CH393358A

CH393358A - Verfahren zur Isomerisierung von tricyclischen Verbindungen

Info

Publication number: CH393358A
Application number: CH7558059A
Authority: CH
Inventors: Frank Dr Schaeren Sidney; Reinhard Dr Schlaepfer; Hans Dr Spiegelberg; Peter Dr Vaterlaus Bruno
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1959-07-10
Filing date: 1959-07-10
Publication date: 1965-06-15

Description

Verfahren zur Isomerisierung von tricyclischen Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur cis-/ trans-lsomerisierung von in den aromatischen Ringen unsymmetrisch durch Halogen, Alkyl-, Trifluor methyl ;, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Acyl-, Amino-, Hydroxyl- und/oder Carboxylgruppen substituierten tricyclischen Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und
Y eine tertiäre Aminogruppe darstellt, und deren Salzen.

Y kann z. B. ein Dialkylaminorest oder eine heterocyclische Gruppe, z. B. das Piperidyl-(l)-, Mor pholyl-(4)-, Piperazyl-(l)-oder l-Hydroxyätshyl-pi- perazyl-(4)-radikal sein. Von den Dialkylaminover- bindungen sind die entsprechenden Dimethylaminoverbindungen bevorzugt.

Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel liegen in zwei sterischen Formen vor, welche bei den bekannten Synthesen etwa zu gleichen Teilen erhalten werden. Da diese beiden Isomeren in biologischer Hinsicht nicht gleichwertig sind, ist eine Trennung derselben notwendig. Die Möglichkeit der Überführung des nach der Trennung anfallenden weniger. aktiven Isomeren in die biologisch aktive Form ist daher von grossem technischem Interesse.

Als Beispiel sei das 2-Chlor-9-((o-dimethylamino- propyliden)-thioxanthen genannt. Dabei ist das höher schmelzende Isomere (Fp. 980), das als trans-Iso meres-bezeichnet wird, die biologisch aktive Substanz, die als Tranquillizer und als Antiemeticum verwendet werden kann, während das niedriger schmelzende Isomere (Fp. 470), das als cis-Isomeres bezeichnet wird, störende Eigenschaften besitzt und insbesondere diese Aktivität nur in geringem Masse aufweist.

Es wurde nun gefunden, dass die cis-/trans-Iso merisierung und damit die Umwandlung der weniger aktiven in die biologisch aktive Form dadurch er reicht werden kann, das man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der vorstehend angegebenen For mel in Form der reinen Isomeren oder in Form eines cis-/trans-Isomerengemisches mit einem Isomeren im Überschuss mit starken organischen Säuren, mit wässerigen Mineralsäuren einer Normalität von we niger als 8 oder mit Mineralsäuren in Gegenwart eines stärkeren Protonenacceptors als Wasser behan delt. Das erhaltene Produkt kann in die freie Base überführt werden.

Als starke organische Säuren können z. B. Oxal säure, Halogenessigsäure, wie Trifluoressigsäure, ver -wendet werden. Besonders gut geeignet ist wasser freie Ameisensäure. Beider Durchführung des erfin dungsgemässen Verfahrens unter Verwendung von wässerigen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure,
Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure und insbeson dere Salzsäure, ist es wesentlich, dass die Säurekon- zentration geringer als 8-normal ist, da bei höheren Säurekon zentrationen Nebenreaktionen auftreten.

Diese Normalitätsgrenze kann jedoch überschritten werden, wenn man das wässerige Medium teilweise oder ganz durch einen stärkeren Protonenacceptor als Wasser ersetzt. Dafür eignen sich z. B. niedere
Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopro panol, tertiäre-Amine und Pyridinbasen. Vorzugs weise verwendet man als Protonenacceptor niedere
Alkohole und/oder Pyridin.

Wird das erfindungsgemässe Verfahren in wäss rigem Milieu oder in Anwesenheit von Protonen acceptoren durchgeführt, so arbeitet man zweckmässig bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Tem peratur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Man kann zur Durchführung des erfindungsgemäs sen Verfahrens auch von den freien Basen ausgehen und diese mit Säure in Überschuss über die zur Salz bildung benötigte Menge behandeln, wobei intermediär Salzbildung und hierauf Isomerisierung eintritt. Dieser Überschuss braucht nur gering zu sein.

Das Isomerisierungsverfahren gemäss der Erfindung führt zu einem Produkt, das etwa zu gleichen Teilen aus den beiden Stereoisomeren besteht. Nach Abtrennung des einen Isomeren aus dem Gemisch (z. B. durch fraktionierte Kristallisation) kann das zurückbleibende Isomere erneut der Isomerisierung unterworfen und so eine weitgehende Umwandlung in das gewünschte Produkt erreicht werden.

Beispiel I
5 g cis-2-Chlor-9-(w-dimethyl amino-propyliden)- thioxanthen (Schmelzpunkt des Hydrochlorids 2090) werden mit 200 ml 0,5 n Salzsäure während 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man stellt mit Lauge phenolphtalein alkalisch. Das abgeschiedene Ö1 wird in Äther aufgenommen. Nach Auswaschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 5 g eines Gemisches gleicher Teile der cis-/trans-Isomeren von 2-Chlor 9-(o)-dimerhylamino-propyliden)-thioxanthen in Form eines farblosen 61s. Zur Isolierung des kristallfreudigen trans-Isomeren verdünnt man mit 7,5 ml Petroläther vom Siedebereich 80-1000 und lässt im Eisschrank während 3 Tagen kristallisieren.

Nach Umlösen des Roh, kristallisats aus 3-4 ml Methanol erhält man 1,4 g trans-2-Chlor-9-(o-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen vom Schmelzpunkt 980.

Beispiel 2
10 g cis-2-Chlor-9-(o-dimethyIamino-propylide thioxanthen vom Schmelzpunkt 470 werden in 200 ml 6 n Schwefelsäure gelöst und während 14 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die farblose Lösung wird mit Natronlauge phenolphtaleinalkalisch gestellt, wobei sich ein Isomerengemisch gleicher Teile cis-/trans-2-Chlor-9 -dimethyl- aminopropyliden)-thioxanthen abscheidet. Die Isolierung von trans-2-Chlor-9;(o-dimethylamino-pro- pyliden)-thioxanthen kann entsprechend den Angaben in Beispiel 1 durchgeführt werden.

Beispiel 3
4 g cis-/trans-Isomerengemisch von 2-Chlor-9 (o)-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen mit einem Gehalt von 80 /o cis-Isomeren werden in 40 ml konz. Salzsäure gelöst. Man rührt während 10 Minuten und fügt 60 ml Pyridin zu. Die farblose salzsaure Lösung wird in 1200 ml Wasser gegossen und mit Ammoniak phenolphtaleinalkalisch gestellt. Nach den Angaben von Beispiel 1 lassen sich 1,2 g trans 2-Chlor-9-(w- dimethylamino- propyliden)-3hioxan - then isolieren. Die an cis-Isomeren angereicherte Mutterlauge kann erneut der Isomerisierung mit Säure unterworfen werden.

Beispiel 4
2 g cis-2-Chlor-9-(o)-dimethylamino-propyliden)- thioxanthen werden in einer Mischung aus 20 ml Äthanol und 4 ml 360/obiger äthanolischer Salzsäure während 60 Minuten unter Rückfluss gekocht. Man giesst in 200 ml Wasser, stellt mit Ammoniak phenolphtaleinalkalisch, wobei 2g eines cis-/trans-Isomerengemisches mit einem Gehalt an 1 g trans-2 Chlor -9- (Ü) - dimethylamino - propyliden)-thioxanthen abgeschieden werden. Die Isolierung von trans-2 Chlor -9- (co - dimethylamino - propyliden)-thioxanthen kann entsprechend den Angaben in Beispiel 1 durchgeführt werden.

Beispiel 5 1 g cis-2-Chlor-9-(-dimethylamino-propyliden)- thioxanthen wird mit 20 ml Ameisensäure während 90 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach Abdestillieren der Ameisensäure bis zur Sirupdicke nimmt man den Rückstand in 30 ml Wasser auf und stellt mit 3n Natronlauge phenolphtaleinalkalisch. Zur Isolierung der trans-Verbindung arbeitet man nach den Angaben von Beispiel 1, wobei man 0,25 g trans 2-Chlor-9-((o-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen vom Schmelzpunkt 98-990 (korrigiert) erhält.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur cis-/trans-Isomerisierung von tricyclischen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureadditionssalz einer in den aromatischen Ringen unsymmetrisch durch Halogen, Alkyl-, Trifluormethyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Acyl-, Amino-, Hydroxyl- und/oder Carboxylgruppen substituierte Verbindung der Formel EMI2.1 worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Y eine tertiäre Aminogruppe darstellt, in Form der reinen Isomeren oder in Form eines cis-/ trans-Isomerengemisches mit einem Isomeren im Überschuss mit starken organischen Säuren, mit wässerigen Mineralsäuren einer Normalität von weniger als 8 oder mit Mineralsäuren in Gegenwart eines stärkeren Protonenacceptors als Wasser behandelt.

UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das er'haltene Produkt in die freie Base überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung ein Säureadditionssalz von 2 Chlor-9- (w-dimethylamino- propyliden)-thioxanthen verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Säure wasserfreie Ameisensäure verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeich net, dass man als wässerige Säure Salzsäure ver wendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Protonenacceptor niedere Alkohole und/oder Pyridin verwendet.