CH394194A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Dexamethason-Esters - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung     eines    neuen     Dexanaethason-Esters       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein       Verfahren    zur Herstellung des     21-Trimethylacetats     des     J1,-1-lda-Methyl-9a-fluor-pregnadien-llss,17a,21-          triol-3,20-dions.     



  Beim bekannten Verfahren zur Herstellung von       Trimethylacetaten    von Steroiden, z. B. von     Testo-          steron,        Cortison,        Hydrocortison,        Prednison    und       Prednisolon    erfolgt die Umsetzung der freien     Hy-          droxyverbindung    mit einem     Trimethylessigsäurehalo-          genid    in     Pyridin,

      gegebenenfalls unter Zugabe     eines          Verdünnungsmittels.    Dabei wird die Mischung der  Reaktionskomponenten meist mehrere Stunden ste  hengelassen, um eine vollständige     Veresterung    zu  erreichen.  



  Es wurde nun überraschenderweise festgestellt,  dass unter diesen bekannten Reaktionsbedingungen  das     Trimethylacetat    des     dl#4-16a-Methyl-9a-fluor-          pregnadien-llss,17a,21-triol-3,20-dions    nur in sehr  schlechter Ausbeute gewonnen werden kann.

   Eine  genaue Untersuchung des Reaktionsverlaufs zeigt  nämlich, dass unmittelbar nach beendetem Zusam  mengeben der Reaktionskomponenten in     Pyridin    eine  Probe der Reaktionslösung, auf     Filtrierpapier    abge  tupft, nach den Methoden der     Papierchromatogra-          phie    mit     Blautetrazolium    und verdünnter Natron  lauge entwickelt (R.     Neher,        Chromatographie    von       Sterinen,    Steroiden und verwandten Verbindungen,  Amsterdam 1958, Seite 57), keine Blaufärbung zeigt.

    Erst 35 Minuten nach dem Auftupfen entwickelt  sich sukzessive eine Blaufärbung infolge allmählicher       Verseifung    des     Trimethylacetats    durch die Einwir  kung des stark alkalischen Indikators. Im Vergleich  dazu erhält man mit der genannten     Nachweise-          Methode    mit     Blautetrazolium    und verdünnter Na  tronlauge bei Verwendung einer 5 %     igen    Lösung des       J        1,4-16a-Methyl-9a-fluor-pregnadien-1    lss,17a,21-triol-         3,20-dions    in     Pyridin    innerhalb von 3-4 Sekunden  eine tiefe Blaufärbung.

   Eine Probe der Reaktions  lösung, entnommen     unmittelbar    nach beendetem Zu  sammengeben der Reaktionskomponenten, zeigt im       Dünnschicht-Chromatogramm    [R. Stahl,     Chemiker-          Zeitung    82, 323 (1958)] auf     Silicagel    und Entwick  lung im System     Benzol/Essigester   <B>8.2</B> mit 50%iger  Schwefelsäure (15 Minuten bei     90 )    als Indikator  in Ultraviolett einen einheitlichen Flecken;

   es lassen  sich weder Ausgangsmaterial noch Nebenprodukte  nachweisen. 5 Stunden nach beendetem Zusammen  geben der Reaktionskomponenten entnommen, zeigt  hingegen eine Probe der Reaktionslösung     üm    Dünn  schicht-Chromatogramm bereits die Entstehung er  heblicher Mengen von Nebenprodukten an. Nach  einer Reaktionsdauer von 60 Stunden lässt sich durch       Kristallisation    überhaupt     kein        Trimethylacetat    des       Dexamethasons    mehr isolieren. Nach dem im unten  stehenden Vergleichsversuch beschriebenen Verfah  ren erhält man ein von     Dexamethason-trimethylacetat     verschiedenes Reaktionsprodukt.  



  Es wurde nun gefunden, dass man das     21-Tri-          methylacetat    des     Dexamethasons    beim besprochenen  Verfahren in ausgezeichneter Ausbeute erhalten kann,  wenn man das überschüssige     Acylierungsmittel    sofort  nach der     erfolgten    Umsetzung des     Steroids    zum  Ester entfernt.

   Das Verfahren der vorliegenden Er  findung ist somit dadurch gekennzeichnet, dass man  das     41.4-16a-Methyl-9a-fluor-pregnadien-11ss,17a,21-          triol-3,20-dion    in     Pyridin    mit überschüssigem     Tri-          methylessigsäurechlorid    umsetzt und das überschüs  sige     Acylierungsmittel    zerstört, sobald kein Aus  gangsmaterial mehr nachweisbar ist.  



  Man gibt     vorteilhaft    das     Al.4-16a-Methyl-9a-          fluor-pregnadien-llss,17a-21-triol-3,20-dion    langsam  zu einer gekühlten Lösung von Trimethylessigsäure-           chlorid    in     Pyridin    und zerstört unmittelbar nach be  endeter Zugabe das überschüssige Säurechlorid durch  Zugabe von Wasser. Dabei wird gleichzeitig der  gebildete Ester ausgefällt und so der Einwirkung  des noch nicht zersetzten Säurechlorids entzogen.

   Es  ist aber auch     möglich,    das Säurechlorid durch Zu  gabe eines primären Alkohols wie Methanol,     Ätha-          nol    oder     Propanol    zu zerstören und dann durch  Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel z. B.       Methylenchlorid,        Chloroform,    Benzol, Essigester oder  dergleichen aufzuarbeiten.  



  Der verfahrensgemäss erhältliche Wirkstoff kann  als Heilmittel z. B. in Form von Stoffmischungen ver  wendet werden, die den genannten Wirkstoff sowie ei  nen festen oder flüssigen Arzneimittelträger enthalten.  Die Stoffmischungen können nach an sich bekann  ten Methoden hergestellt werden, z. B. unter Ver  wendung von für die     parenterale,        enterale    oder     topi-          cale    Applikation geeignetem pharmazeutischem, orga  nischem oder anorganischem Trägermaterial. Es  kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen  Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.

   Wasser,  pflanzliche Öle,     Benzylalkohole,        Polyäthylenglykole,     Gelatine, Milchzucker, Stärke,     Magnesiumstearat,     Talk, Vaseline, Cholesterin oder andere Arzneimit  telträger. Man bereitet insbesondere Präparate für  die     parenterale    Verabreichung, vorzugsweise Lösun  gen, in erster Linie ölige oder wässerige Lösungen,       ferner    Suspensionen, Emulsionen oder Implantate;  für die     enterale    Applikation können     sinngemäss     ausserdem Tabletten oder Dragees, für die     topicale     Anwendung ausserdem Salben oder     Creams    herge  stellt werden.

   Gegebenenfalls kann man die Präpa  rate sterilisieren oder Hilfsstoffe, wie     Konservierungs-#          Stabilisierungs-,    Netz- oder     Emulgierungsmittel,        Salze     zur Veränderung des     osmotischen    Druckes oder Puf  fer, zusetzen. Sie     können    auch andere therapeutisch  wirksame Verbindungen enthalten. Ihre Herstellung  erfolgt in     bekannter    Weise.  



  Die Temperaturen sind im nachfolgenden Bei  spiel in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  400     cm3    reines, trockenes     Pyridin    werden unter  Stickstoff auf 0  vorgekühlt; dazu lässt man unter  Rühren und äusserem Kühlen innerhalb von 10 bis  12 Minuten 88,8     cm3        Trimethylessigsäurechlorid     [Kp.

   104-1041/2  (750 mm     Hg),        nDs     = 1,4103,  Schwefelgehalt     0,0145%1    bei 0      Innentemperatur          zutropfen.    Anschliessend     wird    eine Lösung von  40,0 g     di.4-16a-Methyl-9a-fluor-pregnadien-11ss,17a,          21-trio1-3,20-dion    in 400     cm3    reinem, trockenem       Pyridin    unter Rühren und äusserem Kühlen inner  halb von 20 Minuten bei 0  Innentemperatur trop  fenweise eingetragen. Die Reaktionslösung trübt sich  dabei in zunehmendem Masse und     Pyridin-Chlorhydrat     kristallisiert aus.  



  Die Reaktionslösung wird sogleich nach beende  tem     Zusammengeben    der Reaktionskomponenten un  ter Rühren auf ein Gemisch aus 2000 g fein zer-         stossenem,    sauberem Eis und 2000     cms        dest.    Wasser  gegossen, wobei das Reaktionsprodukt ausfällt. Man  lässt das Eis unter Rühren innerhalb von 2-3 Stun  den auftauen und     nutscht    das Produkt ab.

   Das     Kri-          stallisat    wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure  und Wasser kurze Zeit angerührt, jeweils wieder     ab-          genutscht,    schliesslich mit     reichlich    Wasser neutral  gewaschen und im Vakuum bei 70-80  getrocknet.  Die Ausbeute beträgt 46,9 g     41.4-16a-Methyl-9a-          fluor-pregnadien-l        lss,17a,21-triol-    3,20-     dion-    21-     tri-          methylacetat,    entsprechend<B>96,6%</B> der Theorie, be  zogen auf den     unveresterten    Steroidalkohol.

   Nach       Umkristallisieren    aus     Chloroform-Benzol    gewinnt  man 45,1 g     Al.4-16ss-Methyl-.9a-fluor-pregnadien-          11ss,17a,21-triol-3,20-dion-21-trimethylacetat=92,9     der Theorie. F. P. 262-263 . [a] D =     +84,9       0,9   (c = 1,4 % in     Dioxan)        A",a,    (Feinsprit) 240     mp.,          E    = 15 800.     Papierchromatogramm:    Einheitlich, we  der Nebenprodukte noch Ausgangsmaterial zu er  kennen; System     Formamid        /    Benzol -Chloroform:  RF = 0,8-0,9.

   System     Formamid/Benzol:    RF = 0,4  bis 0,7. Elementaranalyse:     C27113706F.        Ber.    C 68,04  H 7,83 %.     Gef.    C 68,02 H 7,79 %.  



  <I>Vergleichsversuch</I>  10,0 g     di.4-16a-Methyl-9a-fluor-pregnadien-llss,          17a,21-triel-3,20-dion    werden nach vorhergehendem  Beispiel mit 22,2     cm3        Trimethylessigsäurechlorid    in       Pyridin    umgesetzt. Man lässt die Reaktionslösung 60  Stunden unter Stickstoff stehen. Dann wird das     Pyri-          din    im Vakuum mittels eines rotierenden Dünn  schichtverdampfers weitgehend abgedampft, der  Rückstand in Chloroform aufgenommen, die Lösung  mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen,  getrocknet und eingedampft.

   Der teilweise kristalline  Rückstand liefert nach     Umlösen    aus Benzol kein       Trimethylacetat    des     41.4-16a-Methyl-9a-fluor-pre-          gnadien-llss,17a,21-triol-3,20-dions,    sondern 2,6 g  eines     Kristallisats    vorn F. P.     256-258 .[a]21    = +42,2   (c = 1% in     Dioxan),   <B>A"""</B> (Feinsprit) 240     m,u,          a    = 14 700. Mischprobe mit dl#4-16ri-Methyl-9a-fluor       pregnadien.-11l,17a,21-triol-3,20-dion-21-trimethyl-          acetat    aus vorhergehendem Beispiel: F. P. 240-241 .

         Papierchromatogramm:    Einheitlich; System     Form-          amid/Benzol-Chloroform:        Rr    = 0, 3-0,4; System       Formarnid/Benzol:        RF    = 0,1-0,18; Elementaranalyse:  C 65,5 und H 7,7 %.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines neuen Dexa- methasons-Esters, dadurch gekennzeichnet, dass man das 41,d4-16a-Methyl-9a-fluor-pregnadien-llss,17a,21- triol-3,20-dion in Pyridin mit überschüssigem Tri- methylessigsäurechlorid umsetzt und das überschüs sige Acylierungsmittel zerstört, sobald kein Ausgangs material mehr nachweisbar ist.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Lösung von 41.4-16a- Methyl-9a-fluor-pregnadien-1 1ss,17a,21-triol-3,20-dion in Pyridin bei 0 zu einer Mischung von überschüssi gem Trimethylessigsäurechlorid und Pyridin zugibt und nach beendeter Zugabe das überschüssige Acylie- rungsmittel zerstört. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das überschüssige Acylierungsmittel durch Zugabe von Wasser zerstört.