CH392531A - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Säuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen SäurenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Säuren Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Lysergsäuren und Dihydrolyserg- säuren oder ihren isomeren Formen der Formel
EMI0001.0008
morin R, Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Alkenyl und
EMI0001.0014
die Gruppierung
EMI0001.0015
bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist,
dass man ein Hydrazid der Formel
EMI0001.0018
mit einem Diketon der Formel R2 CO-CH#-CO-R. III worin R2 und R3 je ein niederes Alkyl bedeuten, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart von min destens 2 Äquivalenten einer anorganischen Säure umsetzt.
Die Reaktion erfolgt schon glatt bei Raumtempe ratur. Das f-Diketon wird vorzugsweise in einer Menge von 1-2 Mol verwendet; ein grösserer Über schuss bildet keinen Vorteil. Als Lösungsmittel eignen sich vor allem mit Wasser mischbare Äther, wie bei spielsweise Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Di- oxan. Auch niedere aliphatische Alkohole können verwendet werden. Als anorganische Säure wird z. B.
eine Mineralsäure, die mit dem Ausgangsprodukt ein im verwendeten Lösungsmittel lösliches Salz bildet, vorzugsweise Salzsäure, und zwar in einer Menge von mindestens 2, vorzugsweise etwa 5 Äqui valenten pro Mol des Hydrazid-Derivates der Formel 1I, verwendet. Bei Verwendung von weniger als 2 Äquivalenten Säure nimmt die Reaktion überwiegend einen andern Verlauf. Die Reaktion ist unter den angegebenen Bedingungen nach 1-3 Stunden been det.
Die Aufarbeitung erfolgt z. B. in der Weise, dass man das Reaktionsgemisch mit einer der verwen deten Säuremenge genau entsprechenden Laugen menge neutralisiert, wobei sich das gewünschte Endprodukt kristallin abscheidet. Gewünschtenfalls kann die erhaltene Verbindung durch Kristallisa tion oder Umfällen weiter gereinigt werden.
Das Verfahren wird beispielsweise wie folgt aus geführt: Man versetzt die Lösung eines Hydrazids der Formel 1t, z. B. D-Isolysergsäure-hydrazid, in 2 Aquivalenten n Salzäure und Äthanol mit 2 Mol Acetylaceton, lässt 2i/2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und neutralisiert hierauf mit der berechneten Menge einer Alkalihydroxydlösung, wobei das End produkt sich kristallin abscheidet,
das nach Trock nen mit Chloroform gewaschen wird.
Es ist anzunehmen, dass die erfindungsgemässe Herstellung von Säuren der Formel I aus den Hy- drazid-Derivaten der Formel 11 über ein intermediär gebildetes Pyrazol-Derivat der Formel
EMI0002.0007
erfolgt, das jedoch durch die Gegenwart von anor ganischem Säureüberschuss gespalten wird.
Die Verbindungen der Lysergsäure-Reihe der Formel I, insbesondere die Lysergsäure selbst, sind äusserst wertvolle, aber technisch sehr schwer zu gängliche Ausgangsmaterialien für die Synthese von Verbindungen, die wegen ihrer pharmakodynami- schen Eigenschaften als Medikamente in der Thera pie Verwendung finden. Da bis jetzt ein technisch gangbarer Weg für die Totalsynthese fehlte, war man. auf die natürlichen Mutterkomalkaloide als Aus gangsmaterial für ihre Herstellung angewiesen.
In dessen liefert die hydrolytische Spaltung dieser Na turprodukte die Lysergsäure nur in sehr schlechter Ausbeute und zudem teilweise in umgelagerter Form. Bekanntlich erschwerte dies die Konstitutionsaufklä rung der Mutterkornalkaloide erheblich. Als schliess lich durch Behandlung der natürlichen Mutterkorn alkaloide mit Hydrazin der Lysergsäureanteil in Form des Hydrazids in guter Ausbeute zugänglich gemacht werden konnte, stand wenigstens ein Derivat der gesuchten Säure zur Weiterverarbeitung zur Ver fügung.
Allerdings musste die Partialsynthese von therapeutisch wertvollen Lysergsäure-Derivaten, ins besondere von Derivaten des Lysergsäureamids, aus dem Hydrazid auf dem komplizierten Umweg über das Azid durchgeführt werden, da die Gewinnung von Lysergsäure in reinem Zustand ohne Isomeri- sierung und in guter Ausbeute auch durch Spaltung des Hydrazids nicht möglich war.
Das vorliegende Verfahren ist deshalb in hohem Masse für die technische Herstellung der Verfahrens produkte geeignet und gestattet, grosse Mengen dieser Verbindungen aus den leicht zugänglichen Hydrazi- den der Formel II auf die schonendste Weise rationell herzustellen. Besonders hervorzuheben ist die Tat sache, dass in der Lysergsäure-Reihe praktisch keine lsomerisierung stattfindet. Die bisher in völlig reiner Form nur schwer erhältliche Isolysergsäure kann nach dem beanspruchten Verfahren leicht dargestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind un- korrigiert.
<I>Beispiel 1</I> D-Isolysergsäure Man lässt eine Lösung von 1,41 g D-Isolyserg- säure-hydrazid in 10 cm3 n Salzsäure und 5 cm3 Äthanol mit 1 g Acetylaceton l1/2' Stunden bei Raumtemperatur stehen, neutralisiert das Reaktions gemisch anschliessend mit 10 cm3 n Natronlauge, filtriert und wäscht den Niederschlag mit Wasser, worauf er nach Trocknen im Vakuum bei 60 in 10 cm3 Chloroform suspendiert wird,
wobei die reine D-Isolysergsäure praktisch ungelöst bleibt.
Smp. 213-218'.
[a] p = +<B>2710</B> (c - 0,5 in Pyridin). <I>Beispiel 2</I> 9,10-Dihydro-D-lysergsäure Man lässt eine Lösung von 1,42 g 9,10-Dihydro- D-lysergsäure-hydrazid in 20 cm3 n Salzsäure und 10 cm3 Äthanol mit 1 g Acetylaceton 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, neutralisiert das Reaktions gemisch anschliessend genau durch Zusatz von 20 CM 3 n Natronlauge, filtriert und wäscht den Niederschlag mit Wasser, worauf er in 10 cm?, n Natronlauge suspendiert wird.
Man filtriert von Ungelöstem ab und fällt die reine 9,10-Dihydro-D-lysergsäure durch Eintropfen von 10 cm3 n Salzsäure aus.
Smp. 315 .
[a] D = -121 (c - 0,5 in Pyridin). <I>Beispiel 3</I> 1-Äthyl-9,10-dihydro-D-lysergsäure Man lässt eine Lösung von 312 mg 1-Äthyl-9,10- dihydro-D-lysergsäure-hydrazid in 5 cm3 n Salzsäure und 2 cm3 Dimethoxyäthan mit 160 mg Acetyl- aceton 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, worauf spontane Kristallisation des Hydrochlorids der 1-Äthyl-9,10,-dihydro-D-lysergsäure in farblosen Prismen einsetzt.
Zur Vervollständigung der Kristal lisation lässt man noch 1 Stunde bei 0 stehen, fil triert und wäscht mit wenig kaltem Wasser nach. Smp. 318-319'.
[a]10 = -68 (c = 0,5 in Pyridin). Kellersche Farbreaktion: blau. <I>Beispiel 4</I> 1-Allyl-9,10-dihydro-D-lysergsäure Man lässt 380 mg 1-Allyl-dihydro-D-lysergsäure- hydrazid in 6 cm3 n Salzsäure und 3 cm3 Dimethoxy- äthan mit 1,9g Acetylaceton 2 Stunden bei Raum temperatur stehen, worauf spontane Kristallisation des Hydrochlorids der 1-Allyl-9,
10-dihydro-D-lyserg- säure in farblosen Prismen einsetzt. Zur Vervollstän- digung der Kristallisation lässt man noch kurze Zeit bei 0 stehen, filtriert und wäscht mit wenig kaltem Wasser nach. Smp. 280-285 .
[a]D = -62 (c = 0,3 in Wasser). Kellersche Farbreaktion: blau.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Lysergsäuren und Dihydrolysergsäuren oder ihren isomeren Formen der Formel EMI0003.0010 worin Ri Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Alkenyl und EMI0003.0015 die Gruppierung EMI0003.0016 bedeuten, dadurch gekennzeichnet,dass man ein. Hydrazid der Formel EMI0003.0020 mit einem Diketon der Formel R2 CO-CH#-CO-R. III worin R, und R, je ein niederes Alkyl bedeuten, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart von min destens 2 Äquivalenten einer anorganischen Säure umsetzt.
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