CH390925A - Verfahren zur Herstellung neuer Diazaverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Diazaverbindungen

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CH390925A
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Ciba Geigy
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Diazaverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen gegebenenfalls in der Guanidinogruppe und im Azaalkyleniminoring weiter substituierten   (N-R-Aza-alkylenimino - alkyl) - guanidinen,    worin der Aza-alkyleniminorest 3-8 Kohlenstoffatome als Ringglieder enthält, R für unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, heterocyclische Reste oder für Acylreste steht und der Alkylrest die Guanidino- von der Iminogruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome trennt.



   In den neuen Verbindungen ist die Guanidinogruppe vornehmlich nicht weiter substituiert, sie kann jedoch auch weiter substituiert sein, z. B. durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise Niederalkylgruppen, wie Methyl, Äthyl,   oder      i-Propyl.   



   Die N-R-Aza-alkyleniminogruppe bildet einen   5-1 Ogliedrigen,    vornehmlich aber mit 4-6 Ringkohlenstoffatomen einen 6-8gliedrigen Ring, in denen die Kohlenstoffglieder vorzugsweise unsubstituiert sind; sie können aber auch beispielsweise durch Kohlenwasserstoffreste, speziell Niederalkyl-, wie Methyloder   Äthylgruppen,    substituiert sein. Der N-R-Azaalkyleniminogruppe kommt vornehmlich die Formel
EMI1.1     
 zu, in der   n1    und   n.2    eine der Zahlen 2, 3 oder 4 bedeutet, wobei als Summe, das heisst   n+n2,    die Zahlen 4, 5 oder 6 gebildet werden und R die oben angegebene Bedeutung hat.

   Eine bevorzugte Gruppe solcher Radikale hat die Formel
EMI1.2     
 worin   m1    und m2 für die Zahlen 1 oder 2, vorzugsweise beide für 1 stehen, und R wieder die angegebene Bedeutung zukommt.



   Für die Aza-alkyleniminogruppe können besonders angeführt werden:
4-R-Piperazino, 4-R-4-Aza-hexylenimino,
4-R-4-Aza-heptylenimino,
5-R-5-Aza-heptylenimino oder
4-R-2-Methyl-piperazino,
4-R-2,6-Dimethyl-piperazino,    4-R-2,2, 6,6-Tetramethyl-piperazino    oder    4-R-2,2,7,7-Tetramethyl-4-aza-hexylen-imino,    worin R die eingangs angeführte Bedeutung hat.



   Steht R für einen gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen, alicyclischen oder alicyclisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, so ist darunter vornehmlich ein solcher mit höchstens 10   Kohlenstoff-    atomen zu verstehen, beispielsweise Alkylgruppen, speziell solche mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl,   Äthyl,    n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek. Butyl, tert.

   Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl,   iuHexyl    oder n-Heptyl, aber auch   n-Cktyl,    2,2,3,3 Tetramethyl-butyl,   5,5-Dimethylhexyl,    n-Nonyl oder n-Decyl, oder Niederalkenylreste, wie   Phenyl,    Pro  penyl-(2);    2-Methyl-propenyl-(2), Butenyl-(2), oder Niederalkinylreste, wie ethinyl, Propinyl-(l), oder Cycloalkylreste mit 3-7, speziell 5-6, Ringkohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, oder Cycloalkenylreste mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, wie Cyclopentenyl-(2) oder Cyclohexenyl-(3). Alicyclisch-aliphatische Reste R sind speziell Cycloalkyl-niedoralkylreste, die 3-7, vornehmlich 5-6   Ringkohlenstoffatome    und 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthalten, z. B.

   Cyclopentylmethyl,   1 -Cyclopentyl-äthyl,    3-Cyclopentyl-propyl,   Cyclohexyl-methyl    oder 2-Cyclohexyl-äthyl, oder analoge Cycloalkenyl-niederalkylgruppen, wie Cyclo  pentenyl-(2)-methyl, Cyclohexenyl-(3)-methyl oder 2-Cyclohexenyl-(3)-äthyl. Hierbei können die genannten alicyclischen Reste, z. B. die Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen, durch andere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, gewöhnlich   Niederalkylgrup-    pen, wie Methyl oder Äthyl, substituiert sein.



   Die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, speziell die oben genannten Alkylgruppen mit 1-7 C-Atomen, können auch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene andere Substituenten enthalten. Solche sind beispielsweise sauerstoffhaltige Gruppen, wie freies oder veräthertes Hydroxyl, z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy,   Äthoxy,    n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy oder i-Butoxy, oder Polyalkylenoxy, wie Polyäthylenoxy oder Polypropylenoxy, wobei die Polyalkylen  oxyrest    2-20 Niederalkylenoxygruppen enthalten und die endständige Hydroxylgruppe auch veräthert sein kann, z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy oder   Äthoxy,    bedeutet. Weiters kann eine verätherte Hydroxylgruppe auch Aryloxy, wie Phenoxy, oder Aralkoxy, wie Benzyloxy, Diphenyl-methoxy oder (p-Chlorphenyl)-phenyl-methoxy, bedeuten.

   Eine Hydroxylgruppe kann aber auch verestert sein und z. B. Niederalkoxy-carbonyloxy, wie Methoxy- oder Äthoxy-carbonyloxy, Carbamyloxy, N-Niederalkylcarbamyloxy, wie N-Methyl-carbamyloxy, N,N-Diniederalkyl-carbamyloxy, wie N,N-Dimethyl-carbamyloxy, N-Aryl-carbamyloxy, wie N-Phenyl-carbamyloxy, oder Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy oder Propionyloxy, bedeuten; aber auch Acylgruppen, wie Niederalkanoyl, z. B. Acetyl, können für die Hydroxylgruppe stehen.



   Andere Substituenten der aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, speziell der Alkylgruppen mit 1 bis 7 C-Atomen, sind stickstoffhaltige Gruppein, wie freie, mono- oder disubstituierte Aminogruppen, z. B.



  Niederalkylamino, wie Methyl- oder   Äthylamino,    Arylamino, wie Phenylamino, araliphatisches Amino, speziell Aralkylamino, wie Phenyl-niederalkylamino, z. B. Benzyl-amino oder   l,-Phenyläthylamino,    oder vorzugsweise disubstituiertes Amino, z. B. Di-niederalkylamino, worin Niederalkyl 1-4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Dimethylamino, Methyl-äthylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino, Di-i-propylamino, oder N-Niederalkyl-cycloalkylamino, wie N-Methyl-cyclopentylamino oder N-Äthyl-cyclohexylamino, oder N-Niederalkyl-arylamino, speziell N Niederalkyl-aralkylamino, wie N-Methyl-benzylamino oder   N-Methyl-j-phenyläthylamino,    oder Alkylenimino, Oxa-, Thia- oder Aza-alkylenimino, die 4 bis 6 Ringkohlenstoffatome enthalten, wie Pyrrolidino, 2-Methyl-pyrrolidino, Piperidino, 2-, 3- oder 4 Methyl-piperidino,

   3-Hydroxy-piperidino, 3-Acetoxypiperidino,   3- Hydroxymethyl - piperidino,    Hexamethylenimino, Morpholino, Piperazino, 4-Methylpiperazino, 4-Hydroxyäthyl-piperazino, 4-Acetoxy äthyl-piperazino oder   4-(p-Polyäthylendioxy-äthyl)-    piperazino.



   Weiters seien noch Mercapto oder veräthertes Mercapto, wie Niederalkyl-. z. B. Methyl- oder Äthylmercapto genannt, oder Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, wobei auch mehrere Halogenatome ein oder mehrere Kohlenstoffatome des Kohlenwasserstoffrestes substituieren können.



   Wird das Radikal R durch ein Arylradikal repräsentiert, so ist darunter vornehmlich ein mono- oder bicyclisches Arylradikal, wie Phenyl oder   1 - oder    2-Naphthyl, zu verstehen. Solche Reste können unsubstituiert sein oder einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten. Solche Substituenten sind beispielsweise Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl oder   tert. Butyl,    die Hydroxylgruppe, veräthertes Hydroxy, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy,   Äthoxy,    n-Propoxy, i-Propoxy oder n-Butoxy, Niederalkylendioxy, wie Methylendioxy, verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy-carbonyloxy, z. B. Methoxy- oder Äthoxycarbonyloxy, Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy oder Propionyloxy. Mercapto, veräthertes Mercapto, speziell   Niederalkylmercapto,    z. B.

   Methyl- oder Äthylmercapto, Carboxy, verestertes Carboxy, wie Carboniederalkoxy, z. B. Carbomethoxy oder Carbo äthoxy, Nitro, freies Amino, mono-substituiertes Amino, z. B.   Niederalkylamino,    wie Methyl- oder Äthylamino, speziell aber disubstituiertes Amino, z. B. Di-niederalkyl-amino, wie Dimethylamino oder Diäthylamino, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder Halogen-niederalkyl, wie Trifluormethyl.



   Heterocyclische Reste R sind vornehmlich monooder bicyclische Reste, welche ein oder mehrere Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome als Ringglieder enthalten und vorzugsweise der pentaoder hexacyclischen Reihe angehören. Als solche Reste können beispielsweise genannt werden: Pyridyl, wie 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Chinolyl, wie   2- oder    4-Chinolyl, Pyridazyl, z.   B.    3-Pyridazyl, Pyrimidyl, wie 2- oder 4-Pyrimidyl, Pyrazyl, z. B. 2-Pyrazyl, Pyrryl, wie 2-Pyrryl, Thienyl, z. B. 2-Thienyl, oder Furyl, wie 2-Furyl. Die heterocyclischen Reste können unsubstituiert oder durch die gleichen, für die Arylreste angegebenen Gruppen substituiert sein.



   Araliphatische oder heterocyclisch-aliphatische Reste R enthalten als aliphatischen Teil speziell einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und als Arylbzw. heterocyclische Gruppen solche der oben angegebenen Art. Als Beispiele seien angeführt:
Benzyl, Diphenylmethyl,   l-Phenyläthyl,   
2-Phenyl-äthyl, 3-Phenyl-propyl,
Naphthyl-(l)-methyl, Naphthyl-(2)-methyl,
2-Phenyl-äthenyl, 3-Phenyl-propenyl-(2) oder l-Naphthyl-(2)-äthenyl oder Pyridyl-(2)-methyl,
Pyridyl-(3)-methyl, Pyridyl-(4)-methyl,
2-Pyridyl-(4)-äthyl, Pyridazyl-(4)-methyl,
Pyrimidyl-(2)-methyl, Pyrimidyl-(4)-methyl,
Pyrazyl-(2)-methyl, Thiophenyl-(2)-methyl oder Furfuryl, wobei die aromatischen bzw. heterocyclischen Reste wie oben angegeben substituiert sein können.



   Als Acylreste R kommen vor allem solche von niederen aliphatischen Carbonsäuren, z. B. von    Niederalkoxykohlensäuren,    wie   Methoxy-oder    Äthoxy-Kohlensäure, Carbaminsäure, N-Niederalkyloder N,N-Di-niederalkyl-carbaminsäuren, z. B. N  Methyl-oder      N,    N,N-Dimethyl-carbaminsäure, N-Arylcarbaminsäuren, wie   mono-oder    bicyclische N-Aryl  carbaminsäuren,      z. B.      Phenyl-carbaminsäure    oder 2-Naphthylcarbaminäure, oder von Niederalkancarbonsäuren, wie   Essig-,    Propion-,   Butter-oder    Pivalinsäure, Niederalkencarbonsäuren wie Buten  (3)-carbonsäure,    oder Niederalkincarbonsäuren, z. B.



     Propiolsäure,    in Frage. Die Acylreste der niederen aliphatischen Carbonsäuren können auch substituiert sein, z. B. durch Cycloalkyl, Halogen, Niederalkoxy, Amino, wie   tert. Amino,    speziell   Di-niederalkylamino    oder   Alkylenimino.    Hierfür können beispielsweise Acylreste folgender Säuren genannt   werden :    ss-Cyclo-   pentyl-propionsäure,      Mono-,      Die oder    Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Monobromessigsäure, Methoxyessigsäure, Dimethylamino-essigsäure, ss-Di äthylamino-propionsäure oder ss-Piperidino-propionsäure. Andere Acylreste sind   z.

   B.    solche aromatischer Carbonsäuren, speziell von   mono-oder    bicyclischen   Carbonsäuren,    wie
Benzoesäure, 4-Methyl-benzoesäure,
4-Methoxy-benzoesäure,
3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure,    4-0-Athoxy-carbonyl-syringasäure,   
3,4-Dichlor-benzoesäure, 3-Nitro-benzoesäure,
3-Dimethylamino-benzoesäure oder
1- oder 2-Naphthoesäure.



  Auch Acylreste von Aryl-niederlakancarbonsäuren kommcn in Frage, z. B. Phenyl-essigsäure, Diphenylessigsäure, ss-Phenyl-propionsäure oder   p-Methoxy-    phenylessigsäure, oder Aryl-niederalkencarbonsäuren, z. B. Zimtsäure,   4-Chlor-zimtsäure,      3, 4, 5-Trimethoxy-    zimtsäure, oder Acylreste von heterocyclischen Carbonsäuren,   z. B.    Nicotinsäure, Isonicotinsäure,   2-Furancarbonsäure,      2-Thiophencarbonsäure,    oder von   Heterocyclyl-niederalkancarbonsäuren,    wie Pyridyl-(2)-essigsäure oder Thienyl-(2)-essigsäure.



   In den neuen (N-R-Aza-alkylenimino-alkyl)- guanidinen wird die   Aza-alkyleniminogruppe    von der Guanidinogruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome des   A3kylenrestes    getrennt. Vorzugsweise enthält dieser Alkylenrest 2-3   Kohlenstoffatome,    der die oben genannten Gruppen durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt. Solche Reste sind beispielsweise   1, 2-    Athylen,   l-Propylen,      2, 3-Propylen,      1, 3-Propylen,    aber auch   2, 3-Butylen,      1, 3-Butylen,      1, 4-Butylen,      1. 4-Pentylen    oder   1, 5-Pentylen.   



   Als Salze der neuen Verbindungen kommen vornehmlich therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze,   z. B.    solche von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,   Schwefel-oder    Phosphorsäuren, oder von organischen Säuren, z. B.



     Essig-,    Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-,   Oxal-,    Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-,   Apfel-,    Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Citracon-,   HyÅaroxy-      malein-oder      Dihydroxymaleinsäure,    oder Benzoe-, Phenylessig-,   4-Amino-benzoe-,    4-Hydroxy-benzoe-, Anthranil-,   Zimt-,    Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-,   2-Phenoxy-benzoe-oder      2-Acetoxy-benzoe-    säure, oder Methansulfon-,   Sithansulfon-,      2-Hydroxy-      äthansulfon-oder      p-Toluolsulfonsäure    in Frage.



  Hiervon können   Mono-oder    Polysalze gebildet werden.



   Die neuen Guanidinverbindungen und ihre Salze sind durch antihypertensive Eigenschaften charakterisiert und können deshalb als Mittel gegen hohen Blutdruck, speziell gegen neurogene, renale oder essentielle Hypertonie, verwendet werden. Zusätzlich verursachen sie eine Steigerung der peripheren Blutzirkulation und können deshalb auch zur Behandlung peripherer   Gefässerkrankungen,      z. B.    der Reynaudschen Krankheit, verwendet werden. Die von den neuen Verbindungen hervorgerufenen pharmakologischen Wirkungen dauern relativ lange an, auch zeichnen sich die neuen Verbindungen durch eine bemerkenswert niedrige Toxizität aus.



   Weiters können die neuen Guanidine auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.



   Eine bevorzugte   Gruppe    der (N-R-Aza-alkylenimino-alkyl)-guanidine bilden solche der Formel I
EMI3.1     
 worin R für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, Cyclo  alLyl-niederalkyl    mit 5 oder 6   Ring-und      1, 4-Ketten-    kohlenstoffatomen oder   mono-oder    bicyclisches Aryl steht, das auch substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy,   Alkylendioxy    und/oder Dialkylamino, worin die Alkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und/oder durch Halogen mit einem   Atomgewicht    unter 80 und/oder   Halogen-niederalkyl    mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, jedes der Symbole n1 und n2 die Zahlen 3 oder 4, vorzugsweise jedoch 2, bedeutet,

   wobei die Summe n1 + n2 eine der Zahlen   4,    5 oder 6 ergibt, und A für einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen   steht,    der die Guanidinogruppe vom Aza-alkyleniminorest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, und therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.



   Darunter sind besonders Verbindungen der Formel II
EMI3.2     
 hervorzuheben, worin R einen Alkylrest mit 1-7, speziell   I    bis   4,    Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl,   Methyl,    n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl,   i-Butyl,    sek. Butyl, tert.

   Butyl, oder n-Pentyl,   i-Pentyl,    Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, bedeutet, oder für Phenyl steht, das auch substituiert  sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy und/ oder Dialkylamino, worin   die. 91kylreste      14    Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl. n-Butyl oder Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy oder Methylendioxy oder Di  methylamino    oder Diäthylamino, und/oder durch Fluor, Chlor oder Brom und/oder durch Halogenniederalkyl mit 14 Kohlenstoffatomen, wie Trifluormethyl, m1 und m2 für die Zahlen 2 oder vorzugsweise 1 stehen, und A   1,2-Äthylen,      1,2-,    2,3- oder 1,3-Propylen bedeutet, und deren therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze.

   Als Arylradikale R können beispielsweise genannt werden:
4-Methyl-phenyl, 4-Methoxy-phenyl,
2,5- oder 3,4-Dimethoxy-phenyl,
3,4,5-Trimethoxy-phenyl, 4-Äthoxy-phenyl,    3, 4-Methylendioxy-phenyl,   
3- oder 4-Dimethylamino-phenyl,
4-Chlor- oder Brom-phenyl, 3,4-Dichlor-phenyl,    3-Fluor-phenyl    oder 3-Trifluormethyl-phenyl.



   Speziell seien die Verbindungen der Formel II genannt, worin R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, und die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, ganz besonders das   2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl-guanidin    und deren therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze.



   Beispiele für die letztgenannten, besonders wirksamen Verbindungen der Formel II sind aus folgender Tabelle ersichtlich:
EMI4.1     


<tb> R <SEP> ml <SEP> me <SEP> A
<tb> CH3 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C8H6
<tb> CH,- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -CM-CM2
<tb>  <SEP> CM3
<tb> CH3
<tb> ·M5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> i-C3H7- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -qM4
<tb> Cd, <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2M4
<tb> C2H5- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> CH3-2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> 2-C2H4
<tb> C6H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> C <SEP> 0H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C3H0
<tb> CoH5-1 <SEP> 1 <SEP> -CM-CM2
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 
Weitere Endstoffe des erfindungsgemässen Verfahrens sind z.

   B. solche der Formel II mit:
EMI4.2     


<tb>  <SEP> R <SEP> mi <SEP> m2 <SEP> A
<tb> 4-CH3-C6H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 4-CH3O-C6H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3,4-(CH3O)2-C6H3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb>   3,4,5-(CM30)3-C6M2-    <SEP>    1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4-    <SEP> 
<tb> 
EMI4.3     


<tb>  <SEP> R <SEP> mi <SEP> m2 <SEP> A
<tb> 3, <SEP> 4-CH2 <SEP> 02-C0H3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C <SEP> 2H4
<tb> 4-(CH3) <SEP> 2N-C6H4-1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 4-Br-C6H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3 <SEP> ,

  4-Cl2-C6H3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3-CF3-C6H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C3M6
<tb> C6M5- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C6H5- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C3H6
<tb> C0H5- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> CH3-1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> Q3M5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C3M0
<tb> i-C3H7- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3-1 <SEP> 2 <SEP> -·W
<tb> CH,- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> n-C3H7- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> n-C4Hg-1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> i-C4H0- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -·H4
<tb> sek. <SEP> C4Hg-1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> tert.

   <SEP> C4Hg-1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> n-C5H11- <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> n-·H13- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2Mff
<tb> n-C7H15
<tb> CH3O-C2M4- <SEP> 1 <SEP> 1-C2H4
<tb> CH3O-(C2H40) <SEP> 9-C2H4 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -·H4
<tb> (CGH3) <SEP> 2-CHO-C2H4-1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> (CM)2N-·M4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH5-NN-C2M4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 4-CH3-C6H4-1 <SEP> 1 <SEP> -QM4
<tb> 3, <SEP> 4-Cl-C, <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> (C0H5)2CH- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3,4,5-(CH3O)3-C0H2-CO- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> Naphthyl-(l)-CH2-1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3-1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 4-CH30-C6H4-2 <SEP> 2 <SEP> -C <SEP> 2H4
<tb> 4-CH3-C6H4-2 <SEP> 2-C2H4
<tb> C6H5- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C3H6
<tb> 3,4-(CH5O)

  2-C6H3- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4 
Die neuen Guanidine und ihre Salze können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man funktionelle Derivate von entsprechenden     N-(N'-R-Aza-alkylenimino-alkyl)-    carbaminsäuren oder deren Salze ammonolysiert.



   Als in die erwünschten Guanidine überführbare funktionelle Carbaminsäurederivate seien beispielsweise Verbindungen genannt, worin als Substituenten der   N-R-Aza-alkyleniminoniederalkylgruppe    folgende Reste in Frage kommen: Cyanamidgruppen, Ureidooder Thioureidogruppen, durch Niederalkanole oder Aralkanole verätherte Isoureido- oder Isothioureidogruppen, durch Niederalkanole oder Aralkanole veresterte Carbaminsäure- oder Thiocarbaminsäuregruppen oder   Carbaminsäurehalogenidgruppen    bzw. deren tautomere Formen
Die Überführung solcher Substituenten in eine Guanidinogruppe durch Ammonolyse kann in üblicher Weise erfolgen, gegebenenfalls in Anwesenheit von   Desulfurierungs- oder    Dehydratisierungsmitteln.



   So kann man (N-R-Aza-alkylenimino)-alkylcyanamide durch Einwirkung von Ammoniak, Ammoniak abgebenden Mitteln oder von Niederalkylaminen in die erwünschten Guanidine überführen. Hierfür kann man flüssigen Ammoniak bzw. primäre Amine unter Druck und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur anwenden, falls erwünscht, in Gegenwart eines Anionendonators, wie Ammonium  acetat, -sulfat      oder -chlorid,    der mit dem entstehenden Guanidin ein stabiles Salz bildet. Anstelle von Ammoniak können auch Ammoniak abgebende Mittel, wie sekundäres Ammoniumphosphat, eingesetzt werden oder man lässt Ammoniumnitrat auf eine Erdalkalimetall-, wie Calcium-, oder Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumverbindung des Cyanamids in Gegenwart von katalytischen Mengen Wasser einwirken.



   Die für diese Umsetzungen z. B. als Ausgangsstoffe verwendeten (N-R-Aza-alkylenimino-alkyl)cyanamide oder deren Salze können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man äquivalente Mengen eines (N-R-Aza-alkylenimino)-alkylamins und eines Halogencyans, wie Chlor- oder Bromcyan, vorzugsweise in einem inerten Verdünnungsmittel, z. B.



  Diäthyläther, zur Umsetzung bringt.



   Besonders wertvolle Ausgangsprodukte sind solche der Formel
EMI5.1     
 worin R' für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder für Phenyl steht und   m1,    m2 und A die oben angegebene Bedeutung haben, z. B.



   2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl-cyanamid,    2-(4-Athyl-piperazino)-äthyl-cyanamid,   
2-(4-Methyl-4-aza-hexylenimino)-äthyl-cyanamid oder    2-(5-Methyl-5-aza-heptylenimino)-äthyücyanamid.   



   Ist die (N-R-Aza-alkylenimino)-alkylgruppe durch eine Ureidogruppe substituiert, so können Verbindungen dieser Art ebenfalls durch Behandlung mit Ammoniak oder Niederalkylaminen, vornehmlich in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Phosphorpentoxyd, in die erwünschten Guanidinverbindungen übergeführt werden. Diese Reaktion wird zumeist bei erhöhter Temperatur in geschlossenem Gefäss durchgeführt ; Temperatur und Druck können hierbei erniedrigt werden, wenn nichtwässrige Verdünnungsmittel und/oder Reaktionsbeschleuniger, wie feindisperses Nickel, Aluminium oder Aluminiumoxyd, verwendet werden.



   Bei analogen Verbindungen mit einer Thioureidogruppe kann deren Umwandlung in die Guanidinogruppe durch Reaktion mit Ammoniak oder Niederalkylaminen erfolgen, beispielsweise in Gegenwart von Wasser und/oder einem nichthydrolytischen Verdünnungsmittel, z. B. Toluol, und Anwesenheit eines Desulfurierungsmittels. Letztere sind z. B. basische Oxyde oder Carbonate von Schwermetallen, wie Zinn, Blei, Zink, Cadmium oder Quecksilber, namentlich   Blei- oder    Quecksilber-II-oxyd oder basisches Blei-II-carbonat, aber auch Quecksilberchlorid kann verwendet werden. Die Reaktion wird vornehmlich bei erhöhter Temperatur und, falls notwendig, in geschlossenem Gefäss durchgeführt.



   Die hierfür als Ausgangsstoffe verwendeten (N-R-Aza-alkylenimino-alkyl)-harnstoffe oder -thioharnstoffe oder deren Salze können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man ein (N-R-Azaalkylenimino)-alkylamin mit einem Metallcyanat oder -thiocyanat, z. B. einem Alkalimetall-, wie Natriumoder Kaliumcyanat oder -thiocyanat, oder einem Ammoniumcyanat oder -thiocyanat umsetzt, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, z. B.



  Wasser, und eventuell kleinen Mengen einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Auch können die oben genannten Amine mit Alkylisocyanaten   oder -isothiocyanaten    umgesetzt werden; dabei erhält man z. B. durch Niederalkyl substituierte Guanidine. Die Umsetzung erfolgt in diesem Fall vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Verdünnungsmittels, z. B. eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol.



   Die genannten Ausgangs stoffe können auch durch Ammonolyse, z. B. Aminolyse, reaktionsfähiger, funktioneller Derivate von (N-R-Aza-alkylenimino)alkan-carbaminsäuren   oder -thiocarbaminsäuren    erhalten werden. Reaktionsfähige, funktionelle Derivate solcher Säuren sind vorzugsweise Ester, z. B.



  Niederalkyl-, wie Methyl- oder   Athylester,    oder Halogenide, z. B. die Chloride. Die Reaktion kann wie oben angegeben ausgeführt werden.



   Besonders wertvolle Ausgangsprodukte sind solche der Formel
EMI5.2     
  worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, z. B.



   2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl-harnstoff,   
2-(4-i ithyl-piperazino)-äthyl-harnstoff,
2-(4-Methyl-4-aza-hexylenimino)-äthyl-harnstoff,   
2-(5-Methyl-5-aza-heptylenimino)-äthyl-harnstoff oder die analogen Thioharnstoffe.



   Werden zur Herstellung der neuen Guanidine entsprechende Isoharnstoff- oder Isothioharnstoffderivate herangezogen, so erfolgt die hierfür notwendige Ammonolyse vorzugsweise in der oben angegebenen Weise, falls notwendig, in Gegenwart eines Ammoniumsalzes oder eines Dehydratisierungsoder Desulfurierungsmittels.



   Die genannten Ausgangs stoffe werden beispielsweise dadurch erhalten, dass man die vorgenannten (N-R-Aza-alkylenimino-alkyl)-harnstoffe oder -thioharnstoffe oder deren Metallverbindungen, z. B.



  Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumverbindungen, mit Niederalkyl- oder Aralkylhalogeniden, wie Methyl-,   Äthyl- oder      Benzylchlorid, -bromid    oder   -jodid,    oder Di-niederalkylsulfaten, wie Dimethyloder Diäthylsulfat, umsetzt. Diese Reaktion wird vornehmlich in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt, bei freien Harnstoff- oder Thioharnstoffverbindungen z. B. in Gegenwart von Wasser oder eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol, wogegen bei Verwendung der Alkalimetallverbindungen hierfür vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, in Frage kommen.



   Besonders wertvolle Ausgangsprodukte sind solche der Formel
EMI6.1     
 worin alle Symbole die oben genannte Bedeutung haben, z. B.:    N-[2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl]-O-methyl-    isoharnstoff,
N-[2-(4-Äthyl-piperazino)-äthyl]-O-methyl isoharnstoff,
N-[2-(4-Methyl-4-aza-hexylenimino)-äthyl]
O-methyl-isoharnstoff,
N-[2-(5-Methyl-5-aza-heptylenimino)-äthyl]
O-methyl-isoharnstoff oder die analogen Isothioharnstoffverbindungen.



   Enthält die Aminogruppe der (N-R-Aza-alkylenimino)-alkylamine eine stickstofffreie, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie z. B. eine Halogen carbonylgruppe, z. B. eine Chlorcarbonylgruppe oder eine durch Niederalkanole, wie Methanol oder Äthanol, oder Niederalkylmercaptane, wie Methyl- oder   Äthyl-    mercaptan, veresterte Carboxylgruppe, so kann man solche Verbindungen gleichfalls durch Ammonolyse in die vorerwähnten, als Ausgangsprodukte verwendeten Harnstoff- oder   Thioharnstoffverbindungen    überführen. Wird die Reaktion jedoch in Gegenwart eines   Dehydratisierungs- oder    Desulfurierungsmittels der oben erwähnten Art durchgeführt, so erhält man direkt die erwünschten Guanidinverbindungen.

 

   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Carbaminoder Thiocarbaminsäurederivate können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man (N-R-Azaalkylenimino)-alkylamine oder Salze davon mit Phosgen oder Thiophosgen umsetzt und, falls erwünscht, erhaltene Verbindungen durch Behandlung mit Alkoholen, z. B. Niederalkanolen, wie Methanol oder  oder Magnesium-aluminiumhydrid, oder mit Aluminiumhydrid oder   Aluminiumborhydrid,    falls notwendig, in Gegenwart eines Aktivators, wie Aluminiumchlorid.



   Weiters kann man die N-R-Aza-alkyleniminoalkylamine auch dadurch erhalten, dass man beispielsweise Verbindungen der Formel
EMI7.1     
 worin R,   n1    und n2 die vorerwähnte Bedeutung haben und jedes der Symbole   Xj    und X2 für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht, oder ein Salz davon, mit einem Niederalkylendiamin umsetzt und, falls erwünscht, die erhaltene freie Verbindung in ein Salz überführt. Die genannten reaktionsfähig veresterten Hydroxylgruppen sind z. B.



  Halogenatome, wie Chlor oder Brom, oder   Aryl-    sulfonyloxygruppen, wie p-Toluolsulfonyloxy. Die Reaktion kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels und, falls erwünscht, eines säurebindenden Mittels.



   Die neuen Guanidinverbindungen können entweder als freie Verbindungen oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem stark alkalischen Mittel, wie wässrigem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder mit starken Anion-Austauscherharzen, wie quaternären Ammonium-Austauscherharzen, in die freie Verbindung übergeführt werden. Von den freien Basen können mit geeigneten, beispielsweise den eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen Säuren therapeutisch anwendbare Additionssalze hergestellt werden. Die Umsetzung mit Säuren erfolgt vorzugsweise in geeigneten Verdünnungsmitteln, z. B. Niederalkanolen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder i-Propanol, Äthern, wie Diäthyläther oder Dioxan, Estern, wie Essigsäureäthylester oder Mischungen dieser.

   Hierbei können basische, neutrale, saure oder gemischte Salze erhalten werden.



   Für die genannten Verfahren lassen sich auch solche Derivate der Ausgangs stoffe verwenden, die sich unter den Reaktionsbedingungen zu den genannten Ausgangsstoffen umwandeln. Vornehmlich werden solche Ausgangsmaterialien verwendet, die die eingangs erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.



   Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
16,8 g 2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl-cyanamid und 13,2 g Ammoniumsulfat löst man in 100   cm3      15 % dem    wässrigem Ammoniak, erhitzt das Reaktionsgemisch 3 Stunden im Schüttelautoklaven auf   100-150 ,    worauf man nach Abkühlen des Reaktionsgemisches das 2-(4-Methyl-piperazino)-äthylguanidin der Formel
EMI7.2     
 als Sulfat erhält; es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol bei   193-198     unter Zersetzung.



   Zur Herstellung anderer therapeutisch anwendbarer Säureadditionssalze des   2-(4-Methyl-piperazino)    äthyl-guanidins löst man das Sulfat in einer minimalen Wassermenge, lässt die Lösung durch eine Säule mit einem starken quaternären Ammoniumaustauscherharz (Hydroxyl-Ionen) fliessen, behandelt die erhaltene freie Base mit Salzsäure und erhält das Hydrochlorid des   2-(4-Methyl-piperazino) -äthyl-    guanidins.



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 133 g l-Methyl-piperazin in 100 cm3 Äthanol lässt man unter Rühren 50,4 g Chloracetonitril zutropfen, hält die Mischung 2 Stunden bei stetem Rühren im Sieden und lässt über Nacht stehen. Hierauf engt man unter vermindertem Druck ein, fügt zum Rückstand unter Kühlung 270   cm5    30% ige wässrige Natronlauge und extrahiert mit Diäthyläther. Der Extrakt wird über festem Natriumhydroxyd getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand im Vakuum fraktioniert.



  Man erhält das (4-Methyl-piperazino)-acetonitril vom   Kp.52      120-125 ,    und F.   53-56 .   



   Zu einer Suspension von 19 g Lithium-Aluminiumhydrid in 1000   cm9    wasserfreiem Äther fügt man unter Rühren und Aussenkühlung eine Mischung von 50 g (4-Methyl-piperazino)-acetonitril und 400   cm3    wasserfreiem Äther zu, hält das Reaktionsgemisch 6 Stunden am Rückfluss im Sieden und lässt über Nacht stehen. Hierauf fügt man nacheinander 17   cm3    Wasser, 20 cm3 20% ige wässrige Natronlauge und 53 cm3 Wasser zu, filtriert, engt das Filtrat ein und destilliert den Rückstand im Vakuum. Man erhält das 2-(4-Methyl-piperazino)-äthylamin vom   Kr.16    90 bis 920.



   Lässt man 15 g Bromcyan auf 20 g 2-(4-Methylpiperazino)-äthylamin in Äther einwirken, so erhält man das   2-(4-Methyl-piperazino) -äthylcyanamid-    hydrobromid. Durch Umsetzung mit der äquivalenten Menge wässriger Natronlauge gelangt man zur freien Base, doch kann auch das erhaltene   Mydro-    bromid der eingangs beschriebenen Ammonolyse unterworfen werden.



   In analoger Weise kann man andere 2-(4-Rpiperazino)-äthyl-guanidine und deren Salze, vornehmlich therapeutisch anwendbare Mineralsäureadditionssalze, wie Sulfate, herstellen, z.  



   2-(4-n-Propyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-i-Propyl-piperazino)-äthyl-guanidin,    2-(4-n-Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,   
2-(4-i-Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-sek. Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-tert. Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-n-Pentyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-n-Hexyl-piperazino)-äthyl-guanidin oder
2-(4-n-Heptyl-piperazino)-äthyl-guanidin, aber auch   
2-(4-ss-Methoxyäthyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-{4-[2-(#-Methoxy-nona-äthylenoxy)-äthyl] piperazino)-äthyl-guanidin,   
2-(4-ss-Diphenylmethoxyäthyl-piperazino)  äthyl-guanidin,
2-(4-ss-Dimethylaminoäthyl-piperazino)    äthyl -guanidin,
2-:

  4-[2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl]-    piperazino}-äthyl-guanidin,
2-(4-p-Tolyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-[4-(3   ,4-Dichlorphenyl)-piperazino] -äthyl-    guanidin,
2-(4-Diphenylmethyl-piperazino)-äthyl-guanidin,    2-[4-(3 4, 5-Trimethoxy-benzyl)-piperazino] -     äthyl-guanidin,   
2-(4-a-Naphthylmethyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
1 - [2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl]- 1 -methyl-    guanidin,
1-[2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl]-3-methyl guanidin oder    1 -2-(4-Methyl-piperazino)-äthylJ-3-diäthyl-    guanidin.



   Beispiel   7   
Eine Mischung von 4 g   N-[2-(4-Methyl-piperazino)-    äthyl]-thioharnstoff, 20   cm"    wässrigem Ammoniak und 8,6 g frisch gefälltem Quecksilber-II-oxyd erhitzt man unter Rühren, filtriert das Reaktionsgemisch, säuert das Filtrat mit Schwefelsäure an und kristallisiert das ausgefallene 2-(4-Methyl-piperazino) äthyl-guanidin-sulfat aus wässrigem   Äthanol.    Die erhaltene Verbindung ist mit der nach Beispiel 1 gewonnenen identisch.



   Das Ausgangsmaterial erhält man z. B. durch   1 stündiges    Erhitzen einer wässrigen Mischung von 8,1 g Natriumthiocyanat und 14,3 g 2-(4-Methylpiperazino)-äthylamin. Beim Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum kristallisiert der entstandene   N-[2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl]-thioharnstoff    aus.



   Anstelle von 2-(4-Methyl-piperazino)-äthylamin kann man auch   2-[4-Pyridyl-(2)-piperazino]-äthyl-    amin oder   4-[4-Pyridyl-(2)-piperazinoi-butylamin    mit Natriumthiocyanat umsetzen. Die erhaltenen Verbinsulfurierenden Ammonolyse das 2-[4-Pyridyl-(2)dungen geben nach der oben beschriebenen de  piperazino]-äthyl-guanidin    der Formel
EMI8.1     
 als Sulfat vom F.   2720    (Zersetzung) bzw. das 4-[4-Pyridyl-(2)-piperazino]-butyl-guanidin der Formel
EMI8.2     
 dessen Sulfat bei   280-283     unter Zersetzung schmilzt.



   Das 4-[4-Pyridyl-(2)-piperazino]-butylamin kann wie folgt hergestellt werden:
12,24 g   y-Brom-butyronitril    und 40 g 1-Pyridyl (2)-piperazin ergeben in äthanolischer Lösung das   &gamma;-[4-Pyridyl-(2)-piperazino]-butyronitril    vom   Kp.,    141 bis   1430.   



   14 g des erhaltenen Nitrils löst man in 350   cm3    Diäthyläther, fügt 3,47 g Lithium-Aluminiumhydrid zu und hält das Gemisch 6 Stunden im Sieden.



  Hierauf versetzt man mit 4   cm3    Wasser, 5   cm3    20% iger wässriger Natronlauge und 12   cm3    Wasser, engt ein und isoliert das erhaltene 4-[4-Pyridyl-(2)piperazino]-butylamin durch Vakuumdestillation.



  Kp.0.05 113-115 .



   Beispiel 3
Auf 26,5 g in wässrigem Methanol gelösten   N-[2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl]-S-methyl-isothio-    harnstoff lässt man in Gegenwart von Quecksilber II-chlorid einige Stunden Ammoniak einwirken und filtriert vom ausgefallenen metallischen Niederschlag ab. Nach dem Ansäuern des Filtrates mit Schwefelsäure fällt das gebildete 2-(4-Methyl-piperazino) äthyl-guanidin-sulfat aus; es ist mit dem nach Beispiel 1 gewonnenen identisch.



   Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden:
40 g N-[2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl]-thioharnstoff (erhalten nach Beispiel 2) werden in Wasser gelöst und die Mischung mit 13,6 g Dimethylsulfat versetzt. Durch zweckmässige Kühlung hält man die gelegentlich spontan einsetzende Reaktion unter Kontrolle. Das entstandene N-[2-(4-Methyl-piperazino) äthyl]-S-methyl-isothioharnstoff-sulfat kristallisiert beim Abkühlen des Reaktionsgemisches aus.



   Nach der gleichen Methode können erhalten werden:  a) 2-(4-ss-Phenyläthyl-piperazino)-äthyl-guanidin der Formel
EMI9.1     

Sulfat F. 226-271  (aus wässrigem Äthanol); b) 2-(4-ss-Diäthylamino-äthyl-piperazino)-äthylguanidin der Formel
EMI9.2     
    Sulfat    F. 208-212  (aus   Athanol-Diäthyläther);    c) 2-(4-p-Chlorphenyl-piperazino)-äthyl-guanidin der Formel
EMI9.3     

Sulfat F. 250-265  (Zersetzung) (aus wässrigem   Äthanol);    d) 2-(4-Methyl-2,6-cis-dimethyl-piperazino)-äthyl-guanidin der Formel
EMI9.4     
    Sulfat F. 225-231 , (Zersetzung) (aus Äthanol-Diäthyläther);    e) 2-(4-Methyl-4-aza-hexylenimino)-äthyl-guanidin der Formel
EMI9.5     

Sulfat F.   137-140    (aus wässrigem Athanol);

   f) 2-(4-Benzyl-4-aza-hexylenimino)-äthyl-guanidin der Formel
EMI9.6     

Sulfat F. 205-207  (aus   Äthanol-Diäthyläther);    g) 2-(5-Methyl-5-aza-heptylenimino)-äthyl-guanidin der Formel
EMI9.7     
 Sulfat F. 198-215  (aus Methanol-Diäthyläther);  h) 2-(5-Benzyl-5-aza-heptylenimino)-äthyl-guanidin der Formel
EMI10.1     

Sulfat F.   188-191     (aus Äthanol).



   Beispiel 4
Zu einer Mischung von 2,34 g 2-(4-Methylpiperazino)-äthyl-guanidin-sulfat und 10 cm3 Methanol fügt man 3 cm3 wässrige 8nSalzsäure zu und erhitzt die Mischung, bis sich alles gelöst hat. Der beim Abkühlen ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und bei   50-55     und 20 mm Druck getrocknet; er stellt das   2-(4-Methyl - piperazino) - äthyl-    guanidin-dihydrochlorid-sulfat-hydrat dar,   F. 198,8    bis 2000.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen gegebenenfalls in der Guanidinogruppe und im Azaalkyleniminoring weiter substituierten (N-R-Aza-alkylenimino-alkyl)-guanidinen, worin der Aza-alkyleniminorest 3-8 Kohlenstoffatome als Ringglieder enthält, R für unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, heterocyclische Reste oder für Acylreste steht und der Alkylrest die Guanidino- von der Iminogruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome trennt, dadurch gekennzeichnet, dass man funktionelle Derivate von entsprechenden N-(N'-R-Aza-alkylenimino-alkyl).carbaminsäuren oder deren Salze ammonolysiert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man funktionelle Derivate von N-(N'-R-Aza-alkylenimino-alkyl) carbaminsäuren ammonolysiert, worin als Substituenten der N-R-Azaalkylenimino-alkylgruppe folgende Reste in Frage kommen: Cyanamidgruppen, Ureido- oder Thioureidogruppen, durch Niederalkanole oder Aralkanole verätherte Isoureido- oder Isothioureidogruppen, durch Niederalkanole oder Aralkanole veresterte Carbaminsäure- oder Thiocarbaminsäuregruppen oder Carbaminsäurehalogenidgruppen bzw. deren tautomere Formen.
    2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe, welche die Gruppe der Formel EMI10.2 aufweisen, ammonolysiert, worin R für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, Cycloalkyl-niederalkyl mit 5 oder 6 Ring- und 1-4 Kettenkohlenstoffatomen oder mono- oder bicyclisches Aryl steht, das auch substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy und/oder Dialkylamino, worin die Alkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und/oder durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod und/oder Halogenniederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, jedes der Symbole n1 und n2 die Zahlen 2, 3 oder 4 bedeutet, wobei die Summe n + n2 eine der Zahlen 4, 5 oder 6 ergibt,
    und A für einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen steht, der die Gruppe -HN- vom Azaalkyleniminorest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe, welche die Gruppe der Formel EMI10.3 aufweisen, ammonolysiert, worin R für einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen steht oder einen Phenylrest bedeutet, wobei letzterer auch substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy und/ oder Dialkylamino, worin die Alkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und/oder durch Fluor, Chlor oder Brom und/oder durch Halogen-niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, m1 und m2 die Zahlen 1 oder 2 bedeuten und A 1,2-Äthylen, 1,2-, 2,3- oder 1,3-Propylen darstellt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel EMI10.4 oder ihre Salze verwendet, worin R für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder für Phenyl steht, m1 und m2 die Zahlen 1 oder 2 bedeuten, A für einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen steht, der Z vom Aza-alkyleniminorest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt und Z für-NH-CN, -NH-CX-NH2, EMI11.1 oder NH-CX-Y steht, worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und Y für Halogen, Niederalkoxy oder Niederalkylmercapto steht.
    7. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe, welche die Gruppe der Formel EMI11.2 aufweisen, ammonolysiert, worin R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, m1 und m2 für die Zahlen 1 oder 2 stehen und A 1,2 Äthylen, 1,2-, 2,3- oder 1,3-Propylen bedeutet.
    8. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe, welche die Gruppe der Formel EMI11.3 aufweisen, ammonolysiert, worin A und R die im Unteranspruch 7 gegebene Bedeutung haben.
    9. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangs stoffe, welche die Gruppe der Formel EMI11.4 aufweisen, ammonolysiert.
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