CH398631A

CH398631A - Verfahren zur Herstellung von a-(niedrig Alkyl)-B-(3,4-dioxyphenyl)-alaninen

Info

Publication number: CH398631A
Application number: CH532661A
Authority: CH
Inventors: Sletzinger Meyer
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1960-05-09
Filing date: 1961-05-05
Publication date: 1966-03-15
Also published as: BE603545A; GB940486A

Description

Verfahren zur Herstellung von a-(niedrig Alkyl)-ss-(3,4-dioxyphenyl)-alaninen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-(niedrig Alkyl)-ss-(3, 4-dioxy- phenyl)-alaninen, welche Verbindungen bei der Behandlung der Hypertension nützlich sind.

Die Verbindung a-Methyl-P-(3,4-dioxyphenyl)- alanin in ist von Pfister und Stein, USA-Patent Nummer 2 868 818 beschrieben; entsprechend diesem Patent kann diese Verbindung aus dem l-(3,4-Dimethoxy- phenyl)-2-propanon hergestellt werden. Die Erzeugung der letzteren Verbindung erfolgt aus dem 3 ,4-Dimethoxy-phenyl-acetonitril. Die Verbindung 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-propanon kann auch aus Veratrum-aldehyd, entsprechend den Angaben von Eastham und Mitarbeiter, Journal of the American Chemical Society, Vol. 66, S. 26 (1944) erhalten werden.

Die oben angeführten Verfahren erfordern verhältnismässig teure und nicht leicht verfügbare Ausgangsmaterialien. Mit Hilfe älterer Verfahren war es nicht möglich, das a-Methyl-ss-(3 4-dioxyphenyl)- alanin in hohen Gesamtausbeuten und unter Benützung billiger und leicht zugänglicher Ausgangsmaterialien zu erzeugen. Auch haben es die früheren Verfahren vermieden, Reaktionsmittel, weiche Hydroxylradikale enthalten, wie Vanillin, wegen der Möglichkeit von Nebenreaktionen, zu verwenden.

Die Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von a-(niedrig Alkyl)-ss-(3,4-dioxypyphenyl)-alaninen zu liefern, welches Verfahren die Benützung des leicht zugänglichen Ausgangsmaterials Vanillin erlaubt, das Endprodukt in hohen Gesamtausbeuten ergibt, und schliesslich das Verfahren in weniger Stufen als die früheren, älteren Verfahren durchführen lässt.

Es ist überraschenderweise gefunden worden, dass bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin R eine gerade Kette eines niedrigen Alkylradikals bedeutet, unter Benützung des leicht zugänglichen Vanillins als Ausgangsmaterial, die während dieser Synthese entstehenden Zwischenverbindungen den gewünschten Reaktionen in hohen Ausbeuten, ohne Seitenreaktionen des Oxyradikals, was die Synthese der vorliegenden Erfindung möglich macht, sich unterziehen.

Die Herstellung von Verbindungen entsprechend der vorliegenden Erfindung kann durch die Herstellung von a-Methyl-fl-(3 4-dioxyphenyl)-alanin (VI) aus Vanillin, entsprechend dem folgenden Fliess Schema, veranschaulicht werden:
EMI1.2

EMI2.1

Vanillin (I) wird mit Nitroäthan in Gegenwart einer Base, wie n-Butylamin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Benzol, unter Rückfluss oder bei einer andern erhöhten Temperatur, reagieren gelassen, wobei sich das 2-Methoxy-4 (2-nitro-1-propenyl)-phenol (II) bildet. Diese Verbindung wird mit einem Reduktionsmittel, vorteilhafterweise Eisen, in einem angesäuerten Medium, wie wässriger Chlorwasserstoffsäure, zur Reaktion gebracht, woraus das 1-(4-Oxy-3-methoxyphenyl)-2- propanon (III)

resultiert.

Reaktion des 1 -(4-Oxy-3-methoxyphenyl) -2-pro- panons (III) mit Ammoniumcarbonat und einem wasserlöslichen Cyanidsalz, wie Kaliumcyanid, Natriumcyanid oder Ammoniumcyanid in einem wässrigen Medium, ergibt das 5-Methyl-5-(4-oxy-3- methoxyphenyl)-hydantoin (IV). Diese Reaktion kann entweder bei Zimmertemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur bis zu etwa 700 C durchgeführt werden. Die Reaktionszeit variiert mit der Temperatur in umgekehrtem Sinne. So erfordert die Reaktion etwa 3-4 Tage bei Zimmertemperatur und 3-6 Stunden bei Temperaturen im Bereiche von 50-60 C.

Die Reaktion vom 5-Methyl-5-(4-oxy-3-methoxy- phenyl)-hydantoin (IV) mit einer Base, wie Bariumhydroxyd, Calciumhydroxyd oder Natriumhydroxyd in einem wässrigen Medium, bei erhöhter Temperatur, wie z. B. bei Rückfluss bei atmosphärischem Druck und einer Temperatur von etwa 1000 C, oder in einem Reaktionsgefäss unter Druck bei etwa 1500 C, führt zur Konversion des Hydantoins in das &alpha;-Me- thyl-ss-(4-oxy-3-methoxyphenyl)-alanin (V). In Fällen, wo Bariumhydroxyd oder Calciumhydroxyd als Base verwenden wird, kann das Erdalkalimetallion in Lösung als Sulfat oder Carbonat ausgefällt und hernach das Produkt aus der wässrigen Lösung durch Abdampfen gewonnen werden. Andere Methoden zur Separation des Produktes aus der Lösung können vom Fachmann auf diesem Gebiete eingeführt werden.

Die Hydrolyse von a-Methyl-ss-(4-oxy-3-methoxy- phenyl)-alanin (V) erfolgt mit einer wässrigen Lösung einer starken Säure, wie Bromwasserstoff- oder Chlorwasserstoffsäure, einer Konzentration von mindestens 35 Gew.%; anschliessend wird das resultierende Produkt mit einer Base, vorzugsweise mit einem Anionaustauschharz der Hydroxylform, in einem wässrigen Medium behandelt und das a-Me- thyl-ss-(3 4-dioxyphenyl)-alanin (VI) erhalten. Die Reaktion wird vorteilliafterweise unter Benützung einer konstant siedenden wässrigen Bromwasserstoffsäure mit 48 Gew.% HBr, und bei Temperaturen im Bereiche von etwa 90 bis 1500 C durchgeführt. Bei Verwendung von 48 % iger Bromwasserstoffsäure werden ausgezeichnete Ergebnisse bei Rückflusstemperatur von etwa 1260 C erhalten.

Das resultierende Produkt besteht aus dem &alpha;-Methyl-ss-(3,4-dioxy- phenyl)-alariin-hydrobromid. Dieses Produkt ist leicht in das freie Amin a-Methyl-fl-(3 ,4dioxyphenyl)- alanin (VI) durch Neutralisieren mit einer Base überführbar. Beispiele geeigneter Basen sind Ammo- niak, Natriumhydroxyd, ein basisches Ionaustauschharz, wie Amberlite IR-45 in der Hydroxylform in wässriger Suspension, oder Diäthylamin in alkoholischer Lösung.

In einem alternativen Verfahren wird das 5-Methyl-5-(4-oxy-3-methoxyphenyl)-hydantion (IV) direkt unter sauren Bedingungen hydrolysiert, z. B. mit 48 % iger Bromwasserstoffsäure bei Rückflusstemperatur auf ein Säureadditionssalz von a-Methyl-ss-(3, 4- dioxyphenyl)-alanin, wie das Hydrobromid. Dieses Produkt wird in die freie Aminosäure a-Methyl-ss-(3, 4- dioxyphenyl)-alanin (VI) durch Reaktion einer Base konvertiert.

Die nichttoxischen sauren Additionssalze von &alpha;-Methyl-ss-(3,4-dioxyphenyl)-alanin (VI), wie das Sulfat, Hydrochlorid und Hydrobromid, können ebenfalls durch Reaktion von a-Methyl-ss-(3 ,4-dioxy- phenyl)-alanin mit den entsprechenden Säuren, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, erzeugt werden. Die sauren Additionssalze können ebenfalls, wie vorher gezeigt, aus dem a-Me thylss-(3 ,4-dimethoxyphenyl) -alanin hergestellt werden.

Homologe von MethyÜss-(3,dioxyphenyl)-al a- nin, wie &alpha;-Äthyl-ss-(3,4-dioxyphenyl)-alanin und &alpha;-Propyl-ss-(3,4-dioxyphenyl)-alanin kann man ebenfalls, nach der vorliegenden Erfindung, erhalten.

Diese Verbindungen können durch Reaktion von Vanillin (I) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel: RCH2NOs worin R ebenso, wie oben angeführt, definiert wird, z. B. l-Nitropropan oder 1-Nitrobutan, unter den für die Reaktion von Vanillin mit Nitroäthan angegebenen Bedingungen, erhalten werden. Das so erzielte Produkt besitzt die allgemeine Formel:
EMI3.1

Diese Verbindung wird dann mit Eisen und wässriger Chlorwasserstoffsäure zur Reaktion gebracht, wobei sich ein Keton der Strukturformel:
EMI3.2
bildet.

Dieses Keton wird mit Ammoniumcarbonat und einem wasserlöslichen Cyanidsalz in wässrigem Medium reagieren gelassen und erhält ein Hydantoin der Formel:
EMI3.3

Auf dieses Hydantoin wird hernach eine Base, wie Bariumhydroxyd, bei erhöhter Temperatur, unter Bildung einer Aminosäure der Formel:
EMI3.4
einwirken gelassen. Diese so erhaltene Verbindung wird mit Bromwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, zur Reaktion gebracht; es bildet sich ein aktives antihypertensives Mittel der Formel:
EMI3.5

In einer andern Alternative kann man auf das Hydantoin direkt konzentrierte, vorteilhafterweise 48 % ige, Bromwasserstoffsäure bei Rückflusstemperatur oder einer andern geeigneten erhöhten Temperatur, unter Bildung des Endproduktes a-(niedrig Alkyl)-ss-(3,4-dioxyphenyl)-alanin einwirken lassen.

Beispiel 1
2-Methoxy-4-(2-nitro-l-propenyl)-phenol
Ein Gemisch von 112 g (0,735 Molen) von Vanillin, 66,3 g (0,884 Molen) von 90%igem reinem Nitroäthan, 14,7 ml von n-Butylamin und 147 mi Toluol wurden unter Rückfluss in einem mit einem Hals versehenen l-Liter-Rundkolben während 3 Stunden erhitzt, nach welcher Zeit die theoretische Wassermenge aus dem Reaktionskolben abdestilliert und gesammelt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde danach auf Zimmertemperatur gekühlt und durch Stehenlassen während 16 Stunden bildeten sich rötliche Kristalle. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum auf einem Dampfbad konzentriert und auf etwa 50 C gekühlt.

Es fielen kleine gelbe Kristalle von 2-Methoxy-4-(2-nitro-l-propenyl)- phenol aus und wurden filtriert, gewaschen und in einem Luftstrom getrocknet. Ertrag: 87,0 g mit 57%iger Ausbeute; F. = 99-1010 C; #maxCH3OH 243 m (E% 381), 360 m (E% 6,22).

Die Verbindungen
2-Methoxy-4-(2-nitro-1-butenyl)-phenol und
2-Methoxy-4-(2-nitro-1-pentenyl)-phenol können mit Hilfe des Verfahrens vom Beispiel 1 auf diese Weise hergestellt werden, dass man gleich wertige Mengen von l-Nitrobutan bzw. l-Nitropropan für das Nitroäthan substituiert.

Beispiel 2 1-(4-Oxy-3-methoxyphenyl)-2-propanon
Ein Gemisch von 40 g von 2-Methoxy-4-(2-nitro 1-propenyl)-phenol, 72,7 g von Eisenfeilspänen, 2,91 g von Ferrichlorid, 364 ml Äthanol und 910 ml Wasser wurden in eine 5-Liter-3-Hals-Morton Flasche, versehen mit einem Rührer, Rückflusskondensator und Zuflusstrichter, gefüllt. Das Gemisch wurde erhitzt und 36,4 ml konzentrierter, 36% iger, GlIlorwasserstofisäure langsam unter Rühren, fast beim Sieden, hinzugegeben. Anschliessend wurde das Gemisch während 2 Stunden bei Rückfluss erhitzt und 800 ml des Lösungsmittels unter Vakuum abgedampft.

Das nichtreagierte Eisen wurde filtriert und mit heissem Wasser und hernach mit Äther ge waschen und weggelegt. Das Filtrat wurde mit 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Es bildete sich ein dunkeibraunes Ö1, welches mit Ather extrahiert wurde. Der Ätherextrakt wurde getrocknet und im Vakuum zur Entfernung des Wassers kon- zentriert. Das Produkt, das 1-(4-Oxy-3-methoxy- phenyl)-2-propanon, wurde danach bei 0,2 mm Hg und einer Behältertemperatur von 140-180 C destilliert. Man erhielt 13,77 g; Kp. = 1310C bei 0,2 mm Hg; n2,5" 1,5470.

Die Reaktion mit gleichwertigen Mengen von 2-Methoxy-4-(2-nitro-1-butenl)-phenol oder 2-Methoxy-4-(2-nitro-1 -pentenyl)-phenol, entsprechend dem Verfahren vom Beispiel 2, liefert
1-(4-Oxy-3-methoxyphenyl)-2-butanon bzw.

1-(4-Oxy-3-methoxyphenyl)-2-pentanon.

Beispiel 3
5-Methyl-5-(4-oxy-3-methoxybenzyl)-hydantoin
Zu einer Lösung von 10 g von 1-(4-Oxy-3- methoxyphenyl)-2-propanon in 117 ml 95 % igem Äthanol wurde eine Lösung von 39,4 g Ammoniumcarbonat und 8,56 g Kaliumcyanid in 117 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 17 Stunden und dann bei 55-60 C während 8 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur gekühlt, worauf das 5-Methyl-5-(4 oxy-3-methoxyphenyl)-hydantoin kristallisierte und durch Filtrieren gesammelt wurde. Ertrag: 10,59 g; F. = 198-205 C. Das Material wurde aus einem 1:1-Gemisch von Äthanol : Wasser mit einer Ausbeute von 7,47 g rekristallisiert; F. 225-238 C.

Ein zweites Rekristallisieren aus einem 1 : 1-Gemisch von Methanol : Wasser lieferte eine analytische Probe mit F. = 236-238 C.

Analyse: berechnet für: C12H14N2O4:
C 57,59% H 5,64% N 11,19% gefunden:
C 57,44% H 5,39% N 11,34%
Das im Beispiel 3 beschriebene Verfahren kann zur Herstellung von
5-Äthyl-5-(4-oxy-3-methoxybenzyl)-hydantoin und
5-Propyl-5-(4-oxy-3-methoxybenzyl)-hydantoin benützt werden, dass man äquivalente Mengen von
1-(4-Oxy-3-methoxyphenyl)-2-butanon bzw.

1-(4-Oxy-3-methoxyphenyl)-2-pentanon für das
1-(4-Oxy-3-methoxyphenyl)-2-bropanon substituiert.

Beispiel 4 &alpha;-Methyl-ss-(4-oxy-3-methoxyphenyl)-alanin
Ein Gemisch von 10 g von 5-Methyl-5-(4oxy-3 methoxybenzyl) - hydantoin, 37,4 g von Barium hydroxydoctahydrat und 187 ml Wasser wurde gerührt und unter Rückfluss während 70 Stunden erhitzt. Nach Kühlen des Reaktionsgemisches gab man 844 ml Wasser und 101 ml von 2n Schwefelsäure hinzu. Der pH der oben schwimmenden Flüssigkeit war 1,6. Das unlösliche Bariumsalz wurde durch Filw trieren entfernt. Nach Stehenlassen über Nacht fiel ein rohes Produkt aus. Dieses Produkt wurde in verdünnter Schwefelsäure mit pH 1,6 aufgeschlämmt, filtriert und 2,62 g erhalten.

Die vereinigten Filtrate wurden auf ein Volumen von etwa 100 ml konzentriert, und man erhielt eine zusätzliche Portion von 2,29 g mit F. nicht unterhalb von 3100 C. Die zwei Portionen wurden vereinigt und in 150 ml von 40 % igem wässrigem Ammoniumhydroxyd gelöst. Die Lösung wurde von unlöslichem Bariumsalz filtriert und im Vakuum auf einem Dampfbad, bis zur gänzlichen Verflüchtigung des Ammoniaks, erhitzt. Das Produkt kristallisierte während dieser Operation, die oben schwimmende Flüssigkeit wies ein pH von 6,4 auf. Die Suspension wurde abgeschreckt, filriert und das Produkt, das a-Methyl-ss-(4-oxy-3-methoxy- phenyl)-alanin, bei 600 C getrocknet. Man erhielt 4,5 g mit F. nicht unterhalb 3100 C.

Analyse: berechnet für: C11H15NO4:
C 58,65% H 6,71% N 6,22% gefunden: C 58,55 % H 6,83 N N 5,98 %
Falls das
5-Äthyl-5-(4-oxy-3-methoxybenzyl)-hydantoin oder das
5-Propyl-5-(4-oxy-3-methoxybenzyl)-hydantoin als Ausgangsmaterial benützt wird, erhält man als Produkt das &alpha;-Äthyl-ss-(4-oxy-3-methoxyphenyl)-alanin bzw. das &alpha;-Propyl-ss-(4-oxy-3-methoxyphenyl)-alanin.

Beispiel 5 a-MethyI-ss-(3 ,4-dioxyphenyl)-alanin
Ein Gemisch von 0,3 g von a-Methyl-ss-(4-oxy- 3-methoxyphenyl)-alanin und 1,87 ml 48%iger wässriger Bromwasserstoffsäure wurde während 16 Stunden bei Rückfluss behandelt. Das Reaktionsprodukt wurde um Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert. Danach wurde der feste Rückstand in einer kleinen Menge von tert. Butanol gelöst und hernach im Vakuum verdampft, dies wurde zweimal wiederholt. Der Endrückstand wurde in Wasser gelöst und mit 1,8 g vom Amberlite IR-45 -Harz in der Hydroxylform unter Rühren während etwa 5 Minuten in Berührung gebracht. Das Gemisch wurde filtriert und das Harz mit Wasser gewaschen.

Nach Konzentrieren im Vakuum der wässrigen Lösung kristallisierte das a-Methyl-ss- (3 ,dioxyphenyl)-alanin aus.

Durch Hydrolyse von &alpha;-Äthyl-ss-(4-oxy-3-methoxyphenyl)-alanin und &alpha;-Propyl-ss-(4-oxy-3-methoxyphenyl)-alanin, entsprechend dem Verfahren vom Beispiel 5, erzielt man das &alpha;-Äthyl-ss-(3,4-dioxyphenyl)-alanin bzw. das &alpha;-Propyl-ss-(3,4-dioxyphenyl)-alanin.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von a-(niedrig Alkyl) fl-(3 ,4dioxyphenyl)-alaninen der Formel: EMI4.1 worin R ein unverzweigtes niedriges Alkylradikal bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Vanillin mit einer Verbindung der Formel: RCH2NO2 reagieren lässt, das erhaltene Produkt zu einer Ver bindung der Formel: EMI5.1 reduziert, auf diese Verbindung Ammoniuscarbonat und ein wasserlösliches Cyanidsalz in einem wässrigen Medium einwirken lässt unter Bildung der Formel: EMI5.2 und die letztere Verbindung in eine Verbindung der Formel: EMI5.3 hydrolysiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung EMI5.4 in Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur hydrolysiert und das erhaltene Produkt zum Endprodukt neutralisiert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Vanilin mit Nitroäthan reagieren lässt, das so gebildete Produkt mit Eisen und wässrigem Chlorwasserstoff behandelt unter Bildung von 1-(4-Oxy-3-methoxyphenyl)-2-propanon, diese Verbindung mit Ammoniumcarbonat und ein wasserlösliches Cyanidsalz im wässrigen Medium zur Reaktion bringt unter Bildung von 5-Methyl-5-(4-oxy-3- methoxybenzyl) -hydantein, diese Verbindung in Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur hydrolysiert, die gebildete Verbindung neutralisiert und das a-Methyl-p-(3, 4-dioxy- phenyl)-alanin erhält 3.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel: EMI5.5 mit einer Base in wässrigem Medium bei erhöhter Temperatur behandelt, wobei man zu einer Verbindung der Formel: EMI5.6 gelangt und durch Hydrolyse und Neutralisation die Verbindung der Formel: EMI5.7 erhält.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Methyl-5-(4-oxy-3-methoxy- benzyl)-hydantoin mit einer Base in wässrigem Me dium bei erhöhter Temperatur unter Bildung von a-Methyl-ss-(4-oxy-3-methoxyphenyl)-alanin umsetzt, diese Verbindung hydrolysiert und hernach neutra2i- siert.

5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von der Verbindung mit der Formel: EMI5.8 ausgeht.

6. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man vom 1-(4-Oxy-3-methoxyphenyl)-2-propanon ausgeht.

7. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von der Verbindung der Formel: EMI5.9 ausgeht.

8. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man vom 1-(4-Oxy-3-methoxyphenyl)-2-propanon ausgeht.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel: EMI6.1 in wässriger Bromwasserstoffsäure der Konzentration 25 bis 55 Ges. % bei einer Temperatur im Bereiche von 900 C bis Rückflusstemperatur hydrolysiert und das erhaltene Produkt neutralisiert.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Methyl-5-(4-oxy-3-methoxy- benzyl)-hydantoin in wässriger Bromwasserstoffsäure von 25 bis 55 Ges. % bei 900 C bis zur Rückflusstemperatur behandelt und das Produkt neutralisiert.

11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: EMI6.2 mit einer Erdalkalimetallbase in einem wässrigen Medium bei erhöhter Temperatur behandelt.

12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Methyl-5-(4-oxy-3 methoxy- benzyl)-hydantoin mit einer Erdalkalimetallbase in einem wässrigen Medium bei erhöhter Temperatur behandelt.

13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 -(4Oxy-3-methoxy)-2-pro panon mit Ammoniumcarbonat und einem wasserlöslichen Cyanidsalz in einem wässrigen Medium reagieren lässt.