CH391686A - Verfahren zur Herstellung von y-Hydroxy-carbonsäureamiden - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   γ-Hydroxy-carbonsäureamiden    Es wurde gefunden, dass neue   γ-Hydroxy-carbonsäureamide    der Formel
EMI1.1     
 worin R Wasserstoff oder einen Methyl- oder   Athyl-    rest,   R,    Wasserstoff oder einen höchstens 5 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Acylrest, R2 Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten Alkoxyrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und R3 und R4 Alkylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, therapeutisch, insbesondere narkotisch wirksam sind.



   Die erfindungsgemässe Herstellung der y-Hydroxycarbonsäureamide gelingt in der Weise, dass man entsprechende   y-Oxo-carbonsäureamide    der Formel
EMI1.2     
 reduziert. In den Verfahrenserzeugnissen kann die gebildete y-Hydroxygruppe acyliert werden.



   Als Oxo-carbonsäureamide kommen nach dem Verfahren gemäss der Erfindung Amide, gebildet aus der   γ-Oxo-buttersäure, -valeriansäure    und -capronsäure und den folgenden Aminen in Betracht:
2-Phenyl-2-methyl-butylamin-(l),
2-(o-, m- oder p-Methoxy- bzw.-Äthoxy-phenyl)
2-methyl-butylamin-(1),    2-PhenyI-2-äthyl-butylamin-(l),       m-    m- oder p-Methoxy- bzw. -Propoxy   phenyl)-2-äthyl-butylamin-( 1),    2-Phenyl-2-propyl-butylamin-(1), 2-(o-,   oder      p-Methoxy- bzw. -Butoxy-phenyl)-      
2-propyl-butylamin-(1), 2-Phenyl-2-isopropyl-butylamin-(l),    2-(o-, m- oder p-Methoxy- bzw.

   -Allyloxy   phenyl)-2-isopropyl-butylamin-(l),    2-Phenyl-2-butyl-butylamin-(1), 2-(o-, m- oder p-Methoxy- bzw.-Äthoxy-phenyl)
2-butyl-butylamin-(l), 2-Phenyl-2-isobutyl-butylamin-( 1), 2-(o-,   oder      p-Methoxy- bzw. -Isobutoxy-       phenyl) -2-isobutyl-butylamin-(1),     
2-Phenyl-2-sek. butyl-butylamin-(l),
2-(o-,   oder      p-Methoxy- bzw. -Äthoxy-phenyl)-   
2-sek. butyl-butylamin-(l), wobei anstelle   von -butylamin-(l)    auch -propylamin (1), -amylamin-(l)   oder -hexylamin-(l)    stehen kann.



  Sie werden in üblicher Weise, z. B. aus den entsprechenden Ester, dargestellt. Die Reduktion der Oxogruppe kann z. B. katalytisch mit Hilfe von Metallen der 8. Gruppe des periodischen Systems, vorzugsweise mit Nickelkatalysatoren, in Gegenwart von hierfür üblichen Lösungsmitteln, wie wässrige Alkohole, Alkohole oder Wasser, vorgenommen werden.



  Es können auch Edelmetalle oder Raney-Katalysatoren verwendet werden. Ebenso kann man auch mit nascierendem Wasserstoff, z. B. mit Aluminiumamalgam und Alkohol, Natriumamalgam, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, reduzieren.



  Die Reduktion ist auch elektrolytisch durchführbar.



   Man kann die Carbonsäureamide mit freier y-Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise acylieren, wobei man beispielsweise mit Hilfe von Halogeniden oder Anhydriden von niedrigmolekularen Carbonsäuren unter den üblichen Acylierungsbedingungen arbeitet. Von besonderem Vorteil ist die einseitige Veresterung entsprechender   y-Hydroxy-carbon-    säureamide mit Dicarbonsäuren. In solchen Fällen ist es für die Verwendung des Verfahrenserzeugnisses in der therapeutischen Praxis von Vorteil, die andere freie Carboxylgruppe in üblicher Weise zu neutralisieren; die so erhaltenen Salze, insbesondere die Alkalisalze, besitzen eine beträchtlich erhöhte Wasserlöslichkeit. Als derartige Dicarbonsäuren sind vorzugsweise geeignet Bernsteinsäure, Maleinsäure und Glutarsäure.

   Man arbeitet vorteilhaft mit den Anhydriden der Dicarbonsäuren, die man, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z. B. auch Pyridin, auf die y-Hydroxycarbonsäureamide einwirken lässt, wobei Erwärmen von Vorteil sein kann.



   Die Verfahrenserzeugnisse, das heisst sowohl die y-Hydroxy-carbonsäureamide mit freier Hydroxygruppe als auch die entsprechenden acylierten Verbindungen, stellen wertvolle Heilmittel dar und weisen bei geringer Toxizität günstige therapeutische Eigenschaften auf. Sie sind je nach der verabreichten Dosis als sehr gute Sedativa, Hypnotica und Narkotica geeignet.



   Zur Prüfung auf narkotische Wirksamkeit wurden die Verfahrenserzeugnisse Mäusen in Form einer   0,5 % igen    Lösung bei   100Sigem    Propylenglykol intravenös injiziert. Bei intravenöser Injektion von 30 mg/kg   y-Hydroxy- buttersäure-    [2-(m-methoxy  phenyl)-2-äthyl-butyl-( 1 )J-amid    wurden die behandelten Mäuse narkotisiert; sie blieben ruhig in der Rückenlage liegen. Bei Verabreichung der vorstehend erwähnten Dosis hielt die Narkose etwa 10-15 Minuten an. Wurden 40 mg/kg injiziert, dauerte die Narkose etwa 15-20 Minuten.

   Bei Verwendung von Ratten als Versuchstiere führte ebenfalls die intravenöse Injektion einer   5 % eigen    Lösung in   100% igem    Propylenglykol von 20 mg/kg der genannten Verbindung zu einer etwa 5-10 Minuten anhaltenden Narkose, in der sich die Tiere in Rückenlage drehen liessen und in ihr verblieben.



  50 mg/kg wirkten auch bei Ratten länger, die Narkosedauer lag bei etwa 30 Minuten. Auch beim Hund führte die intravenöse Injektion einer   10% gen    Lösung in   100% igem    Propylenglykol von 20 mg/kg zu einer eine Minute nach der Injektion einsetzenden tiefen ruhigen Narkose. Dabei waren die Stellreflexe erloschen, während der Cornealreflex auslösbar war, die Rückenlage wurde beibehalten. Die grösste Tiefe der Narkose hielt etwa 30 Minuten an.



  Eine Stunde nach der Injektion liefen die Hunde wieder umher. Von besonderer Bedeutung ist das excitationsfreie Einschlafen und Aufwachen der Hunde. 25 mg/kg i. v. führten zu einer unter der Injektion einsetzenden etwa 45 Minuten dauernden ruhigen Narkose. Ein besonderer Vorteil für die Verwendung als Heilmittel ist die relativ geringe Toxizität der Verfahrenserzeugnisse. So lag die LD50 bei Ratten nach intravenöser Applikation der obengenannten Verbindung in Form einer   5% eigen    Lösung in reinem Propylenglykol bei 70 mg/kg. Die LD50 bei Mäusen unter gleichen Applikationsbedingungen betrug 55 mg/kg.



   Zur Therapie am Menschen kommen beispielsweise in der Grössenordnung zwischen 0,1 g und 2-3 g liegende Dosierungen der Verfahrenserzeugnisse in Betracht.



   Die Verbindungen können als solche oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden. Zur Herstellung solcher pharmazeutischer Präparate kommen die üblichen galenischen   Hiffs-    stoffe in Betracht, beispielsweise Wasser, Lactose, Stärke, Gelatine, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. Als Zubereitungsformen kommen beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Ampullen, Tropfen und Suppositorien in Frage. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert werden und/oder können Stabilisierungs-, Netz- oder Puffersubstanzen enthalten. Sie können weiterhin auch gleichzeitig mit andern therapeutisch wirksamen Substanzen vermischt oder kombiniert werden.



   Beispiel
8,4 g   y - Oxo - valeriansäure - [2- phenyl-2-äthyl-      butyl-(l)]-amid    vom Schmelzpunkt 70 bis 720 C [hergestellt aus   a-AngeIica-lacton    und 2-Phenyl-2 äthyl-butylamin-(l) in Benzol] werden mit Raney Nickel in Methanol bei 800/100 atü hydriert. Man saugt die Reaktionslösung vom Katalysator ab, dampft die Lösung ein und behandelt den Rückstand mit Äther. Es werden 7 g y-Hydroxy-valerian  säure-[2-phenyl-2-äthyl-butyl-( l)]-amid    vom Schmelzpunkt 83 bis 840 C erhalten.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen y-Hydroxy- carbonsäureamiden der Formel EMI3.1 worin R Wasserstoff oder einen Methyl- oder ithyl- rest, R2 Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten Alkoxyrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und R3 und R4 Alkylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man y-Oxo-carbonsäureamide der Formel EMI3.2 reduziert.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in den Verfahrenserzeugnissen die y-Hydroxygruppe acyliert.