CH390269A - Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PhenylalaninderivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenylalanin-Derivaten der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin R ein Radikal aus einem niedrigen Alkyl mit gerader Kette bedeutet. Diese Verbindungen sind bei der Behandlung von Hypertension nützlich.
Eine dieser Verbindungen, das a-Methyl-ss-(3,4- dioxyphenyl)alanin ist schon in der Literatur beschrieben. Diese Verbindung wird so hergestellt, dass man das 5-Methyl-5-(3,4-dimethoxybenzyl)hydan- toin mit Bariumhydroxyd zum a-Methyl-ss-(3 ,4-di- methoxyphenyl)alanin in Form des Bariumsalzes, reagieren lässt, anschliessend die Bariumionen durch Ausfällen mit Schwefelsäure entfernt, das Filtrat mit einer Base neutralisiert und die freie Aminosäure erhält, danach die freie Aminosäure mit 48 % iger Bromwasserstoffsäure bei Rückfluss unter Bildung des a-Methyl-B-(3,4-dioxyphenyl)alanin-hy- drobromids behandelt und schliesslich diese Verbindung neutralisiert und die freie Aminosäure a-Methyl p-(3,4-dioxyphenyl)alanin erhält.
Es ist entsprechend der vorliegenden Erfindung gefunden worden, dass ein Hydantoin der Formel:
EMI1.2
worin R dasselbe bedeutet wie oben angegeben, direkt zum Hydrobromid des gewünschten Endproduktes a-(niedrig Alkyl)-ss - (3,4 - dioxyphenyl)alanin, unter Benützung einer wässrigen Bromwasserstoffsäure-Lösung von 35-55 Gew. % an HBr, hydrolysiert werden kann. Diese Hydrolyse wird bei einer Temperatur im Bereiche von etwa 900 C bis zur Rückflusstemperatur durchgeführt. Es ist von Vorteil, die Hydrolyse mit einer eigen Bromwasserstoffsäure bei einer Rückflusstemperatur von etwa 1260 C vorzunehmen.
Das so erhaltene Aminosäurehydrobromid wird in die freie Aminosäure, mit einer Base oder einem andern Protonakzeptor, wie Natriumhydroxyd, Diäthylamin, einem basischen Ionenaustauschharz, wie Amberlite IR-45 , oder Athylenoxyd, neutralisiert. Durch die Ausschaltung der Hydrolyse mit Bariumhydroxyd erzielt man eine höhere Gesamtausbeute bei der Konversion des Hydantoins in die gewünschte Aminosäure und gleichzeitig wird das Verfahren, durch die Herabsetzung der Anzahl der Reaktionsstufen und durch die Ausschaltung des oben angeführten Verfahrens zur notwendigen Entfernung der Bariumionen, vereinfacht.
Beispiel 1 a-Methyl-B-(3 4-dioxyphenyl) alanin
17 g von 5- Methyl - 5- (3,4 - dimethoxybenzyl)- hydantoin und 90 ml einer wässrigen Lösung, enthaltend 485S HBr wurde in eine masche gefüllt und bei Rückfluss, bei etwa 1260-1280 C, während 18 Stunden erhitzt. Nach fünfminutigem Erhitzen bei dieser Temperatur löste sich der Körper auf. Danach wurde der Überschuss an Bromwasserstoffsäure durch Erhitzen im Vakuum, bei 20 mm Hg auf einem Wasserbad bei 900 C entfernt. Das Erhitzen wurde fortgesetzt, bis der grösste Teil des Wassers ab destillierte. Dies erkannte man an der Bildung von Kristallen. Die Kristalle wurden in einem Lösungsmittelgemisch von 50 ml Methanol und 5 ml Wasser bei 300 C gelöst.
Diese Lösung wurde danach auf 50 C gekühlt und mit wässrigem 12 N Ammoniumhydroxyd auf pH 6 neutralisiert. Danach verdünnte man diese Lösung mit 300 ml Aceton, kühlte auf 0 C und hielt diese Temperatur während 3 Stunden aufrecht. Das rohe a-Methyl-A-(3, 4-dioxyphenyl)- alanin, welches ausfiel, wurde filtriert und dreimal mit 10 ml Portionen Aceton gewaschen. Die Farbe dieses Produktes war grau. Der Ertrag betrug 13,2 g mit 97%iger Ausbeute; F = 275-2800 C.
Das rohe α-Methyl-ss-(3,4-dioxyphenyl)alanin wurde zu 140 ml Wasser, welches 150 mg Natriumbisulfit enthielt, bei 90-950 C hinzugefügt. Nachdem sich der feste Körper löste, fügte man 500 mg Entfärbungskohle und 150 mg Weinsäure hinzu. Das Gemisch wurde in einer Stickstoffatmosphäre während 10 Minuten bei 90-950 C gerührt und filtriert.
Anschliessend kühlte man das Filtrat auf 0 C und liess es während 12 Stunden bei 0 C stehen. Das gereinigte Produkt wurde filtriert und dreimal mit 10-ml-Portionen Aceton gewaschen. Der Ertrag betrug 7,1 g, mit 52,5% iger Ausbeute; F = 316 bis 3170 C (Zers.). Diese Zersetzungstemperatur wurde auf diese Weise bestimmt, dass man eine Probe mit 20 pro Minute von 2800 C an bis zur Zersetzung erhitzte. Die Mutterlauge wurde auf 15 ml konzentriert, was eine Ausscheidung von weitern 2,45 g zur Folge hatte; F = 280-2820 C.
Beispiel 2 α-Äthyl-ss-(3,4-dioxyphenyl)alanin
Ein Gemisch von 5,0 g (0,018 Mole) von 5 Äthyl-5-(,4-dimethoxybenzyl)hydantoin und 30 ml einer 48% eigen wässrigen Bromwasserstoffsäure wurde während 46,5 Stunden unter Rückfluss behandelt.
Die Lösung wurde danach im Vakuum konzentriert.
Den Rückstand löste man in tert. Butanol auf und dampfte ihn im Vakuum ab; dies wurde wiederholt.
Danach wurde der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung filtriert. Um den pH auf 6 zu bringen, gab man konzentrierten Ammoniumhydroxyd hinzu.
Die Lösung wurde hernach durch Erhitzen mit 200 mg von Darco -Aktivkohle entfärbt und filtriert. Zwecks weiterer Entfärbung führte man eine kleine Menge Schwefeldioxyd in das Filtrat ein. Die Lösung wurde anschliessend im Vakuum, bis sich schwere Kristalle bildeten, konzentriert und dann gekühlt und bei etwa 5-100 C während etwa 16 Stunden gehalten. Die so gebildeten Kristalle von α-Äthyl-ss-(3,4-dioxyphenylalanin wurden durch Filtrieren gewonnen, nacheinander mit kaltem Wasser und Äther gewaschen und bei etwa 75-800 C im Vakuum getrocknet. Der Ertrag betrug 1,87 g, das ist mit einer 46% eigen Ausbeute; F = 308-3090 C.
#max (CH3OH) 282 m (E % 145), 222 m (E % 282).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten der allgemeinen Formel: EMI2.1 worin R ein niedriges Alkyl mit gerader Kette bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: EMI2.2 in einer wässrigen Bromwasserstoffsäure-Lösung von 35 bis 55 Gew. % HBr bei einer Temperatur von 900 C bis zur Rückflusstemperatur hydrolysiert und das entstandene Produkt neutralisiert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Methyl-5-(3,4-dimethoxy- benzyl)hydantoin hydrolysiert, das entstandene Produkt neutralisiert und a-Methyl-ss-(3, ,4-dioxyphenyl) alanin erhält.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Äthyl-5-(3,4-dimethoxy- benzyl)hydantoin hydrolysiert, das entstandene Produkt neutralisiert und a-Äthylqj-(3 4-dioxyphenyl) alanin erhält.
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