Verfahren zur Herstellung eines neuen Dexanaethason-Esters Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 21-Trimethylacetats des J1,-1-lda-Methyl-9a-fluor-pregnadien-llss,17a,21- triol-3,20-dions.
Beim bekannten Verfahren zur Herstellung von Trimethylacetaten von Steroiden, z. B. von Testo- steron, Cortison, Hydrocortison, Prednison und Prednisolon erfolgt die Umsetzung der freien Hy- droxyverbindung mit einem Trimethylessigsäurehalo- genid in Pyridin,
gegebenenfalls unter Zugabe eines Verdünnungsmittels. Dabei wird die Mischung der Reaktionskomponenten meist mehrere Stunden ste hengelassen, um eine vollständige Veresterung zu erreichen.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass unter diesen bekannten Reaktionsbedingungen das Trimethylacetat des dl#4-16a-Methyl-9a-fluor- pregnadien-llss,17a,21-triol-3,20-dions nur in sehr schlechter Ausbeute gewonnen werden kann.
Eine genaue Untersuchung des Reaktionsverlaufs zeigt nämlich, dass unmittelbar nach beendetem Zusam mengeben der Reaktionskomponenten in Pyridin eine Probe der Reaktionslösung, auf Filtrierpapier abge tupft, nach den Methoden der Papierchromatogra- phie mit Blautetrazolium und verdünnter Natron lauge entwickelt (R. Neher, Chromatographie von Sterinen, Steroiden und verwandten Verbindungen, Amsterdam 1958, Seite 57), keine Blaufärbung zeigt.
Erst 35 Minuten nach dem Auftupfen entwickelt sich sukzessive eine Blaufärbung infolge allmählicher Verseifung des Trimethylacetats durch die Einwir kung des stark alkalischen Indikators. Im Vergleich dazu erhält man mit der genannten Nachweise- Methode mit Blautetrazolium und verdünnter Na tronlauge bei Verwendung einer 5 % igen Lösung des J 1,4-16a-Methyl-9a-fluor-pregnadien-1 lss,17a,21-triol- 3,20-dions in Pyridin innerhalb von 3-4 Sekunden eine tiefe Blaufärbung.
Eine Probe der Reaktions lösung, entnommen unmittelbar nach beendetem Zu sammengeben der Reaktionskomponenten, zeigt im Dünnschicht-Chromatogramm [R. Stahl, Chemiker- Zeitung 82, 323 (1958)] auf Silicagel und Entwick lung im System Benzol/Essigester <B>8.2</B> mit 50%iger Schwefelsäure (15 Minuten bei 90 ) als Indikator in Ultraviolett einen einheitlichen Flecken;
es lassen sich weder Ausgangsmaterial noch Nebenprodukte nachweisen. 5 Stunden nach beendetem Zusammen geben der Reaktionskomponenten entnommen, zeigt hingegen eine Probe der Reaktionslösung üm Dünn schicht-Chromatogramm bereits die Entstehung er heblicher Mengen von Nebenprodukten an. Nach einer Reaktionsdauer von 60 Stunden lässt sich durch Kristallisation überhaupt kein Trimethylacetat des Dexamethasons mehr isolieren. Nach dem im unten stehenden Vergleichsversuch beschriebenen Verfah ren erhält man ein von Dexamethason-trimethylacetat verschiedenes Reaktionsprodukt.
Es wurde nun gefunden, dass man das 21-Tri- methylacetat des Dexamethasons beim besprochenen Verfahren in ausgezeichneter Ausbeute erhalten kann, wenn man das überschüssige Acylierungsmittel sofort nach der erfolgten Umsetzung des Steroids zum Ester entfernt.
Das Verfahren der vorliegenden Er findung ist somit dadurch gekennzeichnet, dass man das 41.4-16a-Methyl-9a-fluor-pregnadien-11ss,17a,21- triol-3,20-dion in Pyridin mit überschüssigem Tri- methylessigsäurechlorid umsetzt und das überschüs sige Acylierungsmittel zerstört, sobald kein Aus gangsmaterial mehr nachweisbar ist.
Man gibt vorteilhaft das Al.4-16a-Methyl-9a- fluor-pregnadien-llss,17a-21-triol-3,20-dion langsam zu einer gekühlten Lösung von Trimethylessigsäure- chlorid in Pyridin und zerstört unmittelbar nach be endeter Zugabe das überschüssige Säurechlorid durch Zugabe von Wasser. Dabei wird gleichzeitig der gebildete Ester ausgefällt und so der Einwirkung des noch nicht zersetzten Säurechlorids entzogen.
Es ist aber auch möglich, das Säurechlorid durch Zu gabe eines primären Alkohols wie Methanol, Ätha- nol oder Propanol zu zerstören und dann durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Essigester oder dergleichen aufzuarbeiten.
Der verfahrensgemäss erhältliche Wirkstoff kann als Heilmittel z. B. in Form von Stoffmischungen ver wendet werden, die den genannten Wirkstoff sowie ei nen festen oder flüssigen Arzneimittelträger enthalten. Die Stoffmischungen können nach an sich bekann ten Methoden hergestellt werden, z. B. unter Ver wendung von für die parenterale, enterale oder topi- cale Applikation geeignetem pharmazeutischem, orga nischem oder anorganischem Trägermaterial. Es kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.
Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin oder andere Arzneimit telträger. Man bereitet insbesondere Präparate für die parenterale Verabreichung, vorzugsweise Lösun gen, in erster Linie ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate; für die enterale Applikation können sinngemäss ausserdem Tabletten oder Dragees, für die topicale Anwendung ausserdem Salben oder Creams herge stellt werden.
Gegebenenfalls kann man die Präpa rate sterilisieren oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-# Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgierungsmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puf fer, zusetzen. Sie können auch andere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten. Ihre Herstellung erfolgt in bekannter Weise.
Die Temperaturen sind im nachfolgenden Bei spiel in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> 400 cm3 reines, trockenes Pyridin werden unter Stickstoff auf 0 vorgekühlt; dazu lässt man unter Rühren und äusserem Kühlen innerhalb von 10 bis 12 Minuten 88,8 cm3 Trimethylessigsäurechlorid [Kp.
104-1041/2 (750 mm Hg), nDs = 1,4103, Schwefelgehalt 0,0145%1 bei 0 Innentemperatur zutropfen. Anschliessend wird eine Lösung von 40,0 g di.4-16a-Methyl-9a-fluor-pregnadien-11ss,17a, 21-trio1-3,20-dion in 400 cm3 reinem, trockenem Pyridin unter Rühren und äusserem Kühlen inner halb von 20 Minuten bei 0 Innentemperatur trop fenweise eingetragen. Die Reaktionslösung trübt sich dabei in zunehmendem Masse und Pyridin-Chlorhydrat kristallisiert aus.
Die Reaktionslösung wird sogleich nach beende tem Zusammengeben der Reaktionskomponenten un ter Rühren auf ein Gemisch aus 2000 g fein zer- stossenem, sauberem Eis und 2000 cms dest. Wasser gegossen, wobei das Reaktionsprodukt ausfällt. Man lässt das Eis unter Rühren innerhalb von 2-3 Stun den auftauen und nutscht das Produkt ab.
Das Kri- stallisat wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure und Wasser kurze Zeit angerührt, jeweils wieder ab- genutscht, schliesslich mit reichlich Wasser neutral gewaschen und im Vakuum bei 70-80 getrocknet. Die Ausbeute beträgt 46,9 g 41.4-16a-Methyl-9a- fluor-pregnadien-l lss,17a,21-triol- 3,20- dion- 21- tri- methylacetat, entsprechend<B>96,6%</B> der Theorie, be zogen auf den unveresterten Steroidalkohol.
Nach Umkristallisieren aus Chloroform-Benzol gewinnt man 45,1 g Al.4-16ss-Methyl-.9a-fluor-pregnadien- 11ss,17a,21-triol-3,20-dion-21-trimethylacetat=92,9 der Theorie. F. P. 262-263 . [a] D = +84,9 0,9 (c = 1,4 % in Dioxan) A",a, (Feinsprit) 240 mp., E = 15 800. Papierchromatogramm: Einheitlich, we der Nebenprodukte noch Ausgangsmaterial zu er kennen; System Formamid / Benzol -Chloroform: RF = 0,8-0,9.
System Formamid/Benzol: RF = 0,4 bis 0,7. Elementaranalyse: C27113706F. Ber. C 68,04 H 7,83 %. Gef. C 68,02 H 7,79 %.
<I>Vergleichsversuch</I> 10,0 g di.4-16a-Methyl-9a-fluor-pregnadien-llss, 17a,21-triel-3,20-dion werden nach vorhergehendem Beispiel mit 22,2 cm3 Trimethylessigsäurechlorid in Pyridin umgesetzt. Man lässt die Reaktionslösung 60 Stunden unter Stickstoff stehen. Dann wird das Pyri- din im Vakuum mittels eines rotierenden Dünn schichtverdampfers weitgehend abgedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, die Lösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der teilweise kristalline Rückstand liefert nach Umlösen aus Benzol kein Trimethylacetat des 41.4-16a-Methyl-9a-fluor-pre- gnadien-llss,17a,21-triol-3,20-dions, sondern 2,6 g eines Kristallisats vorn F. P. 256-258 .[a]21 = +42,2 (c = 1% in Dioxan), <B>A"""</B> (Feinsprit) 240 m,u, a = 14 700. Mischprobe mit dl#4-16ri-Methyl-9a-fluor pregnadien.-11l,17a,21-triol-3,20-dion-21-trimethyl- acetat aus vorhergehendem Beispiel: F. P. 240-241 .
Papierchromatogramm: Einheitlich; System Form- amid/Benzol-Chloroform: Rr = 0, 3-0,4; System Formarnid/Benzol: RF = 0,1-0,18; Elementaranalyse: C 65,5 und H 7,7 %.