Verfahren zur Herstellung von Chinoliziniumverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein allgemein anwendbares Verfahren zur Herstellung von Chinoliziniumverbindungen, welches erlaubt, in einer einzigen Verfahrensstufe mit Hilfe einer Kondensationsreaktion zwischen einer quaternären Ammoniumverbindung mit aktiven Methylengruppen in ortho Stellung und einer Verbindung mit zwei benachbarten Oxogruppen Verbindungen mit der mindestens teilaromatisierten Struktur:
EMI1.1
zu erhalten, welche als Dehydroderivate entsprechender Chinolizine aufgefasst werden können (Nomenklatur und Numerierung entsprechend Patterson Ring Index, RRI Nr. 1689).
Es handelt sich um ein Verfahren zur Herstellung von Chinoliziniumverbindungen, deren Kation der Formel:
EMI1.2
entspricht, oder von im Ringsystem eine oder zwei zusätzliche Doppelbindungen aufweisenden Derivaten davon.
Die genannten Chinoliziniumverbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man eine zwei benachbarte Oxogruppen aufweisende Verbindung der Formel:
EMI1.3
mit einer quaternären Ammoniumverbindung, deren Kation der Formel:
EMI1.4
entspricht, bzw. mit einem im Ring eine oder zwei zusätzliche Doppelbindungen aufweisenden Derivat davon, kondensiert. In den obigen Formeln sind Rj, R6, R7, R8 und RQ gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff oder inerte Reste, welche, soweit sie benachbart sind, unter sich verbunden sein können. R2 und R2 sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff oder inerte Reste dar, welche unter sich verbunden sein können.
R4 bedeutet eine aktivierende Gruppe, R5 Wasserstoff oder einen inerten Rest und R hat die Bedeutung von R4 bzw. eines Wasseranlagerungsproduktes davon oder von R5.
Auf diese Weise wird in überraschend einfacher Weise eine grosse Zahl auch bisher unbekannter Chinolizinium-Verbindungen zugänglich, welche vor allem als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer oder anderweitig verwendbarer Verbindungen brauchbar sind.
Beim genannten Verfahren ist es gleichgültig, ob im Ausgangsmaterial der den Stickstoff enthaltende Ring voll- oder nur teilaromatisiert ist; er muss indessen, da es sich um eine quaternäre Ammoniumverbindung handelt und der Stickstoff nur einen Substituenten trägt, mindestens eine am Stickstoff sitzende Doppelbindung aufweisen.
Beim erfindungsgemässen Verfahren werden als Ausgangs stoffe Verbindungen benutzt, bei welchen die in den vorangehenden Formeln genannten inerten Reste vorzugsweise folgende Bedeutungen haben: Bei R1, R6, R7, R8 und R9 können sie Alkyl-, Aryl- und/oder Aralkylreste, bei R2 und R3 Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, substituierte Aryl- und/oder heterocyclische Reste, wie beispielsweise Furyl oder Pyridyl und bei R5 einen Alkyl-, Aralkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest darstellen.
Als aktivierende Gruppe R4 eignet sich vorzugsweise eine Carbalkoxy-, Alkoyl-, Aroyl-, Carbamidooder Cyanogruppe.
R2 und R5 können ringförmig verbunden sein und dabei mit den Haftkohlenstoffatomen beispielsweise einen gegebenenfalls substituierten Benzoloder Phenanthrenring bilden. R, und R7, R7 und R5 oder Rs und R9 können ebenfalls je ringförmig verbunden sein und mit den Haftkohlenstoffatomen z. B. einen gegebenenfalls substituierten Benzolring bilden, so dass Derivate des Chinolins oder Isochinolins vorliegen. Rt und Rg können ebenfalls aromatisch oder alicyclisch ringförmig verbunden sein, z. B. durch eine Trimethylenbrücke (quaternäre Ammoniumverbindungen sind dann Derivate des Bz-Tetrahydrochinolins).
Bezüglich des Restes
EMI2.1
am quaternären Stickstoff der Ammoniumverbindung (obige Formel) sind erfindungsgemäss z. B. die folgenden Varianten möglich:
Wenn es sich dabei z. B. um die Gruppierung -CH(R5)-CO-R' (Keton) oder -CH(R5)-COOR' (Ester) an einem Pyridinring handelt, erfolgt bei der Kondensation im allgemeinen unter sogenannter Säurespaltung eine Abspaltung der CO-tragenden Gruppe, bei Ketonen in Form der Säure HOOC-R', bei Estern als CO und Alkohol. Ist R5 Alkyl, Aralkyl oder Aryl, so entstehen unter Säurespaltung in 4-Stellung substituierte Chinolizinium-Derivate (R ist gleich R5).
Im Falle einiger Chinolinium-, Isochinolinium- bzw.
3,4-Dihydroisochinoliniumsalze mit Keto- oder Ester Gruppierung in der Seitenkette am quaternären Stickstoff und mit R5 gleich H bleibt dagegen der COhaltige Rest bei der Kondensationsreaktion erhalten (R ist gleich R4) und kann, wenn gewünscht, weiter abgewandelt werden.
Wenn es sich um die Gruppierung -CH(R5)-CN (mit Ro gleich H) handelt, bleibt in allen Fällen die CN-Gruppierung unter Wasseranlagerung als Carbonamidorest erhalten. Dieser kann gegebenenfalls durch geeignete Behandlung, z. B. mit Eisessig, in die Cyanogruppe umgewandelt werden, so dass in 4-Stellung entsprechend substituierte Chinoliziniumsalze (R gleich -CN) entstehen.
Als Verbindungen mit zwei benachbarten Oxogruppen eignen sich vorzugsweise aliphatische, gemischt aliphatisch-aromatische oder gegebenenfalls substituierte aromatische 1,2-Diketone sowie ortho Chinone, wie beispielsweise Diacetyl, Benzyl, Anisil, Furil, Pyridil, Phenanthrenchinon u. a.
Als im erfindungsgemässen Verfahren verwendbare Ausgangsstoffe eignen sich z. B. quaternäre Ammoniumverbindungen, welche unter Verwendung von gegebenenfalls substituierten a-Halogenfettsäure- estern, a-Halogenfettsäureamiden oder -nitrilen und aliphatischen oder aromatischen Halogenmethylketonen aus heterocyclischen N-Basen, wie a-Picolin, Chinaldin, 1 - oder 3-Methylisochinolin, 1 -Methyl- 3,4-dihydroisochinolin und gegebenenfalls substituierten Derivaten dieser N-Basen hergestellt wurden.
Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden als quaternäre Ammoniumverbindungen Verbindungen verwendet, die unter Verwendung von solchen Halogenmethylen Derivaten, wie beispielsweise Halogenacetonitril, hergestellt wurden, die bei der nachfolgenden Kondensation mit der zwei benachbarte Oxogruppen aufweisenden Verbindung nicht gespalten werden, wobei dann in 4-Stellung substituierte Chinolizinium-Verbindungen entstehen.
Auch kann das erfindungsgemässe Verfahren in der Weise durchgeführt werden, dass als quaternäre Ammoniumverbindungen N-Methylenderivate von Chinaldin oder 1 -Alkyl-3 ,4-dihydro-isochinolinen mit zwei benachbarte Oxogruppen aufweisenden Verbindungen unter Bildung von 6,7-Benzo- bzw. 8,9 Benzo-chinoliziniumsalzen, welche in 4-Stellung mit der am N-Methylen der quaternären Ammonium verbindung haftenden Gruppe, beispielsweise Carbalkoxy- oder Ketogruppe, substituiert sind, umgesetzt werden.
Als Ausgangsstoffe zur Herstellung der quaternären Ammoniumverbindungen eignen sich beispielsweise a-Alkyl-N-heterocyclen wie cr-Picolin, a-Athylpyridin, 2, 6-Lutidin,
2-Methyl-5-äthylpyridin,
1- und 3-Methylisochinolin,
1 -Methyl-6,7-dimethoxy-isochinolin,
1-Methyl-6, 7-methylendioxy-isochinolin,
Chinaldin, 5,6,7, 8-Tetrahydrochinolin,
1-Methyl-3, 4-dihydro-isochinolin,
1-Methyl-3, 4-dihydro-6, 7-dimethoxy-isochinolin u. a., welche beispielsweise mit folgenden Halogenverbindungen umgesetzt werden:
Bromessigsäureäthylester, a-Brompropionsäureäthylester, l,-Bromacetophenon, Bromaceton,
Bromacetonitril, Bromacetamid, Brommalonester,
Cinnamylbromid, Chloracetanilid,
Phenylbromessigester, a-Brombuttersäureester, a,a'-Dibromadipinsäureester und dergleichen.
Die Kondensationsreaktion ist jedoch keineswegs auf die genannten quaternären Ammoniumverbindungen und Verbindungen mit zwei benachbarten Oxogruppen beschränkt, sondern sehr allgemeiner Anwendung fähig.
Zur Durchführung der Kondensation kann man mit Vorteil die quaternäre Ammoniumverbindung und die Verbindung mit zwei benachbarten Oxogruppen in äquimolarem Verhältnis in einem geeigneten Lösungsmittel lösen und Temperaturen zwischen 0 C und maximal etwa 800 C anwenden. Die Kondensationsreaktion vollzieht sich dann ohne weiteres, vor allem nach Zusatz eines Reaktions-Starters, insbesondere einer Base wie z. B. Dibutylamin, Natriumbicarbonat oder Magnesiumcarbonat. Die Wirkung dieses Zusatzes dürfte wohl in der Freisetzung der Pseudobase aus dem quaternären Ammoniumsalz bestehen. In Abhängigkeit von den Temperaturbedingungen, den Konzentrationsverhältnissen und der Reaktionsfähigkeit der Komponenten vollzieht sich die Kondensation zum gewünschten Chinoliziniumsalz im Laufe von wenigen Minuten bis zu einigen Stunden.
Als für die Reaktion geeignete Lösungsmittel kommen niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol oder vorzugsweise Äthanol, niedere Ketone, wie Aceton, Wasser, cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, sowie geeignete Mischungen dieser Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol/Aceton, in Frage. Die Wahl des Lösungsmittels richtet sich nach der Löslichkeit der reagierenden Stoffe. Bei Anwendung von Natriumbicarbonat oder anderen Carbonaten als Reaktions-Starter genügt im übrigen auch die Zugabe in Form des feingepulverten Salzes mit anschliessendem Erwärmen des Ansatzes zum leichten Sieden, wobei das Salz im Reaktionsansatz herumgewirbelt wird.
Soweit die erhaltenen Chinoliziniumsalze nicht unmittelbar aus der Reaktionsmischung auskristallisieren, erfolgt ihre Reinigung im allgemeinen durch Verdunstung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Wurde Bicarbonat als Reaktions-Starter angewendet, so fügt man vor dem Einengen 1 Äquivalent 2n Halogenwasserstoffsäure-entsprechend dem Halogenion des quaternären Ammoniumsalzes; im allgemeinen Br - hinzu. Zur Abtrennung des dann entstehenden Natriumbromids eignet sich die Aufnahme des Rückstandes in Äthanol, Hinzufügen von Aceton bis zur Trübung, und Erwärmen des Ansatzes, wobei Natriumbromid selektiv ausfällt und heiss abfiltriert wird.
Die Mehrzahl der erhaltenen Chinoliziniumsalze lässt sich aus niederen aliphatischen Alkoholen, wie Äthanol, umkristallisieren und so in einfacher Weise analysenrein gewinnen, wobei die Produkte im allgemeinen in Ausbeuten von etwa 35 bis 80% der Theorie, überwiegend mit 60-80% der Theorie, erhalten werden.
Es ist bekannt, dass zahlreichen natürlichen Alkaloiden verschiedensten Typs, darunter vielen pharmakologisch hochwirksamen Stoffen von grosser therapeutischer Bedeutung, das Chinolizin-Ringsystem zugrunde liegt. Die gemäss vorliegendem Verfahren nunmehr leicht zugänglichen Chinoliziniumverbindungen können als solche auch zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
Die Herstellung der zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens benötigten quaternären Ammoniumverbindungen kann in an sich bekannter Weise erfolgen durch Zusammenfügen äquivalenter Mengen der N-haltigen heterocyclischen Base mit der Halogenverbindung, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, bei Temperaturen von 0 C bis maximal 1000 C.
Dies sei zunächst in beispielhafter Form dargestellt. a) N-Carbäthoxymethyl-a-picoliniumbromid.
33,4 g Bromessigsäureäthylester und 18,6 g a-Picolin werden in 50 ml Aceton 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und aus Athanol unter Zusatz von Äther umkristallisiert. Ausbeute 42 g (80% d. Th.); farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 1280 C. b) N-Cyanmethyl-a-picoliniumbromid.
12 g Bromacetonitril werden mit 9,3 g a-Picolin in einem Kolben mit Rückflusskühler 3 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Nach Extraktion mit Äther wird der Rückstand aus Athanol umkristallisiert. Durch Abdampfen des Extraktionsäthers und erneutes Erwärmen des Rückstandes wird eine weitere Fraktion gewonnen. Ausbeute 16,5 g (77% d. Th.); farblose Nadeln vom Schmp. 1920C. c) N-l-Carbäthoxyäthyl-a-picoliniumbromid.
18,1 g a-Brompropionsäure-äthylester und 9,3 g a-Picolin werden wie bei b) umgesetzt. Das nach Atherextraktion hinterbleibende, zähe Öl kristallisiert schwer, es kann vorteilhaft direkt weiter verarbeitet werden. Ausbeute 16,5 g (60 % d. Th.). d) N-Carbäthoxymethyl-α-äthylpyridiniumbromid.
Arbeitsweise wie unter a). Aus 33,4 g Bromessigsäure-äthylester und 21,4 g a-Äthylpyridin werden 46,5 g (85% d. Th.) erhalten; farblose Nadeln vom Schmp. 1590C. e) N-Carbäthoxymethyl-2, 6-lutidiniumbromid.
16,7 g Bromessigsäure-äthylester und 10,7 g 2,6 Lutidin werden in einem Kolben mit Rückflusskühler 6 Stunden lang auf etwa 500 C gehalten. Nach Extraktion mit Äther wird der Rückstand aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute 22 g (80/o d. Th.); farblose Nadeln vom Schmp. 1940 C. f) N-Carbäthoxymethyl-2,4-lutidiniumbromid.
Arbeitsweise wie unter a). Aus 16,7 g Bromessigsäure-äthylester und 10,7 g 2,4-Lutidin erhält man ein öliges Produkt, welches nach Abdampfen des Acetons und Extraktion mit Äther direkt weiter verarbeitet wird. Ausbeute 23,2 g (85 % d. Th.). g) N-Carbäthoxymethyl-(2-methyl-5-äthyl pyridiniumbromid).
Arbeitsweise entsprechend a) bzw.). Aus 16,7 g Bromessigsäureäthylester und 12,1 g 2-Methyl-5 äthylpyridin erhält man 24,5 g (85 % d. Th.) eines farblosen, zähflüssigen Öls, welches direkt verarbeitet wird. h) N-Carbäthoxymethyl- 1 -methyl-isochinolinium- bromid.
16,7 g Bromessigsäure-äthylester und 14,3 g
1-Methylisochinolin, gelöst in 25 ml Aceton, werden 2 Stunden lang auf etwa 500 C erwärmt. Das ausgefallene Salz wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 24,8 g (80% d. Th.); farblose Nadeln vom Schmp. 2000C. i) N-Carbäthoxymethyl-6,7-dimethoxy- 1 -methyl- isochinoliniumbromid.
2,5 ml Bromessigsäure-äthylester werden unter
Kühlung zu 4,1 g 6,7-Dimethoxy-1-methyl-isochinolin gegeben und der Ansatz anschliessend 15 Minuten auf dem siedenden Wasserbad gehalten. Anschliessend wird mit wenig Aceton aufgekocht und abfiltriert. Aus der Lösung scheiden sich alsbald 9,8 g (91 % d. Th.) des Salzes in Form nahezu farbloser Prismen vom Schmp. 1970 C ab. k) N-Carbäthoxymethyl-6,7-methylendioxy- 1 -methyl-isochinoliniumbromid.
3,7 g 6,7-Methylendioxy-l-methyl-isochinolin und 2,2 ml Bromessigsäure-äthylester werden in
15 ml Aceton 1 Stunde am Rückflusskühler erwärmt.
Der Ansatz wird filtriert und das ausgeschiedene Salz aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute 6 g (85S d. Th.); derbe Rhomben vom Schmp. 2100C. l) N-Carbäthoxymethyl-chinaldiniumbromid.
Eine Mischung von 5,15 g Chinaldin und 8,35 g Bromessigsäure-äthylester wird 1 Stunde lang auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Durch Digerieren mit kaltem Aceton und mehrfaches Umkristallisieren aus Äthanol/Äther wird ein als Nebenprodukt entstehender roter Farbstoff entfernt. Ausbeute 7,8 g (50% d. Th.); leicht rosa gefärbte Prismen vom Schmp. 180 C. m) N-Carbäthoxymethyl-5, 6,7, 8-tetrahydro- chinoliniumbromid.
Arbeitsweise wie bei a). Aus 13,3 g Bz-Tetrahydrochinolin und 16,7 g Bromessigsäure-äthylester werden 24 g (80% d. Th.) des Salzes in Form farbloser Tafeln vom Schmp. 1500 C erhalten. n) N-Phenacyl-1-methyl-3, ,4-dihydro4sochinolinium- bromid.
9,9 g co-Bromacetophenon und 7,25 g 1-Methyl3,4-dihydroisochinolin werden in 25 ml Aceton 2 Stunden lang auf 500 C erwärmt. Das ausgeschiedene Salz wird aus Athanol/Sither umkristallisiert.
Ausbeute 10,3 g (60, U, d. Th.); farblose Nadeln vom Schmp. 2030C. o) N-Phenacyl-6,7-dimethoxy- 1 -methyl-
3,4-dihydro-isochinoliniumbromid.
2,05 g 6,7-Dimethoxy-1-methyl-3,4-dihydro-isochinolin und 2,0 g g-Bromacetophenon werden in
10 ml Benzol gelöst und 48 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Man filtriert das ausgeschiedene Salz ab und wäscht mit Aceton nach. Das Rohprodukt wird in 37 ml heissem Methanol aufgenommen; durch Filtration lässt sich ein schwerlösliches Nebenprodukt abtrennen. Die etwas eingeengte Methanollösung wird mit Äther versetzt, worauf das gewünschte Salz auskristallisiert. Ausbeute 2,7 g (67% d. Th.); gelbe, derbe Kristalle vom Schmp. 1500 C. p) N-Carbäthoxymethyl-6,7-dimethoxy- 1 -methyl-
3,4-dihydro-isochinoliniumbromid.
4,1 g 6,7-Dimethoxy-1-methyl-3,4-dihydro-isochinolin und 2,2 ml Bromessigsäure-äthylester in 25 ml Benzol werden 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das ausgeschiedene Salz wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen; es fällt so bereits in reiner Form an. Ausbeute 5,75 g (77,5%' d. Th.); kleine Prismen vom Schmp. 1850 C.
Aus solchen oder in anderer Weise hergestellten quaternären Ammoniumverbindungen können dann die Chinoliziniumverbindungen, wie nachstehend beispielsweise dargelegt, hergestellt werden.
Beispiel I
2,3 -Dimethyl-chinoliziniumbromid
Zur Lösung von 2,5 g N-Carbäthoxymethyl-a picoliniumbromid und 0,9 g Diacetyl in 20 ml Äthanol werden 1,29 g Dibutylamin gegeben. Der Ansatz wird 40 Minuten lang unter Rückflusskühlung gekocht. Anschliessend wird im Vakuum zur Trockne verdampft, der Rückstand mit Äther und Aceton aus gezogen und anschliessend aus Äthanol/Äther umkri stallisiert. Ausbeute 1,8 g des Monohydrates (70% d. Th.) in Form farbloser Würfel vom Schmp. 2330 C.
Zur gleichen Verbindung kommt man, wenn man anstatt von N-Carbäthoxymethyl-α-picoliniumbromid von N-Phenacyl- oder N-Acetonyl-a-picolinium bromid (Tschitschibabin, Ber. 60, 1607 [1927]) ausgeht.
2,9 g N-Phenacyl-a-picoliniumbromid und 0,9 g Diacetyl in 20 ml Äthanol werden auf etwa 70-800 C erwärmt und 1,29 g Dibutylamin hinzugefügt. Nach 40 Minuten bei der gleichen Temperatur wird über Nacht (12 Stunden) bei 00 C abgeschiedener Kristallbrei mit Chloroform ausgewaschen und aus 5 Teilen Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,7 g (66% d. Th.) des Monohydrates vom Schmp. 2330 C.
2,3 g N-Acetonyl-a-picoliniumbromid und 0,9 g Diacetyl in 20 ml Äthanol werden wie oben mit 1,29 g Dibutylamin versetzt und wie oben weiter behandelt. Ausbeute 1,5 g (59% d. Th.) des Monohydrates vom Schmp. 2330 C.
Beispiel 2
2, 3-Diphenyl-chinoliziniumbromid
Zur Lösung von 5,2 g N-Carbäthoxymethyl-a- picoliniumbromid und 4,2 g Benzil in 75 ml Äthanol gibt man 1,7 g fein gepulvertes Natriumbicarbonat und erhitzt 85 Minuten auf dem Wasserbad unter Rückflusskühlung. Nach Zugabe von 10 ml 2n Bromwasserstoffsäure wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in wenig Äthanol aufgenommen. Nach Abfiltrieren des ausgeschiedenen Natriumbromids und Zusatz von Äther erhält man 4,2 g (58% d. Th.) farbloser Blättchen vom Schmp. 2820 C.
Beispiel 3 2,3-Dianisyl-chinoliziniumbromid
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Man geht in gleicher Weise vor wie für die Herstellung des 2,3 - Diphenyl - Derivates. Nach 4stündigem Erhitzen eines Ansatzes mit 5,2 g N-Carbäthoxymethyl-a-picoliniumbromid und 5,4 g Anisil in 75 ml Äthanol unter Zusatz von 1,7 g Natriumbicarbonat erhält man 2,8 g der Dianisyl Verbindung (36 % d. Th.) vom Schmp. 2660 C.
Beispiel 4
2, 3-Di-a-furyl-chinoliziniumbromid
EMI5.2
10,4 g N-Carbäthoxymethyl-a-picoliniumbromid und 7,6 g Furyl werden in 150 ml Aceton und 75 ml Äthanol am Rückflusskühler bis zur vollständigen Lösung erwärmt. Zur 500 C warmen Lösung werden 5,2 g Dibutylamin gegeben. Nach 5 Minuten währendem Kochen unter Rückflusskühlung wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand im Vakuum getrocknet und mit Aceton aufgekocht. Nach dem Abkühlen wird der ausgeschiedene Kristallbrei mit Aceton gewaschen und aus 5 Teilen Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 10,9 g (80% d. Th.) bräunlich gelber Rhomben vom Schmp. 2940 C.
Beispiel 5
2, 3-Di-a-pyridyl-chinoliziniumbromid
EMI5.3
5,2 g N-Carbäthoxymethyl-a-picoliniumbromid und 4,25 g o-Pyridil werden in 65 ml Äthanol gelöst.
Nach Zugabe von 1,7 g fein gepulvertem Natriumbicarbonat wird 70 Minuten unter Rückfluss gekocht.
Nach Zugabe von 10 ml 2n Bromwasserstoffsäure wird abgedampft und der Trockenrückstand in Athanol gelöst und bis zur Trübung mit Aceton versetzt. Beim Erwärmen fällt Natriumbromid praktisch quantitativ aus. Die heiss filtrierte Lösung wird nach dem Abkühlen mit Äther versetzt, worauf das Chinoliziniumsalz in gelblichen Kristallen vom Schmp. 2930 C auskristallisiert. Ausbeute 5,2 g (68% d. Th.).
Beispiel 6 2,3-9/10'-Phenanthro-chinoliziniumbromid
EMI5.4
5,2 g N-Carbäthoxymethyl-a-picoliniumbromid und 4,0 g Phenanthrenchinon werden in 90 ml Aceton/Äthanol (1:1) durch Erwärmen gelöst. Nach Zugabe von 1,7 g Natriumbicarbonat wird während 75 Minuten auf dem siedenden Wasserbad unter Rückflusskühlung gehalten. Dann werden 10 ml 2n Bromwasserstoffsäure hinzugefügt; es wird abgedampft und durch Behandlung mit Äthanol/Aceton wie bei der Dipyridyl-Verbindung (Beispiel 5) das Natriumbromid abgetrennt. Nach Umkristallisation aus 6 Teilen Wasser erhält man 4,9 g (68% d. Th.) gelber Kristalle vom Schmp. 3320 C.
Die folgenden 4 Beispiele, demonstriert am 2,3 Di-a-furyl-chinoliziniumbromid, zeigen, dass das Chinolizinium-System weitere Substituenten enthalten kann, beispielsweise in 1-, 6-, 7- oder 8-Stellung.
Beispiel 7 1 -Methyl-2, 3-di-a-furyl-chinoliziniumbromid
EMI6.1
Man verfährt wie zur Herstellung des 2,3-Difuryl Derivates (siehe Beispiel 4) und erhält aus 2,74 g N-Carbäthoxymethyl-α-äthylpyridiniumbromid, 1,9 g Furil und 1,20 g Dibutylamin in 40 ml Aceton und 20 ml Äthanol nach Umkristallisation des Roh- produktes aus 4,5 Teilen Äthanol 1,6 g (45% d. Th.) gelbbrauner rhombischer Tafeln vom Schmp. 2950 C.
Beispiel 8
2, 3-Di-a-furyl-6-methyl-chinoliziniumbromid
EMI6.2
Man verfährt wiederum wie zur Herstellung des 2,3-Difuryl-Derivates (siehe Beispiel 4) und erhält aus 2,74 g N-Carbäthoxymethyl-2, 6-lutidinium- bromid, 1,9 g Furil und 1,29 g Dibutylamin in 40 ml Aceton und 20 ml Äthanol das Rohprodukt, welches aus 4 Teilen Athanol umkristallisiert wird. Ausbeute 2,85 g (80S d. Th.); gelbe, vierkantige Nadeln vom Schmp. 2940 C.
Beispiel 9 2,3-Di-α-furyl-8-methyl-chinoliziniumbromid
EMI6.3
Entsprechend den voranstehenden Beispielen erhält man aus 2,74 g N-Carbäthoxymethyl-2,4lutidiniumbromid, 1,9 g Furil und 1,29 g Dibutylamin in 40 ml Aceton und 20 ml Athanol nach Abscheidung des Rohproduktes und Umkristallisation aus 25 Teilen Äthanol 2,85 g (80% d. Th.) braungelber, rechteckiger Tafeln vom Schmp. 321 0C.
Beispiel 10 2,3-Di-a-furyl-7-äthyl-chinoliziniumbromid
EMI6.4
Entsprechend den voranstehenden Beispielen erhält man aus 2,88 gN-Carbäthoxymethyl-(2-methyl-5-äthyl- pyridinium)-bromid, 1,9 g Furil und 1,29 g Dibutylamin in 40 ml Aceton und 20 ml Äthanol nach Isolierung des Rohproduktes und Umkristallisation aus 10 Teilen Äthanol 0,7 g (462 d. Th.) farbloser Blättchen vom Schmp. 2100C.
Beispiel 11 2, 3-Dimethyl-8,9-benzo-chinoliziniumbromid
EMI6.5
Man verfährt entsprechend der Vorschrift zur Herstellung des 2,3 -Dimethyl-chinoliziniumbromids (siehe Beispiel 1). 1,55 g N-Carbäthoxymethyl-1methylisochinoliniumbromid, 0,45 g Diacetyl und 0,65 g Dibutylamin werden in 15 ml Äthanol umgesetzt. Nach Umkristallisation des Rohproduktes aus Äthanol erhält man 0,7 g (46% d.Th.) farbloser Blättchen vom Schmp.2100C.
Beispiel 12 2, 3-Dimethyl-8, 9-dimethoxybenzo-chinolizinium- bromid
EMI6.6
3,7 g N-Carbäthoxymethyl-6,7- dimethoxy - 1- methyl-isochinoliniumbromid und 1,2 ml Diacetyl in 50 ml Äthanol werden mit 850 mg fein gepulvertem Natriumbicarbonat 90 Minuten am Rückflusskühler erhitzt. Nach Zugabe von 5 ml 2n Bromwasserstoffsäure und Abkühlen des Ansatzes erhält man eine faserige Kristallmasse, welche aus Äthanol umkristallisiert wird. Ausbeute 2,3 g (66% d. Th.) vom Schmp. 2920 C.
Beispiel 13
2, 3-Dimethyl-8 ,9-methylendioxybenzo- chinoliziniumbromid
EMI7.1
7,1 g N-Carbäthoxymethyl-6,7-methylendioxy- 1 - methyl-isochinoliniumbromid und 2 ml Diacetyl in 75 ml Athanol werden nach Zugabe von 1,7 g Natriumcarbonat 40 Minuten am Rückflusskühler gekocht. Nach Zusatz von 10 ml 2n Bromwasserstoffsäure und Abkühlen der Mischung kristallisiert das Rohprodukt aus, welches aus 90% dem Äthanol als Dihydrat (3,5 g = 47% d. Th.) in Form gelblicher Prismen vom Schmp. 3020 C anfällt.
Beispiel 14
2, 3-Dimethyl-4-carbäthoxy-6,7-benzo- chinoliziniumbromid
EMI7.2
3,1 g N-Carbäthoxymethyl-chinaldiniumbromid und 2 ml Diacetyl werden bei Zimmertemperatur in 5 ml Wasser gelöst. Unter Rühren gibt man langsam 850 mg fein gepulvertes Natriumbicarbonat hinzu und lässt den Ansatz 20 Minuten lang bei Zimmertemperatur stehen. Nach dem Ansäuern mit 2n Bromwasserstoffsäure und Kühlen auf 0 C erhält man 1,5 g (39% d. Th.) des gewünschten Salzes (als Monohydrat) in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 1700 C. Nach dem Einengen der Mutterlauge und Abtrennen des Natriumbromids und des als Nebenprodukt anfallenden Chinaldin-hydrobromids erhält man 0,6 g eines Salzes vom Schmp.
1470 C, welches durch Behandeln mit Essigsäureanhydrid in das gewünschte Salz übergeführt werden kann, das demnach eine Vorstufe bzw. ein unvollständiges Kondensationsprodukt darstellt. Zusätzliche Ausbeute 12% d. Th., Gesamtausbeute somit 51% d. Th.
Beispiel 15
1 ,9-Trimethylen-2, 3 -dimethyl-chinoliziniumbromid
EMI7.3
Zu 3 g N-Carbäthoxymethyl-5, 6,7, 8-tetrahydrochinoliniumbromid und 0,9 g Diacetyl in 10 ml Äthanol werden bei 200 C 1,29 g Dibutylamin gegeben. Der Ansatz wird 5 Stunden bei Zimmertemperatur belassen und dann auf etwa - 100 C abgekühlt.
Innerhalb der folgenden etwa 12 Stunden kristallisieren 0,9 g feiner Nadeln der gewünschten Verbindung aus. Durch Einengen der Mutterlauge erhält man noch weitere 0,4 g der Verbindung, zusammen also 1,3 g (43% d. Th.). Das Salz wird aus Butanol umkristallisiert und fällt als Monohydrat vom Schmp.
2850C an.
Beispiel 16 2,3-Dimethyl-4-benzoyl-6,7-dihydro-8 ,9-benzo- chinoliziniumbromid
EMI7.4
Zu 3,45 g N-Phenacyl-1 -methyl-3,4-dihydroisochinoliziniumbromid und 1,4 ml Diacetyl in 40 ml Methanol werden 850 mg fein gepulvertes Natriumbicarbonat gegeben und der Ansatz 12 Stunden unter Rückflusskühlung gekocht. Nach Zugabe von 4,8 ml 2n Bromwasserstoffsäure wird zur Trockne verdampft. Das Rohprodukt wird aus feuchtem Methanol/Aceton umkristallisiert. Man erhält 2,4 g der gewünschten Verbindung in Form des 21/2-
Beispiel 17 2,3-Dimethyl-4-benzoyl-6,7-dihydro-8,9-dimethoxy- benzo-chinoliziniumbromid
EMI8.1
Zu 4 g N-Phenacyl- 1 -methyl-3, 4-dihydro-isochinoliniumbromid und 1 ml Diacetyl in 40 ml Methanol werden 850 mg fein gepulvertes Natriumbicarbonat hinzugefügt. Der Ansatz wird 25 Minuten unter Rückfluss gekocht, anschliessend mit 2n Bromwasserstoffsäure neutralisiert und eingedampft.
Durch Umlösen aus Aceton und wenig feuchtem Methanol erhält man 1,9 g (38% d. Th.) der gewünschten Verbindung in Form gelblicher Kristalle vom Schmp. 2330C.
Beispiel 18
2,3-Dimethyl-4-Carbäthoxy-6,7-dihydro 8,9-dimethoxybenzo-chinoliziniumbromid
EMI8.2
Zu 3,7 g N-Carbäthoxymethyl-6,7-dimethoxy 1-methyl-3,4-dihydro-isochinoliniumbromid und 1 ml Diacetyl in 40 ml Methanol werden 0,6 g fein gepulvertes Magnesiumcarbonat gegeben. Nach 5stündigem Kochen und Abkühlen des Ansatzes scheiden sich 1,75 g des gewünschten Produktes (35 % d. Th.) als gelbe Kristalle vom Schmp. 2520 C ab.
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