans-ss-C15-Säure fällt sofort in kristalliner Form an; man äthert den Niederschlag aus, trocknet die Lösung über Natriumsulfat, verdampft den Äther und erhält etwa 4,5 g (= 90% d. Th.) 2-trans-ss-Jonylidenessigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther bei 127-128 schmilzt.

Der Mischschmelzpunkt mit reiner 2-trans-p-Jonyl- idenessigsäure, die nach andern bekannten Verfahren erhalten wurde [z. B. nach C. D. Robeson und Mitarbeitern im Journal of the American Chemical Society , Bd. 77 (1955), 4111], zeigt keine Depression.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-trans-ss-Jonylidenessigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man ss-Cyclocitral mit r-Halogen-ss-methyl-crotonsäure- nitril in Gegenwart von Zink umsetzt, das gebildete #-Imidolacton in das isomere 2-trans-ss-Jonyliden- acetamid überführt und dieses verseift.

UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das freie < 3-Imidolacton durch eine Hitzebehandlung bei Temperaturen im Bereich von 50-2000 unter Ausschluss von Sauerstoff in das 2-trans-ss-Jonylidenacetamid überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das ö-Imidolacton in Form des Säuresalzes mit nucleophilen Agenzien in das 2-trans-p-Jonylidenacetamid überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufarbeitung des bei der zinkorganischen Synthese anfallenden Reaktionsproduktes mit wässriger Ammoniumchloridlösung vornimmt und die so erhaltene zinkhaltige Verbindung des #-Imidolactons mit nucleophilen Agenzien in das 2-trans-ss-Jonylidenacetamid überführt.