CH619240A5 - - Google Patents

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CH619240A5
CH619240A5 CH1332375A CH1332375A CH619240A5 CH 619240 A5 CH619240 A5 CH 619240A5 CH 1332375 A CH1332375 A CH 1332375A CH 1332375 A CH1332375 A CH 1332375A CH 619240 A5 CH619240 A5 CH 619240A5
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CH
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acid
radical
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ether
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Hans Dr Petzoldt
Hans-Joerg Dr Vidic
Klaus Dr Prezewowsky
Yukishige Dr Nishino
Rudolf Prof Dr Wiechert
Henry Dr Laurent
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Schering Ag
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-Hydroxy-östradiolen der Formel
OH
worin OR2 in a- oder ß-Stellung steht,
Ri ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, einen Cycloalkylrest, eine sauerstoffhaltige gesättigte heterocyclische Gruppe oder einen Sulfonsäurerest,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe, eine sauerstoffhaltige gesättigte heterocyclische Gruppe oder einen Sulfonsäurerest und
R4 einen gesättigten oder ungesättigten niederen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, wobei der ungesättigte Kohlenwasserstoffrest auch durch Chlor substituiert sein kann.
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Ebenfalls bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin OR2 in a- oder ß-Stellung steht,
20
Ri ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, einen Cycloalkylrest, eine sauerstoffhaltige gesättigte heterocyclische Gruppe oder einen Sulfonsäurerest,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe, eine sauerstoffhal- 25 tige gesättigte heterocyclische Gruppe oder ein Sulfonsäurerest bedeuten,
R3 ein Acylrest ist, wobei R2 und R3 gleich oder verschieden sind und
R4 einen gesättigten oder ungesättigten niederen Kohlenwas- 30 serstoffrest bedeutet, wobei der ungesättigte Kohlenwasserstoffrest auch durch Chlor substituiert sein kann.
Als Acylreste kommen vor allem solche von physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Bevorzugte Säuren sind organi- 35 sehe Carbonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können auch gesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substi- 40 tuenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Amino-gruppen oder Halogenatome erwähnt.
Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanth- 45 säure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexancar-bonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Mono-, Di- so und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessig-säure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure.
Als Alkylrest Ri kommen vorzugsweise Niedrigalkylreste ss mit 1-5 Kohlenstoffatomen in Betracht, die in üblicher Weise substituiert oder verzweigt sein können. Als Beispiele für die Substituenten seien Halogenatome oder Niederalkoxygruppen genannt. Besonders bevorzugt sind die Methyl- und Äthylgruppe. 60
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Als Cycloalkylgruppen kommen beispielsweise solche mit 3-8 Kohlenstoffatomen in Betracht, von denen die Cyclo-pentylgruppe bevorzugt ist.
Als gesättigte sauerstoffhaltige heterocyclische Reste kommen insbesondere solche in Frage, die sich von Heterocyclen mit mindestens einem Sauerstoffatom im Ring ableiten und die im sauerstoffatomhaltigen Ring perhydriert sind. Genannt seien der Tetrahydrofuryl- und der Tetrahydropyranylrest, von denen der Tetrahydropyranylrest bevorzugt ist.
Als Sulfonsäurereste Ri und/oder R2 kommen vor allem solche von aliphatischen, cycloaliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen sowie Aminosul-fonsäuren in Frage, die noch weitere Substituenten enthalten können. Aliphatische Sulfonsäuren sollen vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatome enthalten und können beispielsweise durch Halogen wie zum Beispiel Chlor substituiert sein. Beispielsweise seien folgende aliphatische Sulfonsäuren genannt: Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ß-Chloräthansulfon-säure, Propansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, Butansulfon-säure. Als cycloaliphatische Sulfonsäuren sind vorzugsweise Cyclopentan- und Cyclohexansulfonsäure geeignet. Aromatische Sulfonsäuren sind vorzugsweise Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und p-Chlorbenzolsulfonsäure. Als Amino-sulfonsäuren kommen beispielsweise N,N-disubstituierte Ami-nosulfonsäuren in Betracht, wobei die beiden Substituenten Alkylreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Heteroatom wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochene Alkylengruppe mit 4-6 Gliedern darstellen. Beispielsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino-sulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfonsäure, N,N-Bis(ß-chlor-äthyl)-aminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidine-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure. Als Kohlenwasserstoffreste R4 kommen vorzugsweise Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen in Betracht, beispielsweise seien genannt der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Vinyl-, Äthinyl-, Propinyl- und Buta-diinylrest. Der ungesättigte Kohlenwasserstoffrest kann auch durch Chlor Substituiert sein.
Bevorzugte Kohlenwasserstoffreste R4 sind der Äthinyl- und Chloräthinylrest.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen eine günstige dissoziierte pharmakologische Wirksamkeit auf. Aufgrund der stark vaginotropen und schwach uterotropen Wirkung sind sie bevorzugt zur Behandlung von Frauen in der Postmenopause geeignet. So können sie zur Behandlung von Östrogenmangelerscheinungen eingesetzt werden, bei denen eine zentral gesteuerte Wirkung auf den Uterus vermieden werden soll, eine Wirkung auf die Vagina jedoch erwünscht ist. Die genannten Verbindungen sind ferner auch als Zwischenprodukte für die Herstellung pharmakologisch wertvoller Steroide brauchbar.
Die günstige Östrogene Dissoziation lässt sich zum Beispiel im Sialinsäuretest an der Maus sowohl nach oraler als auch nach subcutaner Applikation nachweisen.
So weisen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, wie in Tabelle 1 am Beispiel von 17a-Äthinyl-l,3,5(10)-östratrien-3,7a-,17ß-triol gezeigt wird, einen Dissoziationsquotienten auf, der den der Standardsubstanzen Östradiol und 17ß-Äthinyl-östradiol weit übertrifft.
» 1
Verbindung
Schwellenwert [mg]
rei. Wirksamkeit
Dissoziations
p.o.
vagino- utero-
quotient
trop trop p.o.
östradiol
0,05-0,1
1 1
1
17 a-Äthinylöstradiol
0,01
9,1 10,9
0,9
17a-Äthinyl-l,3,5-(10)-östratrien-3,7a,17ß-triol
0,03
0,898 0,099
9,1
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Der Sialinsäuretest wird wie folgt durchgeführt:
Die Mäuse werden ovarektomiert. Ab dem 10. Tag nach der Kastration erhalten die Tiere einmal täglich 3 Tage lang die zu testende Substanz p.o. Am 4. Tag werden die Tiere getötet. Vagina und Uterus werden sofort herauspräpariert und zur Hydrolyse in ein Reagenzglas eingewogen. Die Bestimmung der Sialinsäure erfolgt nach Svennerholm [Biochem. Biophys. Acta 24 (1957) 604], Es werden die dosisabhängige Zunahme der Organgewichte von Vagina und Uterus sowie die Abnahme des Sialinsäuregehaltes bestimmt, aus denen die relative Wirkungsstärke der zu testenden Substanz im Vergleich zur Standardsubstanz Östradiol ermittelt werden. Die relativen Wirksamkeiten werden ins Verhältnis gesetzt und ergeben den Dissoziationsgrad Q. Für die Standardverbindung östradiol ist Q = 1. Verbindungen mit Q>1 sind relativ vaginotrop, mit Q<1 sind relativ uterotrop.
Die in Tabelle 1 angegebenen Schwellenwerte wurden im üblichen Allen-Doisy-Test an Ratten ermittelt.
Die Erfindung betrifft ferner auch Arzneimittel, die 7-Hydroxyöstradiole der allgemeinen Formel I als Wirkstoff enthalten.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten kann in üblicher Weise erfolgen, indem man die Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien usw. in die gewünschte Applikationsform, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen usw. überführt. Die Wirkstoffkonzentration in den so formulierten Arzneimitteln ist abhängig von der Applikationsform. So enthält eine Tablette vorzugsweise 0,01 bis 10 mg; Lösungen zur parenteralen Applikation enthalten 0,1 bis 20 mg/ml Lösung.
Die Dosierung der genannten Arzneimittel kann sich mit der Form der Verabfolgung und der jeweiligen ausgewählten Verbindung ändern. Darüber hinaus kann sie sich nach dem jeweilig Behandelten ändern. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen in einer Konzentration verabfolgt, die wirksame Ergebnisse bewirken kann, ohne irgendwelche nachteilige oder schädliche Nebenwirkungen zu verursachen; so werden sie zum Beispiel in einer Dosishöhe verabfolgt, die im Bereich von ungefähr 0,02 mg bis ungefähr 20 mg liegt, obgleich unter Umständen Abänderungen vorgenommen werden können, so dass eine Dosishöhe von mehr als 20 mg, zum Beispiel bis zu 50 mg verwendet wird. Jedoch wird eine Dosishöhe im Bereich von ungefähr 0,05 mg bis ungefähr 5 mg vorzugsweise verwendet.
Das Verfahren zur Herstellung der 7-Hydroxy-östradiole der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 7-Hydroxy-östron der allgemeinen Formel II
•OR,
R.
1
worin Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer den Rest R4 abgebenden metallorganischen Verbindung umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Formel IA ist dadurch gekennzeichnet,
dass man zuerst, wie weiter oben beschrieben, Verbindungen der Formel I herstellt und diese dann in 17ß-Stellung acyliert.
Je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von Ri und R2 können im Endprodukt vorhandene Äther- oder Acylgrup-pen in 3- und/oder 7-Stellung gespalten und freie Hydroxy-gruppen in 3- und/oder 7-Stellung veräthert oder verestert werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können dazu verwendet werden, um 17ß-Äther herzustellen, deren Ätherrest eine sauerstoffhaltige gesättigte heterocyclische Gruppe ist.
Die erfindungsgemässe Umsetzung kann nach bekannten Methoden mit einer metallorganischen Verbindung durchgeführt werden, in der der organische Rest R4 bedeutet und bei der es sich um ein Alkylmagnesiumhalogenid, wie zum Beispiel Methylmagnesiumbromid oder -jodid, ein Alkenylmagne-sium- und/oder Alkenylzinkhalogenid, wie zum Beispiel Vinyl-magnesiumbromid oder Allylmagnesiumbromid, ein Alkinyl-magnesiumhalogenid, wie Äthinylmagnesiumbromid, Propinyl-magnesiumbromid oder Propinylzinkbromid, oder ein Alkali-metallacetylid, wie Kaliumacetylid, handeln kann. Die verwendete metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und zur Reaktion mit dem 17-Keton der Formel II gebracht werden. So lässt man zum Beispiel zur Reaktion mit metallorganischen Alkinylverbindungen auf das Keton in einem geeigneten Lösungsmittel ein Alkin, Chloral-kin oder Alkadiin und ein Alkalimetall, vorzugsweise in Gegenwart eines tert. Alkohols oder von Ammoniak, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck einwirken. Die ungesättigten 17a-Alkylreste lassen sich durch Hydrierung in die entsprechenden 17ce-Alkenyl bzw. gesättigten 17a-Alkylsteroide überführen. Diese Hydrierung wird bekanntlich vorzugsweise in der Weise durchgeführt, dass man Steroide mit ungesättigten 17 a-Alkylrest mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators umsetzt. Als Hydrierungskatalysatoren können beispielsweise Palladiumkatalysatoren oder Platinoxidkatalysatoren, gegebenenfalls auf Trägern, verwendet werden.
Für die Veresterung kommen gewöhnlich die üblicherweise in der Steroidchemie angewendeten Verfahren in Frage. Da die Hydroxygruppen in 3-, 7- und 17-Stellung verschiedene Reaktionsfähigkeit aufweisen, können die Hydroxygruppen stufenweise verestert werden. Je nach Wahl der Reaktionsbedingungen gelangt man z. B. zu den 3-Mono-, 3,7-Di- oder 3,7,17-Triacylverbindungen. Die Acylierung in 3- und 7-Stellung erfolgt vorzugsweise mit Pyridin/Säureanhydrid bzw. Pyridin/ Säurehalogenid bei Raumtemperatur. Wird die Acylierung z. B. bei niedriger Temperatur nach etwa 0,3 bis 1 Stunde abgebrochen, erhält man die 3-Monoacylverbindung, wird dagegen die Acylierung über mehrere Stunden fortgeführt, entsteht vor allem die 3,7-Diacylverbindung. Zur Acylierung der 17ß-Hydroxygruppe in 3,7-Diacylaten lässt man auf das Steroid zum Beispiel Säureanhydride in Gegenwart starker Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure bei Raumtemperatur oder Pyridin/Säureanhydrid in der Wänne einwirken. Diese Methoden können auch benutzt werden, um die freie Trihydroxy-Verbindung unmittelbar in das Triacylat zu überführen. Aus den Triacylaten kann durch schonende partielle Verseifung die 3-Hydroxygruppe freigesetzt werden.
Die Trihydroxyverbindung sowie die Mono- und Diester können mit Dihydropyran in Gegenwart einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, in die entsprechenden Tetrahydropy-ranyläther überführt werden. Aus 3-Monoacyl- bzw. 3,7-Diacyl-7,17- bzw. 17-tetrahydropyranyläthern können durch alkalische Verseifung die 3- bzw. 3,7-Hydroxygruppen freigesetzt werden.
Die Spaltung von Tetrahydropyranyläthern erfolgt vorzugsweise unter milden Bedingungen unter Säurezusatz, beispiels5
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weise mit Oxalsäure in Methylenchlorid und Methanol in der Siedehitze.
Die Verätherung mit einem Alkyl- oder Cycloalkylrest in 3-Stellung wird vorzugsweise mit einem entsprechenden Haloge-nid in Gegenwart einer schwachen Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat usw. in alkoholischer Lösung bei Siedetemperatur durchgeführt oder mit (Cyclo-) Alkylhalogenid in Gegenwart einer starken Base wie Natriumhydrid bei Raumtemperatur.
In 3-Stellung verätherte Verbindungen können anschliessend in 7-Stellung und 17-Stellung mit Carbonsäuren verestert oder mit Dihydropyran umgesetzt werden.
Eine mit einer Carbonsäure in 3-Stellung monoacylierte Verbindung kann in den 7-Sulfonsäureester überführt werden, indem man die 3-Monoacylverbindung in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Sulfon-säurehalogenid bei Raumtemperatur umsetzt. Analog kann eine in 3-Stellung verätherte Verbindimg in 7-Stellung sulfo-nyliert werden.
Wird z. B. eine Trihydroxyverbindung mit einem Sulfonsäu-rehalogenid in Gegenwart eines tertiären Amins bei Raumtemperatur umgesetzt, so erhält man den 3,7-Disulfonsäure-ester. Im Falle der Umsetzung mit Methansulfonsäurechlorid ist es zweckmässig, die 17-Hydroxygruppe zu schützen, beispielsweise durch Überführung in den 17-Tetrahydropyranyl-äther, denn eine in 17-Stellung ungeschützte Hydroxygruppe kann bei der Einwirkung von Methansulfonsäurechlorid leicht abgespalten werden. Ausserdem ist es dann günstig, bei Temperaturen von etwa -10 bis + 15°C zu arbeiten.
Die Herstellung des 3,7-Dihydroxy-17-tetrahydropyranyl-äthers erfolgt vorzugsweise dadurch, dass man die mit Säureanhydrid bzw. -halogenid in Pyridin bei Raumtemperatur erhaltene 3,7-Diacylverbindung mit Dihydropyran in Gegenwart einer starken Säure wie para-Toluolsulfonsäure in den entsprechenden 17-Tetrahydropyranyläther überführt und durch alkalische Verseifung die Hydroxygruppen in 3- und 7-Stellung freisetzt.
Zur Herstellung eines 3-Monosulfonsäureesters kann ein 3-Hydroxy-7,17-bis(tetrahydropyranyläther) mit einem Sulfon-säurehalogenid in Gegenwart eines tertiären Amins bei Raumtemperatur umgesetzt werden. Die Herstellung des 3-Hydroxy-7,17-bis(tetrahydropyranyläthers) erfolgt zum Beispiel durch Umsetzung der 3-Monoacylverbindung mit Dihydropyran und anschliessende alkalische Verseifung der Estergruppe in 3-Stellung.
Beispiel 1
Durch die Suspension von 3,7 g Kalium-tert.-butylat in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran (THF) leitet man bei -10°C 1 Stunde lang Acetylen. Zu der entstandenen breiigen Masse tropft man unter Rühren die Lösung von 500 mg 3,7a-Dihy-droxy-l,3,5(10)-östratrien-17-on, in 45 ml absolutem THF gelöst, bei -10°C zu, leitet eine weitere Stunde Acetylen ein und rührt V2 Stunde nach. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz in essigsaures Eiswasser (mit NaCl gesättigt) gegeben, die Substanz mit Essigester extrahiert und die organische Phase mit Natriumchloridlösung neutralgewaschen. Das Rohprodukt (630 mg) wird aus Aceton/Hexan über Kohle umkristallisiert. Man erhält 474 mg 17a-Äthinyl-l,35(10)-östratrien-3,7a,17ß-triol vom Schmelzpunkt 230-232°C.
Beispiel 2
Die Lösung von 100 mg 17a-ÄthinyI-l,3,5(10)-östra-tiren-3,7<x-,17ß-triol in 5 ml Essigester wird bei Raumtemperatur nacheinander mit 1 ml Essigsäureanhydrid und 1 Tropfen Perchlorsäure (70%ig) versetzt. Nach 3 Minuten wird 1 Tropfen Pyridin zugegeben, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 78 mg
3,7 a-, 17ß-Triacetoxy-17 a-äthinyl-l,3,5(10)-östratrien als amorphe Substanz.
UV (Methanol) 8215 = 9760
8261 = 541
8267 = 715 8274 = 696
Beispiel 3
Zu der Lösung von 150 mg 17a-Äthinyl-l,3,5(10)-östra-trien-3,7a,17ß-triol in 3 ml Pyridin gibt man 1 ml Essigsäureanhydrid und lässt 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Der Ansatz wird unter Zugabe von Cyclohexan oder CQ4 zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man 120 mg Rohprodukt, das durch Schichtchromatographie gereinigt wird. Man erhält 110 mg 3,7a-Diacetoxy-17a-äthinyl-l,3,5(10)-östratrien-17ß-ol.
Schmelzpunkt: 165-166°C.
Beispiel 4
Man löst 200 mg 17a-Äthinyl-l,3,5(10)-östra-trien-3,7a,17ß-triol in 3 ml Methanol und 1 ml Cyclopentylbromid durch Erwärmen auf, gibt dann 200 mg Kaliumcarbonat zu und erhitzt 12 Stunden unter Stickstoff zum Sieden. Danach gibt man den Ansatz in essigsaures Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt (150 mg) wird durch Schichtchromatographie gereinigt, man erhält 110 mg 17a-ÄthinyI-3-cyclopentyloxy-l,3,5(10)-östratrien-7a,17ß-diol.
Schmelzpunkt: 126-128°C.
Beispiel 5
Die Lösung von 350 mg 17a-Äthinyl-3-cyclopentyloxy-l,3,5(10)-östratrien-7a,17ß-diol in 5 ml Essigester wird mit 1 ml Essigsäureanhydrid und 1 Tropfen Perchlorsäure (70%ig) versetzt und 3 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach gibt man 0,5 ml Pyridin zu, wäscht mit gesätt. Natriumchloridlösung, trocknet und dampft ein. Man erhält 310 mg 7a,17ß-Diacetoxy-17a-äthinyI-3-cyclopentyIoxy-l,3,5(10)-östratrien als amorphe Substanz.
UV (Methanol) 8222 = 9060
8227 = 8730
8274 = 1460
8280 - 1920
8288 = 1770
Beispiel 6
Analog Beispiel 1 werden 600 mg 3,7ß-Dihydroxy-l,3,5(10)-östratrien-17-on umgesetzt zu 420 mg 17a-Äthinyl-l,3,5(10)-östratrien-3,7ß,17ß-triol Schmelzpunkt 249°C.
Beispiel 7
Analog Beispiel 2 wird 17a-Äthinyl-l,3,5(10)-östra-trien-3,7ß,17ß-triol acetyliert zu 3,7ß, 17ß-Triacetoxy-17a-äthinyl-l,3,5(10)-östratrien als amorphe Substanz.
UV (Methanol) 8210 = 9730
8259 = 538 8264 = 709
8271 = 694
Beispiel 8
Analog Beispiel 4 wird 17a-Äthinyl-l,3,5(10-östra-trien-3,7ß,17ß-triol mit Cyclopentylbromid veräthert zu 17a-
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Äthinyl-3-cyclopentyloxy-1,3,5(10) -östratrien-7 ß, 17 ß -diol ; die Substanz wird charakterisiert nach Acetylierung gemäss Beispiel 11.
Beispiel 9
Analog Beispiel 5 wird 17a-Äthinyl-3-cyclopentyloxy-l,3,5(10)-östratrien-7ß,17ß-diol acetyliert zu 7ß,17ß-Diacet-oxy-17 a-äthinyl-3-cyclopentyloxy-1,3,5(10)-östratrien. Die Substanz ist ölig;
UV (Methanol) £221 = 9030
£228 = 87 10
8271 = 1450
8279 = 1910
£286 = 1750
Beispiel 10
500 mg 17a-Äthinyl-l,3,5(10)-östratrien-3,7a,17ß-triol werden in 10 ml Pyridin gelöst, 1 ml Buttersäureanhydrid zugegeben und 60 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung in 100 ml gekühlte 8%ige Schwefelsäure eingerührt und der ausgefallene Niederschlag neutralgewaschen. Nach dem Trocknen kristallisiert man aus Äther/Hexan um und erhält reines 3-Butyryloxy-17a-äthinyl-l,3,5(10)-östratrien-7a,17ß-diol vom Schmelzpunkt 130-131°C.
Beispiel 11
500 mg 17a-Äthinyl-l,3,5(10)-östratrien-3,7a-17ß-triol werden in 10 ml Pyridin gelöst, 3 ml Buttersäureanhydrid zugegeben und 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung in 100 ml gekühlte 8%ige Schwefelsäure eingerührt und der ausgefallene Niederschlag neutralgewaschen. Zur weiteren Aufreinigung wird das Produkt über eine Kieselgelsäule chromatographiert und aus Äther/Hexan umkristallisiert. Das reine 3,7a-Dibutyryloxy-17cc-äthinyl-l,3,5(10)-östratien-17ß-ol schmilzt bei 132,5-133°C.
Beispiel 12
a) Die Suspension von 500 mg 3,7ct-Dihydroxy-l,3,5(10)-östratrien-17-on in 20 ml Benzol wird durch Einengen auf 10-15 ml azeotrop getrocknet. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden nacheinander 1,1 ml Dihydropyran und 5,4 mg p-Toluolsulfonsäure (durch Abdestilüeren einer benzolischen Lösung azeotrop entwässert) zugegeben und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung gibt man 1 Tropfen Pyridin zu, wäscht die Lösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral, trocknet und dampft ein. Man erhält 750 mg 3,7a-Bis-tetrahydropyranyloxy-l,3,5(10)-östratrien-17-on als Öl, das ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion b) eingesetzt wird.
b) Aus 1,35 g Lithium und 7,9 ml Methyljodid wird in 75 ml Äther abs. eine Lösung von Lithiummethyl hergestellt. Dazu gibt man 3,75 ml Dichloräthylen in 15 ml absolutem Äther zu und lässt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Zu dieser Lösung von Lithiumchloracetylen tropft man 600 mg 3,7a-Bis-tetrahydropyranyloxy-l,3,5(10)-östratrien-17-on in 30 ml absolutem Tetrahydrofurän, rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei Rückflusstemperatur. Danach kühlt man ab und zersetzt unter Eiskühlung mit gesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Phase wird mit Wasser neutralgewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 240 mg 3,7a-Bis-tetrahydropy ranyloxy-17 a-chloräthinyl-1,3-5 ( 10)-östratien-17ß-ol als ölige Substanz. Sie wird charakterisiert nach Ätherspaltung gemäss Beispiel 15.
Beispiel 13
Die Lösimg von 200 mg 3,7a-Bis-tetra-hydropyranyloxy-17a-chloräthinyl-l,3,5(10)-östratien-17ß-ol, 500 mg Oxalsäure in 10 ml Methanol, 5 ml Methylenchlorid und 5 ml Wasser wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Danach wird mit Essigester verdünnt und mit gesättigter Natriumchloridlösung neutralgewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man 150 mg 17a-Chloräthinyl-l,3,5(10)-östratrien-3,7a-17ß-triol.
Schmelzpunkt: 209-221°C (unter Zersetzung).
Beispiel 14
a) Die Lösung von 250 mg 3,7a-Dihydroxy-l,3,5(10)-östra-trien-17-on in 1 ml Dimethylsulfoxid wird unter Kühlung und Rühren mit 250 mg Natriumhydrid (50%ige Suspension in Paraffinöl) versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Man gibt dann 0,57 ml Cyclopentylbromid zu und rührt weitere 1,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff.
Danach wird der Ansatz in essigsäures Eiswasser gegeben, filtriert und der Niederschlag in Essigester aufgenommen.
Nach Neutralwaschen, Trocknen und Eindampfen erhält man ein Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie gereinigt wird. Man erhält 200 mg 3-Cyclopentyloxy-7a-hydroxy-l,3,5(10)-östratrien-17-n.
b) Zur Äthinylierung leitet man durch eine Suspension von 1,5 g Kalium-tert.-butylat in 10 ml absolutem THF 1 Stunde lang Acetylen ein. Zu der entstandenen breiigen Masse tropft man die Lösung von 200 mg 3-Cyclopentyloxy-7a-hydroxy-l,3,5(10)-östratrien-17-on in 20 ml absolutem THF bei -10°C unter Rühren zu, leitet 1 Stunde Acetylen ein und rührt
V2 Stunde nach. Zur Aufarbeitung gibt man den Ansatz in essigsäures Eiswasser, extrahiert mit Essigester und wäscht die organische Phase mit Natriumchloridlösung neutral. Nach Trocknen, Eindampfen und chromatigraphischer Reinigung erhält man 110 mg 17a-Äthinyl-3-cyclopentyloxy-l,3,5(10)-östratrien-7 a, 17 ß -diol.
Schmelzpunkt: 126—128° C.
Beispiel 15
Zu der Lösung von 450 mg 3-Acetoxy-17a-äthinyl- ' l,3,5(10)-östratrien-7a,17ß-diol in 30 ml absolutem Benzol gibt man bei Raumtemperatur 7 ml Triäthylamin und - unter starkem Rühren - 1,4 ml Isopropylsulfonsäurechlorid und rührt 48 Stunden bei Raumtemperatur. Danach giesst man den Aufsatz auf Eis und extrahiert die Substanz mit Äther. Die Ätherphase wird gewaschen, getrocknet und eingedampft und das Rohprodukt durch Gradientenchromatographie gereinigt. Man erhält 250 mg 17a-Äthinyl-3-acetoxy-7a-isopropylsulfo-nyloxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-ol.
Beispiel 16
Die Lösung von 350 mg 17a-Äthinyl-l,3,5(10)-östra-trien-3,7a,17ß-triol in 35 ml absolutem Benzol wird mit 5 ml Triäthylamin bei Raumtemperatur unter starkem Rühren mit 2 ml Isopropylsulfonsäurechlorid versetzt. Man lässt 38 Stunden bei Raumtemperatur rühren, giesst dann auf Eis und extrahiert mit Äther. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Gradientenchromatographie gereinigt, man erhält 125 mg 17a-Äthinyl-3,7a-bisisopropylsulfonyloxy-l,3,5(10)-östratrien-17 ß-ol.
Beispiel 17
a) Die Lösung von 350 mg 3,7a-Diacetoxy-17a-äthinyl-l,3,5(10)-östratrien-17ß-ol in 20 ml absolutem Benzol wird mit 20 mg p-Toluolsulfonsäure und 1 ml Dihydropyran ver6
s io
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setzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, verdünnt mit Äther, wäscht mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral und dampft ein. Man erhält 300 mg 3,7a-Diacetoxy-17a-äthinyl-17ß-tetrahydropyranyloxy-l,3,5(10)-östratrien.
b) Man löst 250 mg 3,7a-Diacetoxy-17a-äthinyl-17ß-tetra-hydropyranyloxy-l,3,5(10)-östratrien in 10 ml Methanol, gibt die Auflösung von 200 mg Kaliumcarbonat in 2 ml Wasser hinzu und erhitzt unter Stickstoff 1,5 Stunden zum Sieden. Danach gibt man den Ansatz in Eiswasser und extrahiert die organische Substanz mit Äther. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen erhält man 180 mg 17a-Äthinyl-17ß-tetrahydropyranyloxy-l,3,5(10)-östratrien-3,7cc-diol.
c) Zu der Lösung von 230 mg 17<x-Äthinyl-17ß-tetrahydro-pyranyloxy-l,3,5(10)-östratrien-3,7a-diol in 5 ml Pyridin gibt man unter Eiskühlung und Stickstoff 0,5 ml Methansulfonsäurechlorid und rührt 48 Stunden unter Stickstoff bei ca. 4°C. Danach gibt man den Ansatz in Eiswasser, filtriert den Niederschlag ab und löst ihn in Methylenchlorid. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen erhält man 200 mg 17a-s Ä thinyl-3,7a-bismesyloxy-17ß-te trahydropyranyloxy-1,3,5 (lO)-östratien als Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
Beispiel 18
io Die Lösung von 200 mg 17a-Äthinyl-3,7 a-bismesyloxy-17ß-tetrahydropyranyloxy-l,3,5(10)-östratrien in 5 ml Methanol wird mit 500 mg Oxalsäure, in 2 ml Wasser gelöst, versetzt und V2 Stunde zum Sieden erhitzt. Danach gibt man den Ansatz in Eiswasser und extrahiert die organische Substanz mit ls Methylenchlorid. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen erhält man 17a-Äthinyl-3,7a-bismesyloxy-l,3,5(10)-östratrien-17ß-ol.
B

Claims (8)

619 240
1
worin OR2 in a- oder ß-Stellung steht,
Ri ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, einen Cycloalkylrest, eine sauerstoffhaltige gesättigte heterocyclische Gruppe oder einen Sul-fonsäurerest,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe, eine sauerstoffhaltige gesättigte heterocyclische Gruppe oder einen Sulfonsäure-rest und
R4 einen gesättigten oder ungesättigten niederen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, wobei der ungesättigte Kohlenwasserstoffrest auch durch Chlor substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 7-Hydroxyöstron der Formel
0
OB,
mit einer den Rest R4 abgebenden metallorganischen Verbindung umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man in erhaltenen Verbindungen in 3- und/oder 7-Stellung vorhandene Hydroxylgruppen verestert.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 7-Hydroxy-östradiolen der Formel
OH
—E
OR.
0
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man in erhaltenen Verbindungen in 3- und/oder 7-Stellung vorhandene Hydroxylgruppen veräthert.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man in erhaltenen Verbindungen in 3- und/oder 7-Stel-lung vorhandene Estergruppen verseift.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen in 3- und/oder 7-Stel-lung vorhandene Äthergruppen spaltet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Äthinyl-l,3,5(10)-östratrien-3,7a, 17ß-triol herstellt.
7. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen Verbindungen der Formel I zur Herstellung entsprechender 17ß-Äther, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Verbindungen der Formel I mit einer den Ätherrest bildenden Verbindung umsetzt, wobei der Ätherrest eine sauerstoffhaltige gesättigte heterocyclische Gruppe ist.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
OR
worin OR2 in a- oder ß-Stellung steht,
Ri ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, einen Cycloalkylrest, eine sauerstoffhaltige gesättigte heterocyclische Gruppe oder einen Sulfonsäurerest,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe, eine sauerstoffhaltige gesättigte heterocyclische Gruppe oder einen Sulfonsäurerest bedeuten,
R3 ein Acylrest ist, wobei R2 und R3 gleich oder verschieden sind und
R4 einen gesättigten oder ungesättigten niederen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, wobei der ungesättigte Kohlenwasserstoffrest auch durch Chlor substituiert sein kann,
dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese dann mit einem Acylierungsmittel umsetzt.
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