CH391696A - Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-19-norsteroiden - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung von     6-Methyl-19-norsteroiden       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her  stellung von     6-Methylsteroiden    der Formel:  
EMI0001.0004     
    worin R ein gesättigter- oder ungesättigter     Alkylrest     mit 1 bis 4     Kohlenstoffatomen    ist.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zeichnet sich  dadurch aus, dass man     d4-3,17-Diketo-6-methyl-19-          norandrosten,    dessen     3-hetogruppe    temporär ge  schützt ist, mit einem Metallderivat eines gesättigten  oder ungesättigten Kohlenwasserstoffes oder mit  einem dreifach ungesättigten Kohlenwasserstoff in  Gegenwart eines     Alkalimetalls    oder     Alkalimetallver-          bindung    umsetzt.  



  Die     erfindungsgemäss    hergestellten Verbindungen  zeigen eine starke     anabolische    Wirkung und sie be  sitzen auch     progestative    Eigenschaften.  



  Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der  erfindungsgemässen Verbindungen geht aus von einem       3-Mono-    oder     3,17-Diester    des     J5-3,17-Dihydroxy-          19-norandrosten,    das in an sich bekannter Weise in  die entsprechende     5a,6a-Oxidoverbindung    umge  wandelt wird, worauf man diese Verbindung mittels  einer     methylmetallorganischen    Verbindung, vorzugs  weise einem     Methylmagnesiumhalogenid,    in das  3/3,     5a,17/3    -     Trihydroxy    - 6 -     methyl    -19     -norandrostan          überführt,

      welches man in bekannter Weise dann zur       3,17-Diketoverbindung        oxvdiert,    diese Verbindung    mit einem wasserabspaltenden Mittel behandelt und  die so erhaltene     d4-3-Ketoverbindung    in den entspre  chenden     3-Enoläther    oder das     3-Enamin    umwandelt.

    Hierauf wird die     17-Ketogruppe    in an sich bekannter  Weise, vorzugsweise mittels eines     Alkaliborhydrides     oder eines     Alkalialuminiumhydrids    zur     17-Hydroxy-          gruppe    reduziert, anschliessend die     3-Enoläther-    oder  die     3-Enamingruppe    sauer gespalten und     schliesslich     gegebenenfalls die Verbindung in den entsprechenden       17-Ester    überführt.  



  Die Herstellung der gewünschten     5a,6a-Oxidover-          bindung    aus dem entsprechenden     d5-19-Norandrosten     kann in an sich bekannter Weise, z. B. mittels einer  organischen     Persäure    oder mit Wasserstoffperoxyd,  vorgenommen werden. Vorzugsweise wird diese  Reaktion mit einer organischen     Persäure,    nötigenfalls  in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels,  durchgeführt. Als     Persäuren    können z.

   B.     Perbenzoe-          säure,        Peressigsäure,        Perameisensäure    oder     Monoper-          phthalsäure    verwendet werden. Als Lösungsmittel  kommen u. a.     Äthylacetat,    aromatische     Kohlenwasser-          stoffe,    wie Benzol, oder     halogenierte        Kohlenwasser-          stoffe,    wie     Chloroform,        Tetrachlorkohlenstoff    oder       Methylenchlorid    in Frage.  



  Die     5a,6a-Oxidoverbindung    wird in die entspre  chende     5a-Hydroxy-6-methylverbindung    mittels einer       methylmetallorganischen    Verbindung übergeführt. Als       methylmetallorganische    Verbindung wird vorzugs  weise ein     Methylmetallhalogenid,    insbesondere ein       Methylmagnesiumhalogenid,    wie     Methylmagnesium-          bromid,    verwendet. Gleichzeitig werden bei dieser  Reaktion die in Stellung 3 und 17 anwesenden Ester  gruppierungen abgespalten.  



  Hierauf wird in bekannter Weise das erhaltene       3fl,5a,17ss-Trihydroxy-6-methyl-19-norandrostan    zur  entsprechenden     3,17-Diketoverbindung    oxydiert.      Diese Oxydation kann z. B. nach     Oppenauer    oder  mit     Chromtrioxyd    erreicht werden.  



  Die so erhaltene     3,17-Diketo-5a-hydroxy-6-          methyl-19-norandrostanverbindung    wird dehydrati  siert, wobei die     5-Hydroxygruppe    abgespalten und  eine Doppelbindung zwischen den     Kohlenstoffatomen     4 und 5 ausgebildet wird. Die     Dehydratisierung    kann  durch Behandlung der     5a-Hydroxyverbindung    mit  einer organischen Säure, z. B. Ameisensäure oder       p-Toluolsulfonsäure,    einer anorganischen Säure, wie  Salzsäure oder Schwefelsäure, oder z.

   B. durch Be  handlung mit     Phosphoroxychlorid    oder     Thionyl-          chlorid    in Gegenwart von     Pyridin    erreicht werden.  Vorzugsweise wird eine alkoholische Salzsäure  lösung, beispielsweise eine     äthanolische    oder     metha-          nolische        Salzsäurelösung    verwendet.  



  Bevor man die     17-Ketogruppe    reduziert, muss man       die.i'-3-Ketogruppierung    schützen. Dies kann durch  Umwandlung dieser     Gruppierung    in an sich bekann  ter Weise in den entsprechenden     3-Enoläther    oder das       3-Enamin    geschehen.  



  Die nachfolgende Reduktion der     17-Ketogruppe     kann mit Hilfe eines der üblichen Reduktionsmittel  vorgenommen werden. Vorzugsweise wird für diesen  Zweck ein     Alkaliborhydrid    oder ein     Alkalialuminium-          hydrid    verwendet.  



  Nach der Spaltung der     3-Enoläther    oder der       3-Enamingruppierung    mittels einer organischen oder  anorganischen Säure erhält man das gewünschte       44-3-Keto-6-methyl   <I>-1713</I>     -hydroxy    -19 -     norandrosten.     



  Das oben beschriebene Verfahren kann auch auf  einen     3-Mono-    oder     3,17-Diester    einer     Js-3,17-Di-          hydroxy-17a.-alkyl-19-norandrostenverbindung    ange  wendet werden. Bei der Oxydation der 3     Hydroxy-          gruppe    bleibt die     17-Hydroxy-17a-alkyl,aruppierung          unangegriffen,    so dass ein Schutz der     44-3-Ketogrup-          pierung,    die Reduktion der     17-Ketogruppe    und das  Spalten des     3-Enoläthers    oder des     3-Enamins    unter  bleiben kann.  



  Die in Stellung 17     alkylierten        A4-3-Keto-6-methyl-          19-norsteroide    können auch durch Umwandlung von       J4-3,17-Diketo-6-methyl-19-norandrosten    in die ent  sprechende     17-Hydroxy-17-alkylverbindung    herge  stellt werden, welches nach der ersten der oben be  schriebenen Verfahrensweise dargestellt wurde, und  dessen     3-Ketogruppierung    zeitweilig, beispielsweise  durch eine     Enolester-    oder durch eine     Enoläther-          gruppierung,    in an sich bekannter Weise geschützt  wurde.

   Die in Stellung 3 anwesende     Schutzgruppe     wird anschliessend durch Säurebehandlung abge  spalten.  



  Diese     Alkylierung    in Stellung 17 kann z. B. durch  Addition einer Metallverbindung eines gesättigten  oder     ungesättigten    Kohlenwasserstoffes an die     17-          Carbonylgruppe    des erwähnten     Steroides    geschehen.  Das Metallderivat kann ein     Magnesiumhalogenid,     z. B. das     Magnesiumbromid    des entsprechenden  Kohlenwasserstoffes, sein.  



  Die Herstellung der     17-Hydroxy-17-alkinylver-          bindung    kann auch durch Addition eines Kohlen-         wasserstoffes    mit     Dreifachbindung    in Gegenwart einer  Alkali- oder     Erdalkaliverbindung,    z. B. einem     Alkali-          amid    oder einem     Alkalialkoholat,    oder durch Addi  tion einer metallorganischen Verbindung, in welcher  der Kohlenwasserstoff eine     Dreifachbindung    aufweist,  an das     Carbonyl-C-atom    der     17-Ketogruppe    der  Ausgangsverbindung erfolgen.

   Das Metall der metall  organischen Verbindung kann ein Alkali oder     Erd-          alkalimetall    sein.  



  Die     17-Hydroxy-17-alkenylverbindungen    können  durch     partielle    Reduktion der entsprechenden     17-          Alkinylverbindungen,    beispielsweise mittels Wasser  stoff in     Gegenwart    eines Katalysators, wie Nickel,  hergestellt werden.  



  Als gesättigter Kohlenwasserstoffrest in Stellung  17 kann in den Endprodukten. z. B. eine     Methyl-,     Äthyl-,     Propyl-,        Isopropyl-    oder     Butylgruppe    vor  liegen. Der ungesättigte Kohlenwasserstoffrest kann  ein     Vinyl-,        Propenyl-,        Allyl-,        Methallyl-,        Äthinyl-,          Propinyl-    oder     Butinylrest    sein.  



  Die so erhaltenen     11-3-Keto-6-methyl-17ii-          hydroxy-,    und     il-3-Keto-6-methyl-17ii-hydroxy-17a-          alkyl-19-norandrostenverbindungen    können gegebe  nenfalls an der     Hydroxylgruppe    in Stellung 17     ver-          estert    werden. Vorzugsweise wird eine     Carbonsäure     mit 1 bis 30     Kohlenstoffatomen    zur     Veresterung    ver  wendet.

   Als Beispiele für Säuren seien erwähnt:  Ameisensäure, Essigsäure,     Propionsäure,     Buttersäure,     Valeriansäure,        Capronsäure,          Caprylsäure,        Caprinsäure,        Undecylsäure,          Laurinsäure,        Tridecylsäure,        Myristinsäure,          Pentadecylsäure,    Ölsäure,     Palmitinsäure,          Stearinsäure,        Arachinsäure,        Behensäure,          Lignocerinsäure,

          Kerotinsäure,          Trimethylessigsäure,        Diäthylessigsäure,          Hexahydrobenzoesäure,        Cyclopentylpropionsäure.          Cyclohexylpropionsäure,        Cyclohexylbuttersäure,          Citronellinsäure,        Undecylensäure,        Benzoesäure,          Phenylessigsäure,        Phenylpropionsäure,          Phenylbuttersäure,        Phenylpropiolsäure,     Bernsteinsäure,     Glutarsäure,

          Pimelinsäure,     Weinsäure,     Carbaminsäure,        Glycokoll     und     Alanin.     



  Diese Ester können in an sich bekannter Weise,  vorzugsweise durch Umsetzen eines     6-Methyl-1713-          hydroxy    - 19 -     nortesterons    mit     Trifluoressigsäure-          anhydrid,    hergestellt werden. Die Reaktion kann  auch mit einer Säure in     Gegenwart    eines     wasser-          absapltenden    Mittels, wie     Äthoxyacetylen    oder     N,N'-          Dicyclohexylcarbodiimid,    durchgeführt werden.  



  Die     Veresterung    kann auch durch Umsetzen der  Ausgangsverbindung mit einem     Säureanhydrid,    gege  benenfalls in Gegenwart einer     tertiären    Base, wie       Pyridin,    und in einem geeigneten Lösungsmittel wie  Äther,     Dioxan    oder Benzol ausgeführt werden. Es  ist auch möglich, die gewünschten Ester mittels eines       Säurehalogenids,    vorzugsweise des Säurechlorids her  zustellen. In diesem Falle wird die Reaktion vorzugs  weise in Gegenwart einer     tert.    Base, wie     Pyridin    oder       Chinolin,    durchgeführt, um den bei der Reaktion      gebildeten Halogenwasserstoff zu bilden.

   Auch bei  dieser Reaktion kann man ein Lösungsmittel, wie  Äther,     Dioxan    oder Benzol verwenden.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     ds-3,17-          Diacyloxy-19-norandrosten    ist aus J. Am.     Chem.          Soc.,    78, 5662 (1956) bekannt.  



       Die.ii"#-3,17-Dihydroxy-17a-alkyl-19-norandrosten-          verbindungen    oder deren Ester, die man als Aus  gangsverbindungen verwendet, können durch Um  wandlung von     6-Methyl-17a-alkyl-19-nortestosteron     in einen     3-Enolester    und Reduktion der Doppelbin  dung zwischen den     Kohlenstoffatomen    3 und 4 her  gestellt werden.  



  Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs  gemässe Verfahren.  



  <I>Beispiel 1</I>  Zu einer Lösung von 12,3 g     J5-3/3,17ss-Diacet-          oxy-19-norandrosten    in 100 ml     Athylacetat    wird eine  Lösung von 0,068     Mol        Monoperphthalsäure    in     Äthyl-          acetat    gegeben. Nach dem Stehenlassen für 18 Stun  den bei Zimmertemperatur wird der     überschuss    an       Monoperphthalsäure    durch Ausschütteln mit 5 %     iger     Natronlauge entfernt.

   Hierauf wird die     Äthylacetat-          lösung    mit Wasser neutral gewaschen, über Natrium  sulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter ver  mindertem Druck     abdestilliert.    Der Rückstand wird  aus     Petroläther-Äther    umkristallisiert;     Fp    des     3ss,17ss-          Diacetoxy-5a,6cx    -     oxido    - 19 -     norandrostan    144 bis  145'C. _Ausbeute<B>77%</B> der Theorie.  



  4,7 g dieser Verbindung in 400     m1    wasserfreiem  Benzol gelöst werden unter heftigem Rühren mit  190 ml einer ätherischen     Methylmagnesiumbromid-          lösung    und 190 ml wasserfreiem Benzol versetzt.  Hierauf wird der Äther     abdestilliert    und die Mischung  nach Zugabe von 50 ml Benzol 3 Stunden am Rück  fluss gekocht.

   Anschliessend wird unter Eiskühlung  die Mischung mit 15 %     iger    Schwefelsäure     zersetzt.     Die erhaltene Fällung wird abgesaugt, mit Äther,  dann mit Wasser gewaschen und schliesslich     getrock-          nent.    Ausbeute 3,80 g     3ss,5a,17ss-Trihydroxy-6-          methyl-19-norandrostan,        Fp.    198 bis 199 C.  



  3,14 g dieser Verbindung in 50 ml Eisessig ge  löst werden unter Kühlen mit einer Lösung von 4,3 g       Chromtrioxyd    in 4,3 ml Wasser und 30 ml Eisessig  versetzt. Man lässt die Mischung 15 Stunden bei  + 4  C stehen, gibt dann 16     ml    Methanol zu und  verdünnt hierauf mit Wasser.  



  Die Mischung wird anschliessend mit Benzol  extrahiert, die     benzolische    Phase abgetrennt,     mit     Wasser, dann mit 5%iger     Natriumbicarbonatlösung     und schliesslich wieder mit Wasser neutral gewaschen.  Die Mischung wird hierauf unter vermindertem  Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand  mit etwas Äther angerieben. Man erhält 2,6 g des  3,17     -Diketo-5a-hydroxy-6-methyl    -19     -norandrostans     vom     Fp.    207 bis 208,5  C.  



  1,0 g dieser Verbindung in 15     n-1    absolutem  Äthanol gelöst werden mit 0,1 ml konzentrierter  Salzsäure versetzt, die Mischung 5 Minuten am Rück  fluss zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt und in    100     ml    Eiswasser gegossen. Die gebildeten Kristalle  werden abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und  aus Äther umkristallisiert.     Fp.    des     d4-3,17-Diketo-6-          methyl-19-norandrostens    138 bis 139 C; Ausbeute  fast quantitativ.  



  0,5 g dieser Verbindung in 3     ml        Dioxan    gelöst  werden mit 0,6 ml     Orthoameinsensäureäthylester    und  einer Lösung von 6 mg     p-Toluolsulfonsäure    in 0,6 ml       Dioxan    und 0,2 ml absolutem Äthanol versetzt. Die  Mischung wird eine Stunde geschüttelt, dann 0,2     ml          Pyridin    zugesetzt und hierauf unter vermindertem       Druck    zur Trockene eingedampft.

   Der Rückstand  wird aus absolutem Äthanol     umkristallisiert    und man       erhält    den entsprechenden     3-Äthylenoläther    mit  einem     Fp.    von 110 bis<B>113'C.</B>  



  0,5 g dieser Verbindung in 25     ml    96%igem  Äthanol gelöst werden unter Rühren mit einer Lö  sung von 1 g     Natriumborhydrid    in 25     ml    70%igem  Äthanol versetzt. Die Reaktionsmischung wird  2 Stunden lang gerührt, dann mit Salzsäure ange  säuert und unter vermindertem     Druck    zur Trockene  eingedampft. Der Rückstand wird aus     Äther-Petrol-          äther    umkristallisiert und man     erhält    das     6-Methyl-          19-nortestosteron    in einer Ausbeute von 89 %;     Fp.    172  bis 173 C.

   Das     Infrarotspektrum    weist Maxima bei  <I>2,77 ,u</I> (17-0H);     6,02,u.    (3-C=0);     6,18,u        (A4-);     <I>7,25</I>     ,tt        (CH3    ); 9,49     @.c    (17-0<B>11</B>) und 11,31     ,u          (44-3-e    - 0) auf.  



  <I>Beispiel 2</I>  Zu einer Lösung von 2,1 g     6-Methyl-19-nortesto-          steron    in 11     ml        Pyridin    werden 4,0 g Essigsäure  anhydrid gegeben, die Lösung bei Zimmertemperatur  12 Stunden stehengelassen und danach mit 15     ml     Wasser verdünnt. Hierauf wird die Mischung 2 Stun  den lang     gerührt    und nach Zugabe von 100     ml    Was  ser mit Äther     extrahiert.    Der     Atherextrakt    wird mit  2n Salzsäure, dann mit     1n    Natronlauge gewaschen,  über Natriumsulfat getrocknet, und schliesslich zur  Trockene eingedampft.

   Der Rückstand wird aus  Methanol umkristallisiert und man erhält das     17-          Acetat    des     6-Methyl-19-nortestosterons.     



  In analoger Weise können auch andere     17-Ester     dieser Verbindung hergestellt werden, z. B. der     Pro-          pionsäureester,        Valeriansäureester,        Isocapronsäure-          ester    und der     Caprylsäureester,    wenn man das oben  verwendete     Essigsäureanhydrid    durch eine äquiva  lente Menge des entsprechenden Säurehydrids ersetzt.

    <I>Beispiel 3</I>  Zu einer Lösung von 1,0 g     6-Methyl-19-nortesto-          steron    in 9 ml     Pyridin    werden unter Rühren 2     ml          Caprinsäurechlorid    gegeben. Nach dem Stehenlassen  der Reaktionsmischung für 12 Stunden bei Zimmer  temperatur werden 20     ml    Wasser zugegeben und  die Lösung 2 Stunden gerührt. Hierauf wird die  Mischung wie in Beispiel 2 beschrieben weiterver  arbeitet. Der erhaltene Rückstand wird in     Benzol-          Petroläther    (1 : 1) aufgenommen und über 40 g Alu  miniumoxyd filtriert.

   Das     Eluat    wird eingedampft und  der trockene Rückstand aus Methanol umkristalli-           siert.    Man erhält den     17-Caprinsäureester    des       6-Methyl-19-nortestosterons.     



  In analoger Weise kann der     17-Ester    der       Hexahydrobenzoesäure,        Undecylsäure,        Laurinsäure,          Myristinsäure,        Pentadecylsäure,        Palmitinsäure    und  der     Cerotinsäure    des     6-Methyl-19-nortestosterons     hergestellt werden.  



  <I>Beispiel 4</I>  Zu einer Lösung von 1,6 g     6-Methyl-19-nortesto-          steron    in 11 ml     Pyridin    werden 7 g     /3-Phenylpropion-          säureanhydrid    gegeben und die Reaktionsmischung,  wie in Beispiel 2 beschrieben, weiterbehandelt. Man       erhält    den     17-19-Phenylpropionsäureester    des     6-Methyl-          19-nortestosterons    vom     Fp.   <B>102,5</B> bis 103,5 C.  



  In analoger Weise kann auch der Ester der     Tri-          methylessigsäure,        Cyclopentylpropionsäure,        y-Cyclo-          hexylbuttersäure    und der     Bernsteinsäureester    des       6-Methyl-19-nortestosterons    hergestellt werden.  



  <I>Beispiel 5</I>  Eine Lösung von 2,8 g     6-Methyl-19-nortesto-          steron    in 7     ml        Pyridin        wird    bei 0 C tropfenweise mit  2,0g     Undecylensäurechlorid    versetzt, die Mischung  12 Stunden bei Zimmertemperatur     aufbewahrt    und  dann 30     Minuten    auf dem Dampfbad     erhitzt.    Nach  dem Abkühlen wird die Mischung auf 50     ml    Eis  wasser gegossen und mit Äther extrahiert.

   Der Äther  extrakt wird, wie in Beispiel 2 beschrieben, weiter  behandelt und man erhält den     17-Undecylensäure-          ester    des     6-Methyl-19-nortestosterons.     



  In analoger Weise kann man den     Benzoesäure-          ester    und den     Phenylessigsäureester    des     6-Methyl-19-          nortestosterons    erhalten.  



  <I>Beispiel 6</I>  Zu einer Lösung von     Allylmagnesiumbromid,    aus  8,0 g Magnesium, 150     ml    Äther und 10 ml     Allyl-          bromid    in 12 ml Äther bereitet, wird eine Lösung  von 2,72 g des     3-Äthylenoläthers    des     44-3,17-Diketo-          6-methvl-l9-norandrostens    in 170 ml Äther bei 0  C  unter     Stickstoff    gegeben. Die     Reaktionsmischung    wird  anschliessend 5 Stunden bei<B>O' C</B> gerührt und dann  12 Stunden bei     Zimmertemperatur    stehengelassen.

    Der     gebildete        Grignardkomplex    wird anschliessend  bei<B>O' C</B> mit l0     öiger    Schwefelsäure zersetzt, die  Ätherschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über  Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum ein  gedampft.

   Der ölige Rückstand wird über 140 g       Kieselsäuregel        chromatographiert    und mit einer Mi  schung von Benzol und Äther (4: 1)     eluiert.    Nach  dem Verdampfen des     Lösungsmittels        erhält    man  das     6-Methyl-17a-allyl-19-nortestosteron;          ;,",2,    = 241     mu;        E    = 14000.  



  Zu einer Lösung von 2,3 g     6-Methyl-17a-allyl-          19-nortestosteron    in 15 ml     Pyridin    werden 4,1 g       Essigsäureanhydrid    gegeben. Die Lösung wird  8 Stunden bei 35  C gerührt und dann mit 20 ml  Wasser versetzt. Hierauf wird die Mischung weitere  2 Stunden     gerührt    und dann nach Zusatz von 100 ml  Wasser mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird    mit 2n Salzsäure, dann mit     1n    Natronlauge ge  waschen, über Natriumsulfat getrocknet und schliess  lich zur Trockene eingedampft.

   Der Rückstand wird  aus Methanol     umkristallisiert    und man erhält das       17-Acetat    des     6-Methyl-17c < -allyl-19-nortestosterons.     



  In analoger Weise können der Ester der     Valerian-          säure,        Trimethylessigsäure,        Caprylsäure    und     f-Phenyl-          propionsäure    durch Ersatz des oben verwendeten       Essigsäureanhydrids    durch eine äquivalente Menge  des entsprechenden     Säureanhydrids    hergestellt wer  den.  



  <I>Beispiel 7</I>  Zu einer Lösung von 4,2 g     J5-3'3,171>-Dihydroxy-          17a-methyl-19-norandrosten        (Fp.    192 bis     193='C)    in  25     ml        Pyridin    werden 16,0g     Essigsäureanhydrid        ge-          P        Cr          ben.    Die Reaktionsmischung wird anschliessend  wie in Beispiel 1 zur Herstellung des     17-Acetates     behandelt.

   Man erhält das     3,17-Diacetat    des     J-3-          3ss,        17/3-Dihydroxy-17a-methyl-19-norandrostens.     



  Zu einer Lösung von 3,1 g dieser Verbindung  in 25 ml     Äthylacetat    wird eine Lösung von 0,018     Mol          Monoperphthalsäure    in     Äthylacetat    gegeben, die  Reaktionsmischung 18 Stunden bei Zimmertempera  tur     stehengelassen    und der     überschuss    an     Monoper-          phthalsäure    dann mit 5     r        iger    Natronlauge ausge  schüttelt.

   Die     Äthylacetatlösung    wird anschliessend  mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat  getrocknet und unter vermindertem Druck zur     Trok-          kene    eingedampft. Der Rückstand wird aus     Petrol-          äther-Ather    umkristallisiert und man erhält das       3/3,17[3-Diacetoxy-5a,6a-oxido-17r±-methyl-          19-norandrostan.     2,

  5 g dieser Verbindung in 200 ml wasserfreiem  Benzol gelöst werden unter heftigem Rühren     mit     100     ml    einer ätherischen     Methylmagnesiumbromid-          lösung    und 90 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Der  Äther wird anschliessend     abdestilliert    und die Mi  schung nach Zusatz von 35 ml Benzol 3 Stunden  am     Rückfluss    gekocht. Die Mischung wird dann mit  15     %iger    Schwefelsäure unter Eiskühlung zersetzt.  Die gebildete     Fällung    wird abgesaugt, mit Äther, dann  mit Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet.

    Man erhält das     313,5rc,17i3-Trihydroxy-6-methyl-17a-          methyl-19-norandrostan.     



  Eine Lösung von 2 g dieser Verbindung in  35 ml Essigsäure wird bei 0  C mit einer Lösung  von 2,8g     Chromtrioxyd    in 2,8     ml    Wasser und 20 ml  Eisessig versetzt und 14 Stunden lang bei + 4'C  stehengelassen. Hierauf werden 15 ml Methanol zu  gegeben und die Mischung mit Wasser verdünnt, mit  Benzol extrahiert, die     Benzolschicht    abgetrennt,     mit     Wasser, dann mit 5 Tiger     Natriumbicarbonatlösung     und schliesslich wieder mit Wasser neutral gewaschen.  Die Mischung wird anschliessend unter     vermindertem     Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand  mit Äther angerieben.

   Man erhält das     3-Keto-5a,17#)-          Dihydroxy-6-methyl-17a-methyl-19-norandrostan.     



  0,2 ml     konzentrierte    Salzsäure werden zu einer  Lösung von 2 g der oben genannten Verbindung in  30 ml absolutem Äthanol gegeben. Die Mischung      wird 5 Minuten am     Rückfluss    gekocht, anschliessend  abgekühlt und in 200 ml Eiswasser gegossen. Die  gebildeten Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser  neutral gewaschen und aus Äther umkristallisiert.  Man erhält das     _1t-3-Keto-6-methyl-17/3-hydroxy-17a-          methyl-19-norandrosten.     



  Zu einer Lösung von 1,6 g dieser Verbindung in  5 ml     Pyridin    werden tropfenweise bei<B>O' C</B> 1,15 g       Undecylensäurechlorid    gegeben. Die Mischung wird  12 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, da  nach 30     Minuten    auf dem Dampfbad erhitzt, dann  abgekühlt, in 35 ml Eiswasser gegossen und mit  Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird, wie in Bei  spiel 1 beschrieben,     weiterverarbeitet    und 'man     erhält     den     17-Undecylensäureester    des     6-Methyl-17a-          methyl-19-nortestosterons.     



  Der Ester der     Hexahydrobenzoesäure,        Laurin-          säure    und     Pentadecylsäure    kann in analoger Weise  hergestellt werden.  



  Nach dem eben beschriebenen     Verfahren    wurden  das     6-Methyl-17c,-äthyl-19-nortestosteron,    das       6-Methyl-l7a-propyl-19-nortestosteron     und das       6-Methyl-17a-vinyl-19-nortestosteron     ausgehend vom       -15-3ss,17/3-Dihydroxy-17a-äthyl-19-norandrosten,          .95-3ss,17ss-Dihydroxy-17a-propyl-19-norandrosten     bzw. dem       d5-3        [3,17ss-Dihydroxy-17a-vinyl-19-norandrosten     hergestellt.  



  Diese Verbindungen werden in bekannter Weise  in die entsprechenden     17-Ester    aus     gesättigten    oder       ungesättigten        Carbonsäuren    mit 1 bis 30     Kohlenstoff-          atomen    verwandelt.  



  <I>Beispiel 8</I>  Unter Stickstoff werden 7,5g Natrium in 42     ml          Isopropanol    und 93     ml    Benzol gelöst, anschliessend  Acetylen 6 Stunden lang eingeleitet und danach eine  Lösung von 15 g des     3-Enoläthers    in 66     ml    Benzol  und 39     ml    Äther zugegeben. Nach erneutem     Einleiten     von Acetylen für weitere 4 Stunden     wird    die Masse  mit 85 ml verdünnter Schwefelsäure (1<B>:8)</B> zersetzt,  <B>150</B> ml Wasser zugegeben und mit Benzol extrahiert.  Die     benzolische    Lösung wird neutral gewaschen, über  Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene einge  dampft.

   Der Rückstand wird in 40 ml Alkohol gelöst,  mit 2,5 ml     1n    Salzsäure 15 Minuten am     Rückfluss     gekocht. Nach Verdünnen mit Wasser, Extraktion mit  Benzol und Verdampfen der neutralen Lösung zur  Trockene werden 15 g rohes     17-Äthinyl-6=methyl-          nortestosteron    erhalten. Nach Umkristallisation aus       Aceton-Äther    schmilzt das reine Produkt bei 163 bis  164  C.    Diese Verbindung wird in bekannter Weise mit  gesättigtem oder ungesättigten 1 bis 30     C-Atomen     enthaltenden     Carbonsäuren    verestert.  



  Gemäss dem in Beispiel 6 beschriebenen Ver  fahren wird der     3-Enoläther    des     d4-3,17-Diketo-6-          methyl-19-norandrostens    in das     6-Methyl-17c-butinyl-          19-nortestosteron    verwandelt.  



  <I>Beispiel 9</I>  0,36 g     5%ige        Palladiumaktivkohle        (Palladium-          Norit)    in 100     ml        Dioxan    werden     vorhydriert,        dann     eine Lösung von 2,1 g     17-Äthinyl-6-methyl-nortesto-          steron    in 150     ml        Dioxan    zugegeben und weiter  hydriert, bis die theoretische Menge an Wasserstoff  aufgenommen war.

   Nach     Chromatographie    an neu  tralem Aluminiumoxyd und Umkristallisation aus       Äthanol-Äther    erhält man reines     17-Äthyl-6-methyl-          nortestosteron    vom     Fp.    141 bis 142 C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 6-Methylsteroiden der Formel: EMI0005.0069 worin R ein gesättigter- oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekenn zeichnet, dass man d4-3,17-Diketo-6-methyl-19-nor- androsten, dessen 3-Ketogruppe temporär geschützt ist, mit einem Metallderivat eines gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffes oder mit einem dreifach ungesättigten Kohlenwasserstoff in Gegen wart eines Alkalimetalls oder Alkalimetallverbindung umsetzt.

   UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die nach dem Patentanspruch hergestellten 17ss-Hydroxyverbindungen an der 17- Hydroxygruppe acyliert. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das 17a-Alkenyl- oder 17a-Alkyl- steroid durch Reaktion des entsprechenden 17- Alkinylsteroides hergestellt wird. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die nach Patentanspruch her gestellten 17ss-Hydroxyverbindungen an der 17-Hy- droxygruppe verestert.