Verfahren zur Herstellung von y-Hydroxy-carbonsäureamiden Es wurde gefunden, dass neue y-Hydroxy-carbonsäureamide der Formel
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worin R Wasserstoff oder einen Methyl- oder Athyl- rest, R1 Wasserstoff oder einen höchstens 5 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Acylrest, R2 Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten Alkoxyrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und R3 und R4 Alkylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, therapeutisch wertvoll, insbesondere narkotisch wirksam sind.
Nach dem Verfahren gemäss der Erfindung behandelt man r-Amino-carbonsäureamide der Formel
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mit salpetriger Säure. Gegebenenfalls acyliert man in den Verfahrenserzeugnissen vorhandene y-Hydroxylgruppen.
Als y-Aminocarbonsäureamide kommen beispielsweise Buttersäure-, Valeriansäure- oder Capronsäureamide in Frage, die sich von den folgenden Aminen bleiben :
2-Phenyl-2-methyl-butylamin- (1),
2-(o-, oder p-Methoxy- bzw. -Athoxy-phenyl)
2-methyl-butylamin-(1),
2-Phenyl-2-äthyl-butylamin-(1),
2-(o-, oder p-Methoxy- bzw. -Propoxy- phenyl)-2-äthyl-butylamin-(1), 2-Phenyl-2-propyl-butylamin-( 1),
2-(o-, oder p-Methoxy- bzw. -Butoxy-phenyl)- 2-propyl-butylamin(- 1),
2-Phenyl-2-isopropyl-butylamin-( 1),
2-(o-, oder p-Methoxy- bzw.
-Allyloxy- phenyl)-2-isopropyl-butylamin- (1), 2-Phenyl-2-butyl-butylamin- (1), 2-(o-, oder p-Methoxy- bzw. -Athoxy-phenyl)- 2-butyl-butylamin-(1), 2-Phenyl-2-isobutyl-butylamin-( 1), 2-(o-, oder p-Methoxy- bzw. -Isobutoxy- phenyl)-2-isobutyl-butylamin-( 1), 2-Phenyl-2-sek. butyl-butylamin-(l), 2-(o-, m- oder p-Methoxy- bzw. -Äthoxy-phenyl)-
2-sek. butyl-butylamin-(l), wobei anstelle von butylamin-(1) auch -propylamin (1), -amylamin-(l) oder -hexylamin-(l) stehen kann.
Die nach den üblichen Methoden erhältlichen "-Aminocarbonsäureamide werden vorzugsweise in Gegenwart einer verdünnten Mineralsäure, vorzugsweise Salz- oder Schwefelsäure, unter Rühren und gegebenenfalls unter Kühlung tropfenweise mit der äquimolaren Menge einer konzentrierten wässrigen Lösung eines Alkalinitrits, vorzugsweise Natriumnitrit, versetzt. Die die Überführung der Amino- in die Hydroxygruppe anzeigende Stickstoffentwicklung beginnt im allgemeinen beim Erwärmen auf Zimmertemperatur. Man rührt das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur, gegebenenfalls bei mässig erhöhter Temperatur (z. B. Dampfbad), noch einige Zeit nach, bis die Gasentwicklung beendet und damit die Überführung der Amino- in die Hydroxygruppe abgeschlossen ist.
Man kann die Carbonsäureamide mit freier B-Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise acylieren, wobei man beispielsweise mit Hilfe von Halogeniden oder Anhydriden von niedrigmolekularen Carbonsäuren unter den üblichen Acylierungsbedingungen arbeitet. Von besonderem Vorteil ist die einseitige Veresterung entsprechender r-Hydroxy-carbon- säure amine mit Dicarbonsäuren. In solchen Fällen ist es für die Verwendung des Verfahrenserzeugnisses in der therapeutischen Praxis von Vorteil, die andere freie Carboxylgruppe in üblicher Weise zu neutralisieren; die so erhaltenen Salze, insbesondere die Alkalisalze, besitzen eine beträchtlich erhöhte Wasserlöslichkeit. Als derartige Dicarbonsäuren sind vorzugsweise geeignet Bernsteinsäure, Maleinsäure und Glutarsäure.
Man arbeitet vorteilhaft mit den Anhydriden der Dicarbonsäuren, die man, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z. B. auch Pyridin, auf die r-Hydroxycarbon- säureamide einwirken lässt, wobei Erwärmen von Vorteil sein kann.
Die Verfahrenserzeugnisse, das heisst sowohl die r-Hydroxy-carbonsäureamide mit freier Hydroxygruppe als auch die entsprechenden acylierten Verbindungen, stellen wertvolle Heilmittel dar und weisen bei geringer Toxizität günstige therapeutische Eigenschaften auf. Sie sind je nach der verabreichten Dosis als sehr gute Sedativa, Hypnotica und Narkotica geeignet.
Zur Prüfung auf narkotische Wirksamkeit wurden die Verfahrenserzeugnisse Mäusen in Form einer 0,5 % eigen Lösung bei 100% igem Propylenglykol intravenös injiziert. Bei intravenöser Injektion von 30 mg/kg - Hydroxy - r-Hydroxy-buttersäure- [2-(m-methoxy- phenyl) -2-äthyl-butyl-( 1 )]-amid wurden die behandelten Mäuse narkotisiert; sie blieben ruhig in der Rückenlage liegen. Bei Verabreichung der vorstehend erwähnten Dosis hielt die Narkose etwa 10-15 Minuten an. Wurden 40 mg/kg injiziert, dauerte die Narkose etwa 15-20 Minuten.
Bei Verwendung von Ratten als Versuchstiere führte ebenfalls die intravenöse Injektion einer 5 & J igen Lösung in 100 % igem Propylenglykol von 20 mg/kg der genannten Verbindung zu einer etwa 5-10 Minuten anhaltenden Narkose, in der sich die Tiere in Rückenlage drehen liessen und in ihr verblieben.
50 mg/kg wirkten auch bei Ratten länger, die Narkosedauer lag bei etwa 30 Minuten. Auch beim Hund führte die intravenöse Injektion einer 10% igen Lösung in 100% dem Propylenglykol von 20 mg/kg zu einer eine Minute nach der Injektion einsetzenden tiefen ruhigen Narkose. Dabei waren die Stellreflexe erloschen, während der Cornealreflex auslösbar war, die Rückenlage wurde beibehalten. Die grösste Tiefe der Narkose hielt etwa 30 Minuten an.
Eine Stunde nach der Injektion liefen die Hunde wieder umher. Von besonderer Bedeutung ist das excitationsfreie Einschlafen und Aufwachen der Hunde. 25 mg/kg i. v. führten zu einer unter der Injektion einsetzenden etwa 45 Minuten dauernden ruhigen Narkose. Ein besonderer Vorteil für die Verwendung als Heilmittel ist die relativ geringe Toxizität der Verfahrenserzeugnisse. So lag die LD50 bei Ratten nach intravenöser Applikation der obengenannten Verbindung in Form einer 5% eigen Lösung in reinem Propylenglykol bei 70 mg/kg. Die LD50 bei Mäusen unter gleichen Applikationsbedingungen betrug 55 mg/kg.
Zur Therapie am Menschen kommen beispielsweise in der Grössenordnung zwischen 0,1 g und 2-3 g liegende Dosierungen der Verfahrenserzeugnisse in Betracht.
Die Verbindungen können als solche oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden. Zur Herstellung solcher pharmazeutischer Präparate kommen die üblichen galenischen Hilfsstoffe in Betracht, beispielsweise Wasser, Lactose, Stärke, Gelatine, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. Als Zubereitungsformen kommen beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Ampullen, Tropfen und Suppositorien in Frage. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert werden und/oder können Stabilisierungs-, Netz- oder Puffersubstanzen enthalten. Sie können weiterhin auch gleichzeitig mit andern therapeutisch wirksamen Substanzen vermischt oder kombiniert werden.
Beispiel
15,8 g y-Amino-valeriansäure-[2-phenyl-2-äthyl- butyl-(l)]-amid (hergestellt aus y-Oxo-valeriansäure [2-phenyl-2-äthyl-butyl- (1)] -amid durch katalytische Hydrierung in methanolischem Ammoniak in Gegenwart von Raney-Nickel bei 700/60 atü) werden in 100 cm 2n Salzsäure gelöst. Zu der auf dem Dampfbad erwärmten Lösung gibt man tropfenweise unter Rühren eine konzentrierte wässrige Lösung von 4 g Natriumnitrit und rührt so lange nach, bis die Stickstoffentwicklung beendet ist. Das Reaktionsprodukt wird durch Ausäthern und Eindampfen der Sither- lösung isoliert.
Man erhält zunächst 4,8 g eines Öls und aus diesem nach dem Animpfen und Behandeln mit Äther das Hydroxy-valeriansäure-[2-phenyl-2- äthyl-butyl-(l)]-amid vom Schmelzpunkt 83-84 C.