CH390926A - Verfahren zur Herstellung neuer Diazaverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Diazaverbindungen

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CH390926A
CH390926A CH1408564A CH1408564A CH390926A CH 390926 A CH390926 A CH 390926A CH 1408564 A CH1408564 A CH 1408564A CH 1408564 A CH1408564 A CH 1408564A CH 390926 A CH390926 A CH 390926A
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Diazaverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen (N-R-Aza-alkylenimino-alkyl)guanidinen, welche eine nicht weiter substituierte Guanidinogruppe aufweisen, in denen der Azaalkyleniminorest 3-8 Kohlenstoffatome als Ringglieder enthält und weiter substituiert sein kann, R für unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Reste oder Acylreste steht und der Alkylrest die Guanidino- von der Iminogruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome trennt.



   Die N-R-Aza-alkyleniminogruppe bildet einen 5-1 Ogliedrigen, vornehmlich aber mit 4-6 Ringkohlenstoffatomen einen 6-8gliedrigen Ring, in denen die Kohlenstoffglieder vorzugsweise unsubstituiert sind; sie können aber auch beispielsweise durch Kohlenwasserstoffreste, speziell Niederalkyl-, wie Methyloder Äthylgruppen, substituiert sein. Der N-R-Aza  alkyleniminogruppe    kommt vornehmlich die Formel
EMI1.1     
 zu, in der   n1    und n2 eine der Zahlen 2, 3 oder 4 bedeutet, wobei als Summe, das heisst   nl, + n2,    die Zahlen 4, 5 oder 6 gebildet werden und R die oben angegebene Bedeutung hat. Eine bevorzugte Gruppe solcher Radikale hat die Formel
EMI1.2     
 worin   m1    und m2 für die Zahlen 1 oder 2, vorzugsweise beide für 1 stehen, und R wieder die angegebene Bedeutung zukommt.



   Für die Aza-alkyleniminogruppe können besonders angeführt werden:
4-R-Piperazino, 4-R-4-Aza-hexylenimino,
4-R-4-Aza-heptylenimino,
5-R-5-Aza-heptylenimino oder
4-R-2-Methyl-piperazino,
4-R-2,6-Dimethyl-piperazino,    4-R-2,2, 6,6-Tetramethyl-piperazino    oder    4-R-2, 2, 7, 7-Tetramethyl-4-aza-hexylen-imino,    worin R die eingangs angeführte Bedeutung hat.



   Steht R für einen gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen, alicyclischen oder alicyclisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, so ist darunter vornehmlich ein solcher mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Alkylgruppen, speziell solche mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl,   Äthyl,    n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek. Butyl, tert.

   Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, i-Hexyl oder n-Heptyl, aber auch n-Oktyl, 2,2,3,3 Tetramethyl-butyl, 5, 5-Dimethylhexyl, n-Nonyl oder n-Decyl, oder Niederalkenylreste, wie   Phenyl,    Propenyl-(2), 2-Methyl-propenyl-(2), Butenyl-(2), oder Niederalkinylreste, wie   22ethinyl,    Propinyl-(l), oder Cycloalkylreste mit 3-7, speziell 5-6, Ringkohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, oder Cycloalkenylreste mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, wie Cyclopentenyl-(2) oder Cyclohexenyl-(3). Alicyclisch-aliphatische Reste R sind speziell Cycloalkyl-niederalkylreste, die 3-7, vornehmlich 5-6 Ringkohlenstoffatome und 1-4 Kettenkohlenstoffatome enthalten, z. B.

   Cyclopentylmethyl,   l-Cyclopentyl-äthyl,    3-Cyclopentyl-propyl, Cyclohexyl-methyl oder 2-Cyclohexyl-äthyl, oder analoge Cycloalkenyl-niederalkylgruppen, wie Cyclopentenyl-(2)-methyl, Cyclohexenyl-(3)-methyl oder 2-Cyclohexenyl-(3)-äthyl. Hierbei können die genannten alicyclischen Reste, z. B. die Cycloalkyl- und   Cycloalkenylgruppen, durch andere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, gewöhnlich Niederalkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl, substituiert sein.



   Die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, speziell die oben genannten Alkylgruppen mit 1-7 C-Atomen, können auch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene andere Substituenten enthalten. Solche sind beispielsweise sauerstoffhaltige Gruppen, wie freies oder veräthertes Hydroxyl, z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy,   Äthoxy,    n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy oder i-Butoxy, oder Polyalkylenoxy, wie Polyäthylenoxy oder Polypropylenoxy, wobei die Polyalkylen  oxyrest    2-20 Niederalkylenoxygruppen enthalten und die endständige Hydroxylgruppe auch veräthert sein kann, z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy oder   Äthoxy,    bedeutet. Weiter kann eine verätherte Hydroxylgruppe auch Aryloxy, wie Phenoxy, oder Aralkoxy, wie Benzyloxy, Diphenyl-methoxy oder (p-Chlorphenyl)-phenyl-methoxy, bedeuten.

   Eine Hydroxylgruppe kann aber auch verestert sein und z. B. Niederalkoxy-carbonyloxy, wie Methoxy- oder   Äthoxy-carbonyloxy,    Carbamyloxy, N-Niederalkylcarbamyloxy, wie N-Methyl-carbamyloxy,   N,N-Di    niederalkyl-carb amyloxy, wie N,N-Dimethyl-carbamyloxy, N-Aryl-carbamyloxy, wie N-Phenyl-carbamyloxy, oder Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy oder Propionyloxy, bedeuten; aber auch Acylgruppen, wie Niederalkanoyl, z. B. Acetyl, können für die Hydroxylgruppe stehen.



   Andere Substituenten der aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, speziell der Alkylgruppen mit 1 bis 7 C-Atomen, sind stickstoffhaltige Gruppen, wie freie, mono- oder disubstituierte Aminogruppen, z. B.



  Niederalkylamino, wie Methyl- oder   Äthylamino,    Arylamino, wie Phenylamino, araliphatisches Amino, speziell Aralkylamino, wie Phenyl-niederalkylamino, z. B. Benzyl-amino oder ss-Phenyläthylamino, oder vorzugsweise disubstituiertes Amino, z. B. Di-niederalkylamino, worin Niederalkyl 1-4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise   Dimethyl amino,    Methyl-äthylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino, Di-i-propylamino, oder N-Niederalkyl-cycloalkylamino, wie N-Methyl-cyclopentylamino oder   N-Äthyl-cyclohexyl-    amino, oder N-Niederalkyl-arylamino, speziell N Niederalkyl-aralkylamino, wie N-Methyl-benzylamino oder   N-Methyl-ss-phenyläthyl amino,    oder Alkylenimino, Oxa-, Thia- oder Aza-alkylenimino, die 4 bis 6   Ringkohlenstoffatome    enthalten, wie Pyrrolidino,

   2-Methyl-pyrrolidino, Piperidino, 2-, 3- oder 4 Methyl-piperidino, 3-Hydroxy-piperidino, 3-Acetoxypiperidino,   3-Hydroxymethyl- piperidino,    Hexamethylenimino, Morpholino, Piperazino, 4-Methylpiperazino, 4-Hydroxyäthyl-piperazino, 4-Acetoxy äthyl-piperazino oder   4-(iS-Polyäthylendioxy-äthyl)-    piperazino.



   Weiter seien noch Mercapto oder veräthertes Mercapto, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder   Äthyl-    mercapto genannt, oder Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, wobei auch mehrere Halogenatome ein oder mehrere Kohlenstoffatome des Kohlenwasserstoffrestes substituieren können.



   Wird das Radikal R durch ein   Arylradikal    repräsentiert, so ist darunter vornehmlich ein mono- oder bicyclisches Arylradikal, wie Phenyl oder 1- oder 2-Naphthyl, zu verstehen. Solche Reste können unsubstituiert sein oder einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten. Solche Substituenten sind beispielsweise Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl oder tert. Butyl die Hydroxylgruppe, veräthertes Hydroxy, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy,   Äthoxy,    n-Propoxy, i-Propoxy oder n-Butoxy, Niederalkylendioxy, wie Methylendioxy, verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy-carbonyloxy, z. B. Methoxy- oder   Äthoxy-    carbonyloxy, Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy oder Propionyloxy, Mercapto, veräthertes Mercapto, speziell Niederalkylmercapto, z.

   B.   Methyl-oder      Äffiylmercapto,    Carboxy. verestertes Carboxy, wie   Carboniederalkoxy,    z. B. Carbomethoxy oder Carbo äthoxy, Nitro, freies Amino, mono-substituiertes Amino, z.   B.      Niederalkylamino    wie Methyl- oder   Äthylamino,    speziell aber disubstituiertes Amino. z. B. Di-niederalkyl-amino, wie Dimethylamino oder Diäthylamino, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom oder Halogen-niederalkyl. wie Trifluormethyl.



   Heterocyclische Reste R sind vornehmlich monooder bicyclische Reste, welche ein oder mehrere Sauerstoff-,   Stickstoff-und/oder    Schwefelatome als Ringglieder enthalten und vorzugsweise der pentaoder hexacyclischen Reihe angehören. Als solche Reste können beispielsweise genannt werden: Pyridyl, wie 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Chinolyl, wie 2- oder 4-Chinolyl, Pyridazyl,   z.B.    3-Pyridazyl, Pyrimidyl, wie 2- oder 4-Pyrimidyl, Pyrazyl, z. B. 2-Pyrazyl, Pyrryl, wie 2-Pyrryl, Thienyl,   z.B.    2-Thienyl, oder Furyl, wie 2-Furyl. Die   helerocyclischen    Reste können unsubstituiert oder durch die gleichen, für die Arylreste angegebenen Gruppen substituiert sein.



   Araliphatische oder heterocyclisch-aliphatische Reste R enthalten als aliphatischen Teil speziell einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und als Arylbzw. heterocyclische Gruppen solche der oben angegebenen Art. Als Beispiele seien angeführt:
Benzyl, Diphenylmethyl,   l-Phenyläthyl,   
2-Phenyl-äthyl, 3-Phenyl-propyl,    Naphthyl-(1)-methyl,    Naphthyl-(2)-methyl,
2-Phenyl-äthenyl, 3-Phenyl-propenyl-(2) oder l-Naphthyl-(2)-äthenyl oder Pyridyl-(2)-methyl,
Pyridyl-(3)-methyl, Pyridyl-(4)-methyl,
2-Pyridyl-(4)-äthyl, Pyridazyl-(4)-methyl,
Pyrimidyl-(2)-methyl, Pyrimidyl-(4)-methyl,
Pyrazyl-(2)-methyl, Thiophenyl-(2)-methyl oder Furfuryl, wobei die aromatischen bzw. heterocyclischen Reste wie oben angegeben substituiert sein können.



   Als Acylreste R kommen vor allem solche von niederen aliphatischen Carbonsäuren,   z.B.    von Niederalkoxykohlensäuren, wie   Methoxy- oder    Athoxy-Kohlensäure, Carbaminsäure. N-Niederalkyl  oder   N,N-Di-niederalkyl-carbaminsäuren,      z.B.    N  Methyl    oder N,N-Dimethyl-carbamins äure, N-Arylcarbaminsäuren, wie mono- oder bicyclische N-Arylcarbaminsäuren,   z.B.    Phenyl-carbaminsäure oder 2-Naphthylcarbaminsäure, oder von Niederalkancarbonsäuren, wie Essig-, Propion-, Butter- oder Pivalinsäure, Niederalkencarbonsäuren wie Buten (3)-carbonsäure, oder Niederalkincarbonsäuren, z. B.



  Propiolsäure, in Frage. Die Acylreste der niederen aliphatischen Carbonsäuren können auch substituiert sein, z. B. durch Cycloalkyl, Halogen, Niederalkoxy, Amino, wie tert. Amino, speziell Di-niederalkylamino oder Alkylenimino. Hierfür können beispielsweise Acylreste folgender Säuren genannt werden: ss-Cyclopentyl-propionsäure, Mono-, Di- oder Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Monobromessigsäure, Methoxyessigsäure, Dimethylamino-essigsäure, ss-Di äthylamino-propionsäure oder ss-Piperidino-propionsäure. Andere Acylreste sind z.

   B. solche aromatischer Carbonsäuren, speziell von mono- oder bicyclischen Carbonsäuren, wie
Benzoesäure, 4-Methyl-benzoesäure,
4-Methoxy-benzoesäure,   
3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure,
4-O-Athoxy-carbonyl-syringas äure,       3 ,4-Dichlor-benzoesäure,    3-Nitro-benzoesäure,
3-Dimethylamino-benzoesäure oder    1 - oder    2-Naphthoesäure.



  Auch Acylreste von Aryl-niederalkancarbonsäuren kommen in Frage, z. B. Phenyl-essigsäure, Diphenylessigsäure,   it3-Phenyl-propionsäure    oder p-Methoxyphenylessigsäure, oder Aryl-niederalkencarbonsäuren, z. B. Zimtsäure, 4-Chlor-zimtsäure, 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure, oder Acylreste von heterocyclischen Carbonsäuren,   z.B.    Nicotinsäure, Isonicotinsäure, 2-Furancarbonsäure, 2-Thiophencarbonsäure, oder von   Heterocyclyl - niederalkancarbonsäuren,    wie Pyridyl-(2)-essigsäure oder Thienyl-(2)-essigsäure.



   In den neuen (N-R-Aza-alkylenimino-alkyl)guanidinen wird die Aza-alkyleniminogruppe von der Guanidinogruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome des Alkylenrestes getrennt. Vorzugsweise enthält dieser Alkylenrest 2-3 Kohlenstoffatome, der die oben genannten Gruppen durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt. Solche Reste sind beispielsweise 1,2 Äthylen,   1, 2-Propylen,      2,3-Propylen,      1,3-Propylen,    aber auch   2,3-Butylen,      1,3-Butylen,      1, 4-Butylen,      1, 4-Pentylen    oder   1,5-Pentylen.   



   Als Salze der neuen Verbindungen kommen vornehmlich therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze,   z.B.    solche von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder von organischen Säuren, z. B.



  Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-,   Sipfel-,    Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Citracon-, Hydroxymalein- oder Dihydroxymaleinsäure, oder Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxy-benzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-,   2-Phenoxy-benzoe- oder    2-Acetoxy-benzoesäure, oder Methansulfon-,   Athansulfon-,    2-Hydroxy äthansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure in Frage.



  Hiervon können Mono- oder Polysalze gebildet werden.



   Die neuen Guanidinverbindungen und ihre Salze sind durch antihypertensive Eigenschaften charakterisiert und können deshalb als Mittel gegen hohen Blutdruck, speziell gegen neurogene, renale oder essentielle Hypertonie, verwendet werden. Zusätzlich verursachen sie eine Steigerung der peripheren Blutzirkulation und können deshalb auch zur Behandlung peripherer Gefässerkrankungen,   z.B.    der Reynaudschen Krankheit, verwendet werden. Die von den neuen Verbindungen hervorgerufenen pharmakologischen Wirkungen dauern relativ lange an, auch zeichnen sich die neuen Verbindungen durch eine bemerkenswert niedrige Toxizität aus.



   Weiter können die neuen Guanidine auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.



   Eine bevorzugte Gruppe der (N-R-Aza-alkylenimino-alkyl)-guanidine bilden solche der Formel I
EMI3.1     
 worin R für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, Cycloalkyl-niederalkyl mit 5 oder 6 Ring- und 1-4 Kettenkohlenstoffatomen oder mono- oder bicyclisches Aryl steht, das auch substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy und/oder Dialkylamino, worin die Alkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und/oder durch Halogen mit einem Atomgewicht unter SO und/oder Halogen-niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, jedes der Symbole   n1    und n2 die Zahlen 3 oder 4, vorzugsweise jedoch 2, bedeu   tet, wobei die Summe n1 n+n2 eine der Zahlen 4,    5 oder 6 ergibt, und A für einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen steht,

   der die Guanidinogruppe vom Aza-alkyleniminorest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, und therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.



   Darunter sind besonders Verbindungen der Formel II
EMI3.2     
 hervorzuheben, worin R einen Alkylrest mit 1-7, speziell 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, oder n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, bedeutet, oder für Phenyl steht, das auch substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy und/ oder Dialkylamino, worin die Alkylreste 1-4 Kohlen  stoffatome enthalten, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl oder Methoxy,   Äthoxy,    n-Propoxy,   i-Propo.y,    n-Butoxy oder Methylendioxy oder Dimethylamino oder Diäthylamino, und/oder durch Fluor, Chlor oder Brom und/oder durch Halogenniederalkyl mit 14 Kohlenstoffatomen, wie Trifluormethyl, m1 und m2 für die Zahlen 2 oder vorzugsweise 1 stehen, und A 1,2-Äthylen,   1,

  2-,    2,3- oder   1,3 -Propylen    bedeutet, und deren therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze. Als Arylradikale R können beispielsweise genannt werden:
4-Methyl-phenyl, 4-Methoxy-phenyl,
2,5- oder 3,4-Dimethoxy-phenyl,    3,4, 5-Trimethoxy-phenyl, 4-Äthoxy-phenyl,   
3,4-Methylendioxy-phenyl,
3- oder 4-Dimethylamino-phenyl,
4-Chlor- oder Brom-phenyl, 3,4-Dichlor-phenyl,    3-Fluor-phenyl    oder 3-Trifluormethyl-phenyl.



   Speziell seien die Verbindungen der Formel   II    genannt, worin R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, und die übrigen Symbole die angegebene Bedeutung haben, ganz besonders das 2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl-guanidin und deren therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze.



   Beispiele für die letztgenannten, besonders wirksamen Verbindungen der Formel II sind aus folgender Tabelle ersichtlich:
EMI4.1     


<tb> R <SEP> ml <SEP> m2 <SEP> A
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> -c%H6
<tb> CHg <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -CH-CH2
<tb>  <SEP> CH3
<tb> C2H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -QH4
<tb> i-C3H7- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> Cm, <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C2H5- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> CH3 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C2H5- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C6H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> C6H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C,H,
<tb> C"H5-1 <SEP> 1-CH-CH2
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 
Weitere Endstoffe des erfindungsgemässen   Ver-    fahrens sind z.

   B. solche der Formel   II    mit:
R ml m2 A 4-CH3-C6H4- 1 1 -C2H4  4-CH3O-C6H4-    1   1 -C2H4-    3,4-(CH3O)2-C6H3- 1 1 -C2H4   3,4,5-(CH0O)3-C6H2- 1 1 -C2H4- 3,4-CH2O2-C6H3- 1-C2H4-    4-(CH3)2N-C6H4- 1 1 -C2H4   4-Br-C6H4-1 1 -C2H4-   
EMI4.2     


<tb>  <SEP> R <SEP> mi <SEP> m <SEP> A
<tb> 3,4-Cl2-C0H3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3-CF5-C0H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C3H6
<tb> C6H5- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> C6H5- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C8H6
<tb> C0H5- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> C2H5- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C0H6
<tb> i-C,H,- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2.H4
<tb> CH3 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> n-C3H,

  -1 <SEP> 1-C2H4
<tb> n-C4H9- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> i-C4H0- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C <SEP> 2H4
<tb> sek. <SEP> C4H9-1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> tert.C4H9- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C <SEP> H <SEP>   <SEP> 24
<tb> n-CsHlr <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> n-C6H13- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> n-C7H15- <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> CH0O-C2H4- <SEP> 1 <SEP> 1-C2H4
<tb> CH0O-(C2H4O)0-C2H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> (C0H5)2-CHO-Q <SEP> H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -·H4
<tb> (CH3) <SEP> 2N-C2H4-1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> QH4
<tb> CH3-N)N <SEP> C2H4- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1-C2H4
<tb> 4-CH3-C6H4-1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3,4Cl2C6Hg <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> (C0H5)2CH- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 3,4,5-(CH3O)8-C0H2-CO- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> Naphthyl-(1)

  -CH2- <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> CH3 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> -C2H4
<tb> 4-CIl3O-C6H4- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C2H4
<tb> 4-CH3-C6H4- <SEP> 2 <SEP> 2-C2H
<tb> C6Ha <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> -C0H6
<tb> 3,(CH3O)2-C0H0- <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> -C2H4 
Die neuen Guanidine und ihre Salze können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale,   z.B.    orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden N-(N'-R Aza-alkylenimino-alkyl)-N-cyanharnstoff oder -thioharnstoff, worin R die eingangs erwähnte Bedeutung hat, die N-Cyanharnstoff- bzw. -thioharnstoffgruppe durch Erhitzen in saurem wässrigem Medium in die Guanidinogruppe überführt. Wenn erwünscht, kön  nen erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt werden.



   Die erfindungsgemässe Umwandlung der N-Cyanharnstoff- bzw. -thioharnstoffgruppe in die Guanidinogruppe wird beispielsweise mit verdünnten wässrigen Mineralsäuren, wie wässriger Schwefelsäure, durchgeführt, wobei gleichzeitig auch entsprechende Biuretverbindungen als Nebenprodukt entstehen können.



   Die genannten Ausgangsstoffe werden beispielsweise dadurch erhalten, dass man (N-R-Aza-alkylenimino)-alkyl-cyanamide mit einem Ammonium- oder Metallcyanat oder -thiocyanat, vorzugsweise einem Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcyanat oder -thiocyanat, in neutralem Medium,   z.B.    in Gegenwart von Wasser, umsetzt.



   Besonders wertvolle Ausgangsprodukte sind solche, in welchen die Gruppe der Formel
EMI5.1     
 an die Cyanharnstoff- oder Cyanthioharnstoffgruppe gebunden ist, worin alle Symbole die oben angegebene Bedeutung haben.



   Alle bisher erwähnten Ausgangsstoffe, die die N-R-Aza-alkyleniminogruppe enthalten, sind neu.



   Die zu ihrer Herstellung herangezogenen (N-R Azaalkylenimino)-alkylamine erhält man beispielsweise durch Reaktion eines N-R-Aza-alkylenimins mit einem reaktionsfähig veresterten Cyan-niederalkanol, z. B. einem Cyan-niederalkylhalogenid, worin Halogen z. B. für Chlor oder Brom steht, oder mit einem Niederalkenyl-cyanid, worin die Doppelbindung durch die Cyangruppe aktiviert ist. In den erhaltenen   (N-R-Azaalkylenimino -niederalkyl)- cyaniden    kann sodann die Cyangruppe durch Reduktion in die Methylenaminogruppe übergeführt werden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, wie Behandlung mit Wasserstoff, in Gegenwart eines ein Metall der 8. Gruppe des periodischen Systems enthaltenden Katalysators, z. B.

   Palladiummohr oder Raney-Nickel, oder vorzugsweise durch Behandlung mit einem Dileichtmetallhydrid, wie Lithium-, Natrium- oder Magnesium-aluminiumhydrid, oder mit Aluminiumhydrid oder Aluminiumborhydrid, falls notwendig, in Gegenwart eines Aktivators, wie Aluminiumchlorid.



   Weiters kann man die N-R-Aza-alkyleniminoalkylamine auch dadurch erhalten, dass man beispielsweise Verbindungen der Formel
EMI5.2     
 worin R,   n1    und n2 die vorerwähnte Bedeutung haben und jedes der Symbole   Xt    und   X    für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht, oder ein Salz davon, mit einem Niederalkylenamin umsetzt und, falls erwünscht, die erhaltene freie Verbindung in ein Salz überführt. Die genannten reaktionsfähig veresterten Hydroxylgruppen sind z. B. Halogenatome, wie Chlor oder Brom, oder   Arylsulfonyloxygruppen,    wie p-Toluolsulfonyloxy. Die Reaktion kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels und, falls erwünscht, eines säurebindenden Mittels.



   Die neuen Guanidinverbindungen können entweder als freie Verbindungen oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem stark alkalischen Mittel, wie wässrigem Alkalimetallhydroxyd,   z.B.    Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder mit starken Anion-Austauscherharzen, wie quaternären Ammonium-Austauscherharzen, in die freie Verbindung übergeführt werden. Von den freien Basen können mit geeigneten, beispielsweise den eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen Säuren therapeutisch anwendbare Additionssalze hergestellt werden. Die Umsetzung mit Säuren erfolgt vorzugsweise in geeigneten Verdünnungsmitteln, z. B.

   Niederalkanolen, wie Methanol,   Äthanol,    n-Propanol oder i-Propanol, Äthern, wie Diäthyläther oder Dioxan, Estern, wie Essigsäureäthylester, oder Mischungen dieser. Hierbei können basische, neutrale, saure oder gemischte Salze erhalten werden.



   Für das genannte Verfahren lassen sich auch solche Derivate der Ausgangsstoffe verwenden, die sich unter den Reaktionsbedingungen zu den genannten Ausgangsstoffen umwandeln. Vornehmlich werden solche Ausgangsmaterialien verwendet, die die eingangs erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.



   Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Eine Mischung von 1-[2-(4-Methyl-piperazino)  äthyl]-t-cyan-harnstoff    und   6n wässriger    Schwefelsäure erhitzt man 3 Stunden auf   50-800;    nach dem Abkühlen kristallisiert das 2-(4-Methyl-piperazino) äthyl-guanidin-sulfat aus und kann durch Kristallisation aus wässrigem   Athanol    gereinigt werden; F. 193 bis 1980 (Zers.).



   Den eingesetzten Cyanharnstoff erhält man z. B. wie folgt:
Zu einer Lösung von 133 g   l-Methyl-piperazin    in 100 cm3 Äthanol lässt man unter Rühren 50,4 g Chloracetonitril zutropfen, hält die Mischung 2 Stunden bei stetem Rühren im Sieden und lässt über Nacht stehen. Hierauf engt man unter vermindertem Druck ein, fügt zum Rückstand unter Kühlung 270   cm3      30ige    wässrige Natronlauge und extrahiert mit Diäthyläther. Der Extrakt wird über festem Natriumhydroxyd getrocknet, das Lösungsmittel abge  dampft und der Rückstand im Vakuum fraktioniert.



  Man erhält das (4-Methyl-piperazino)-acetonitril vom   Kp.,,      120-125 .    und F.   53-56 .   



   Zu einer Suspension von 19 g Lithium-Aluminiumhydrid in 1000   cm3    wasserfreiem Äther fügt man unter Rühren und Aussenkühlung eine Mischung von 50 g   (4-Methyl-piperazino)-acetonitril    und 400   cm3    wasserfreiem Äther zu, hält das Reaktionsgemisch 6 Stunden am Rückfluss im Sieden und lässt über Nacht stehen. Hierauf fügt man nacheinander 17 cmS Wasser, 20   cm5      20 % ige    wässrige Natronlauge und 53 cm: Wasser zu, filtriert, engt das Filtrat ein und destilliert den Rückstand im Vakuum. Man erhält das 2-(4-Methyl-piperazino)-äthylamin vom Kp.16 90 bis 920.



   Lässt man 15 g Bromcyan auf 20 g 2-(4-Methylpiperazino)-äthylamin in Äther einwirken, so erhält man das 2-(4-Methyl-piperazino)-äthylcyanamidhydrobromid. Durch Umsetzung mit der äquivalenten Menge wässriger Natronlauge gelangt man zur freien Base.



   16, 8 g des erhaltenen 2-(4-Methyl-piperazino) äthyl-cyanamids und 16,2 g Kaliumcyanat löst man in Wasser und lässt das Reaktionsgemisch 24 Stunden stehen. Das überschüssige Cyanat zerstört man durch Zusatz von Salpetersäure, worauf man mit Silbernitrat das Silbersalz des erhaltenen 1-[2-(4 Methyl-piperazino)-äthyl-1-cyan-harnstoffes ausfällt.



  Dieses suspendiert man in warmem Wasser, fügt Salzsäure zu und filtriert vom ausgefallenen Silberchlorid ab.



   In analoger Weise kann man andere 2-(4-R Piperazino)-äthyl-guanidine und deren Salze, vornehmlich therapeutisch anwendbare Mineralsäureadditionssalze, wie Sulfate, herstellen, z.   B.:   
2- (4-n-Propyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-i-Propyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-n-Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-i-Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-sek. Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-tert.

   Butyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-(4-n-Pentyl-piperazino)-äthyl-guanidin,    2-(4-n-Hexyl-piperazino)-äthyl-guanidin    oder    2-(4-n-Heptyl-piperazino)-äthyl-guanidin    aber auch   
2-(4-ss-Methoxyäthyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-{4-[2-(#-Methoxy-nona-äthylenoxy)-äthyl] piperazino)-äthyl-guanidin,   
2-(4-ss-Diphenylmethoxyäthyl-piperazino)  äthyl-guanidin,    2-(4-ss-Dimethylaminoäthyl-piperazino)  äthyl -guanidin,
2- [2-(4-Methyl-piperazino)-äthyl]-    piperazino}-äthyl-guanidin,
2-(4-p-Tolyl-piperazino)-äthyl-guanidin,    2-[4-(3 ,4-Dichlorphenyl)-piperazino]-äthyl-    guanidin,
2-(4-Diphenylmethyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-[4-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-piperazino]  äthyl-guanidin,    2-(4-sz-Naphthylmethyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
2-[4-Pyridyl-(2)

  -piperazino]-äthyl-guanidin,    dessen Sulfat bei 2720 (Zersetzung) schmilzt;    4-[4-Pyridyl-(2)-piperazino]-butyl-guanidin,    dessen Sulfat bei   280-283     unter Zersetzung schmilzt;
2-(4-ss-Phenyläthyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
Sulfat F.   266-271     (aus wässrigem   Athanol);   
2-(4-ss-Diäthylamino-äthyl-piperazino)-äthyl guanidin, Sulfat F.   208-212     (aus   Athanol-   
Diäthyläther) ;
2-(4-p-Chlorphenyl-piperazino)-äthyl-guanidin,
Sulfat F.   250-265     (Zersetzung)  (aus wässrigem Äthanol);
2-(4-Methyl-2, 6-cis-dimethyl-piperazino) -äthyl guanidin, Sulfat F.   225-231     (Zersetzung)  (aus   Äthanol-Diäthyläther); 

     
2-(4-Methyl-4-aza-hexylenimino)-äthyl-guanidin,
Sulfat F.   137-1400    (aus wässrigem Äthanol);
2-(4-Benzyl-4-aza-hexylenimino)-äthyl-guanidin,
Sulfat F.   205-2070    (aus   ithanol-Diäthyl-     äther);    2-(5 -Methyl-5-aza-heptylenimino)-äthyl-guanidin,   
Sulfat F.   198-215    (aus Methanol-Diäthyl  äther);    2-(5-Benzyl-5-aza-heptylenimino)-äthyl-guanidin,   
Sulfat F.   188-1910    (aus Äthanol);    2-(4-Äthyl-piperazino) -äthyl-guanidin-sulfat,   
F.   201-2030.;   
2-(4-Benzyl-piperazino)-äthyl-guanidin-sulfat,  <RTI

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen (N-R-Azaalkylenimino-alkyl)-guanidinen, welche eine nicht weiter substituierte Guanidinogruppe aufweisen, worin der Aza-alkyleniminorest 3-8 Kohlenstoffatome als Ringglieder enthält, und weiter substituiert sein kann, R für unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Reste oder Acylreste steht und der Alkylrest die Guanidino- von der Iminogruppe durch 2 bis 7 Kohlenstoffatome trennt, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem entsprechenden N-(N'-R-Azaalkylenimino-alkyl)-N-cyanharnstoff oder -thioharnstoff die N-Cyanharnstoff- bzw. -thioharnstoffgruppe durch Erhitzen in saurem wässrigem Medium in die Guanidinogruppe überführt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in welchen der (N-R-Aza-alkylenimino-alkyl)-Rest die Formel EMI7.1 aufweist, worin R für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, Cycloalkyl-niederalkyl mit 5 oder 6 Ringund 1-4 Kettenkohlenstoffatomen oder mono- oder bicyclisches Aryl steht, das auch substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy und/oder Dialkylamino, worin die Alkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und ! oder durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod und/oder Halogen-niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, jedes der Symbole n1 und n2 die Zahlen 2, 3 oder 4 bedeutet, wobei die Summe n1 +n2 eine der Zahlen 4, 5 oder 6 ergibt,
    und A für einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen steht, der die Cyanharnstoff- bzw. Cyanthioharnstoffgruppe vom Aza-alkyleniminorest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe verwendet, in welchen der (N-R-Aza-alkylenimino-alkyl)-Rest die Formel EMI7.2 aufweist, worin R für einen Alkylrest mit 1-7 Koh lenstoffatomen steht oder einen Phenylrest bedeutet, wobei letzterer auch substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylendioxy und/oder Dialkylamino, worin die Alkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, und/oder durch Fluor, Chlor oder Brom und/oder durch Halogen-niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, m3 und m2 die Zahlen 1 oder 2 bedeuten und A 1,2-Äthylen, 1,2-, 2,3- oder 1,3-Propylen darstellt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe verwendet, in welchen der (N-R-Aza-alkylenimino-alkyl)-Rest die Formel EMI7.3 aufweist, worin R für Alkyl mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder für Phenyl steht, m1 und m2 die Zahlen 1 oder 2 bedeuten, A für einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen steht, der die Cyan harnstoff- bzw. Cyanthioharnstoffgruppe vom Azaalkyleniminorest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe verwendet, in welchen der (N-R-Aza-alkylenimino-alkyl)-Rest die Formel EMI7.4 aufweist, worin R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, m rnd m2 für die Zahlen 1 oder 2 stehen und A 1,2-Äthylen, 1,2-, 2,3- oder 1, 3-Propylen bedeutet.
    7. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe verwendet, in welchen der (4-R-Piperazino-alkyl)-Rest die Formel EMI7.5 aufweist, worin A und R die im Unteranspruch 6 gegebene Bedeutung haben.
    8. Verfahren nach Patentanspruch und nach den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe 2-(4-Methyl-piperazino) äthyl-cyanharnstoff oder -cyanthioharnstoff verwendet.
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