CH394194A

CH394194A - Process for the preparation of a new dexamethasone ester

Info

Publication number: CH394194A
Application number: CH7386859A
Authority: CH
Inventors: Albert Dr Wettstein; Georg Dr Anner; Charles Dr Meystre; Peter Dr Wieland; Ludwig Dr Ehmann; Karl Dr Heusler; Alfred Dr Hunger; Heinrich Dr Keberle
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1959-06-02
Filing date: 1959-06-02
Publication date: 1965-06-30

Description

  

      Verfahren    zur Herstellung     eines    neuen     Dexanaethason-Esters       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein       Verfahren    zur Herstellung des     21-Trimethylacetats     des     J1,-1-lda-Methyl-9a-fluor-pregnadien-llss,17a,21-          triol-3,20-dions.     



  Beim bekannten Verfahren zur Herstellung von       Trimethylacetaten    von Steroiden, z. B. von     Testo-          steron,        Cortison,        Hydrocortison,        Prednison    und       Prednisolon    erfolgt die Umsetzung der freien     Hy-          droxyverbindung    mit einem     Trimethylessigsäurehalo-          genid    in     Pyridin,

      gegebenenfalls unter Zugabe     eines          Verdünnungsmittels.    Dabei wird die Mischung der  Reaktionskomponenten meist mehrere Stunden ste  hengelassen, um eine vollständige     Veresterung    zu  erreichen.  



  Es wurde nun überraschenderweise festgestellt,  dass unter diesen bekannten Reaktionsbedingungen  das     Trimethylacetat    des     dl#4-16a-Methyl-9a-fluor-          pregnadien-llss,17a,21-triol-3,20-dions    nur in sehr  schlechter Ausbeute gewonnen werden kann.

   Eine  genaue Untersuchung des Reaktionsverlaufs zeigt  nämlich, dass unmittelbar nach beendetem Zusam  mengeben der Reaktionskomponenten in     Pyridin    eine  Probe der Reaktionslösung, auf     Filtrierpapier    abge  tupft, nach den Methoden der     Papierchromatogra-          phie    mit     Blautetrazolium    und verdünnter Natron  lauge entwickelt (R.     Neher,        Chromatographie    von       Sterinen,    Steroiden und verwandten Verbindungen,  Amsterdam 1958, Seite 57), keine Blaufärbung zeigt.

    Erst 35 Minuten nach dem Auftupfen entwickelt  sich sukzessive eine Blaufärbung infolge allmählicher       Verseifung    des     Trimethylacetats    durch die Einwir  kung des stark alkalischen Indikators. Im Vergleich  dazu erhält man mit der genannten     Nachweise-          Methode    mit     Blautetrazolium    und verdünnter Na  tronlauge bei Verwendung einer 5 %     igen    Lösung des       J        1,4-16a-Methyl-9a-fluor-pregnadien-1    lss,17a,21-triol-         3,20-dions    in     Pyridin    innerhalb von 3-4 Sekunden  eine tiefe Blaufärbung.

   Eine Probe der Reaktions  lösung, entnommen     unmittelbar    nach beendetem Zu  sammengeben der Reaktionskomponenten, zeigt im       Dünnschicht-Chromatogramm    [R. Stahl,     Chemiker-          Zeitung    82, 323 (1958)] auf     Silicagel    und Entwick  lung im System     Benzol/Essigester   <B>8.2</B> mit 50%iger  Schwefelsäure (15 Minuten bei     90 )    als Indikator  in Ultraviolett einen einheitlichen Flecken;

   es lassen  sich weder Ausgangsmaterial noch Nebenprodukte  nachweisen. 5 Stunden nach beendetem Zusammen  geben der Reaktionskomponenten entnommen, zeigt  hingegen eine Probe der Reaktionslösung     üm    Dünn  schicht-Chromatogramm bereits die Entstehung er  heblicher Mengen von Nebenprodukten an. Nach  einer Reaktionsdauer von 60 Stunden lässt sich durch       Kristallisation    überhaupt     kein        Trimethylacetat    des       Dexamethasons    mehr isolieren. Nach dem im unten  stehenden Vergleichsversuch beschriebenen Verfah  ren erhält man ein von     Dexamethason-trimethylacetat     verschiedenes Reaktionsprodukt.  



  Es wurde nun gefunden, dass man das     21-Tri-          methylacetat    des     Dexamethasons    beim besprochenen  Verfahren in ausgezeichneter Ausbeute erhalten kann,  wenn man das überschüssige     Acylierungsmittel    sofort  nach der     erfolgten    Umsetzung des     Steroids    zum  Ester entfernt.

   Das Verfahren der vorliegenden Er  findung ist somit dadurch gekennzeichnet, dass man  das     41.4-16a-Methyl-9a-fluor-pregnadien-11ss,17a,21-          triol-3,20-dion    in     Pyridin    mit überschüssigem     Tri-          methylessigsäurechlorid    umsetzt und das überschüs  sige     Acylierungsmittel    zerstört, sobald kein Aus  gangsmaterial mehr nachweisbar ist.  



  Man gibt     vorteilhaft    das     Al.4-16a-Methyl-9a-          fluor-pregnadien-llss,17a-21-triol-3,20-dion    langsam  zu einer gekühlten Lösung von Trimethylessigsäure-           chlorid    in     Pyridin    und zerstört unmittelbar nach be  endeter Zugabe das überschüssige Säurechlorid durch  Zugabe von Wasser. Dabei wird gleichzeitig der  gebildete Ester ausgefällt und so der Einwirkung  des noch nicht zersetzten Säurechlorids entzogen.

   Es  ist aber auch     möglich,    das Säurechlorid durch Zu  gabe eines primären Alkohols wie Methanol,     Ätha-          nol    oder     Propanol    zu zerstören und dann durch  Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel z. B.       Methylenchlorid,        Chloroform,    Benzol, Essigester oder  dergleichen aufzuarbeiten.  



  Der verfahrensgemäss erhältliche Wirkstoff kann  als Heilmittel z. B. in Form von Stoffmischungen ver  wendet werden, die den genannten Wirkstoff sowie ei  nen festen oder flüssigen Arzneimittelträger enthalten.  Die Stoffmischungen können nach an sich bekann  ten Methoden hergestellt werden, z. B. unter Ver  wendung von für die     parenterale,        enterale    oder     topi-          cale    Applikation geeignetem pharmazeutischem, orga  nischem oder anorganischem Trägermaterial. Es  kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen  Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.

   Wasser,  pflanzliche Öle,     Benzylalkohole,        Polyäthylenglykole,     Gelatine, Milchzucker, Stärke,     Magnesiumstearat,     Talk, Vaseline, Cholesterin oder andere Arzneimit  telträger. Man bereitet insbesondere Präparate für  die     parenterale    Verabreichung, vorzugsweise Lösun  gen, in erster Linie ölige oder wässerige Lösungen,       ferner    Suspensionen, Emulsionen oder Implantate;  für die     enterale    Applikation können     sinngemäss     ausserdem Tabletten oder Dragees, für die     topicale     Anwendung ausserdem Salben oder     Creams    herge  stellt werden.

   Gegebenenfalls kann man die Präpa  rate sterilisieren oder Hilfsstoffe, wie     Konservierungs-#          Stabilisierungs-,    Netz- oder     Emulgierungsmittel,        Salze     zur Veränderung des     osmotischen    Druckes oder Puf  fer, zusetzen. Sie     können    auch andere therapeutisch  wirksame Verbindungen enthalten. Ihre Herstellung  erfolgt in     bekannter    Weise.  



  Die Temperaturen sind im nachfolgenden Bei  spiel in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  400     cm3    reines, trockenes     Pyridin    werden unter  Stickstoff auf 0  vorgekühlt; dazu lässt man unter  Rühren und äusserem Kühlen innerhalb von 10 bis  12 Minuten 88,8     cm3        Trimethylessigsäurechlorid     [Kp.

   104-1041/2  (750 mm     Hg),        nDs     = 1,4103,  Schwefelgehalt     0,0145%1    bei 0      Innentemperatur          zutropfen.    Anschliessend     wird    eine Lösung von  40,0 g     di.4-16a-Methyl-9a-fluor-pregnadien-11ss,17a,          21-trio1-3,20-dion    in 400     cm3    reinem, trockenem       Pyridin    unter Rühren und äusserem Kühlen inner  halb von 20 Minuten bei 0  Innentemperatur trop  fenweise eingetragen. Die Reaktionslösung trübt sich  dabei in zunehmendem Masse und     Pyridin-Chlorhydrat     kristallisiert aus.  



  Die Reaktionslösung wird sogleich nach beende  tem     Zusammengeben    der Reaktionskomponenten un  ter Rühren auf ein Gemisch aus 2000 g fein zer-         stossenem,    sauberem Eis und 2000     cms        dest.    Wasser  gegossen, wobei das Reaktionsprodukt ausfällt. Man  lässt das Eis unter Rühren innerhalb von 2-3 Stun  den auftauen und     nutscht    das Produkt ab.

   Das     Kri-          stallisat    wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure  und Wasser kurze Zeit angerührt, jeweils wieder     ab-          genutscht,    schliesslich mit     reichlich    Wasser neutral  gewaschen und im Vakuum bei 70-80  getrocknet.  Die Ausbeute beträgt 46,9 g     41.4-16a-Methyl-9a-          fluor-pregnadien-l        lss,17a,21-triol-    3,20-     dion-    21-     tri-          methylacetat,    entsprechend<B>96,6%</B> der Theorie, be  zogen auf den     unveresterten    Steroidalkohol.

   Nach       Umkristallisieren    aus     Chloroform-Benzol    gewinnt  man 45,1 g     Al.4-16ss-Methyl-.9a-fluor-pregnadien-          11ss,17a,21-triol-3,20-dion-21-trimethylacetat=92,9     der Theorie. F. P. 262-263 . [a] D =     +84,9       0,9   (c = 1,4 % in     Dioxan)        A",a,    (Feinsprit) 240     mp.,          E    = 15 800.     Papierchromatogramm:    Einheitlich, we  der Nebenprodukte noch Ausgangsmaterial zu er  kennen; System     Formamid        /    Benzol -Chloroform:  RF = 0,8-0,9.

   System     Formamid/Benzol:    RF = 0,4  bis 0,7. Elementaranalyse:     C27113706F.        Ber.    C 68,04  H 7,83 %.     Gef.    C 68,02 H 7,79 %.  



  <I>Vergleichsversuch</I>  10,0 g     di.4-16a-Methyl-9a-fluor-pregnadien-llss,          17a,21-triel-3,20-dion    werden nach vorhergehendem  Beispiel mit 22,2     cm3        Trimethylessigsäurechlorid    in       Pyridin    umgesetzt. Man lässt die Reaktionslösung 60  Stunden unter Stickstoff stehen. Dann wird das     Pyri-          din    im Vakuum mittels eines rotierenden Dünn  schichtverdampfers weitgehend abgedampft, der  Rückstand in Chloroform aufgenommen, die Lösung  mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen,  getrocknet und eingedampft.

   Der teilweise kristalline  Rückstand liefert nach     Umlösen    aus Benzol kein       Trimethylacetat    des     41.4-16a-Methyl-9a-fluor-pre-          gnadien-llss,17a,21-triol-3,20-dions,    sondern 2,6 g  eines     Kristallisats    vorn F. P.     256-258 .[a]21    = +42,2   (c = 1% in     Dioxan),   <B>A"""</B> (Feinsprit) 240     m,u,          a    = 14 700. Mischprobe mit dl#4-16ri-Methyl-9a-fluor       pregnadien.-11l,17a,21-triol-3,20-dion-21-trimethyl-          acetat    aus vorhergehendem Beispiel: F. P. 240-241 .

         Papierchromatogramm:    Einheitlich; System     Form-          amid/Benzol-Chloroform:        Rr    = 0, 3-0,4; System       Formarnid/Benzol:        RF    = 0,1-0,18; Elementaranalyse:  C 65,5 und H 7,7 %.



      Process for the preparation of a new dexanaethasone ester The present invention relates to a process for the preparation of the 21-trimethylacetate of J1, -1-lda-methyl-9a-fluoro-pregnadiene-llss, 17a, 21-triol-3,20-dione .



  In the known process for the preparation of trimethyl acetates of steroids, e.g. B. of testosterone, cortisone, hydrocortisone, prednisone and prednisolone, the conversion of the free hydroxy compound with a trimethyl acetic acid halide takes place in pyridine,

      optionally with the addition of a diluent. The mixture of the reaction components is usually left to stand for several hours in order to achieve complete esterification.



  It has now been found, surprisingly, that under these known reaction conditions the trimethyl acetate of dl # 4-16a-methyl-9a-fluoro-pregnadiene-llss, 17a, 21-triol-3,20-dione can only be obtained in very poor yield.

   A precise examination of the course of the reaction shows that immediately after the reaction components have been combined in pyridine, a sample of the reaction solution, dabbed on filter paper, develops according to the methods of paper chromatography with blue tetrazolium and dilute sodium hydroxide solution (R. Neher, Chromatographie von Sterinen , Steroids and related compounds, Amsterdam 1958, page 57) shows no blue coloration.

    Not until 35 minutes after dabbing does a blue color gradually develop as a result of the gradual saponification of the trimethylacetate as a result of the action of the strongly alkaline indicator. In comparison, the above-mentioned detection method with blue tetrazolium and dilute sodium hydroxide solution using a 5% solution of I 1,4-16a-methyl-9a-fluoro-pregnadiene-1 lss, 17a, 21-triol-3 , 20-dione in pyridine turns a deep blue color within 3-4 seconds.

   A sample of the reaction solution, taken immediately after the end of the addition of the reaction components, shows in the thin-layer chromatogram [R. Stahl, Chemiker-Zeitung 82, 323 (1958)] on silica gel and development in the benzene / ethyl acetate system <B> 8.2 </B> with 50% sulfuric acid (15 minutes at 90) as an indicator in ultraviolet a uniform spot;

   neither starting material nor by-products can be detected. 5 hours after the reaction components have ended, a sample of the reaction solution shows a thin-layer chromatogram, however, that considerable amounts of by-products are being formed. After a reaction time of 60 hours, no trimethylacetate of dexamethasone at all can be isolated by crystallization. A reaction product different from dexamethasone trimethylacetate is obtained by the method described in the comparative experiment below.



  It has now been found that the 21-trimethyl acetate of dexamethasone can be obtained in excellent yield in the process discussed if the excess acylating agent is removed immediately after the conversion of the steroid to the ester has taken place.

   The process of the present invention is thus characterized in that the 41.4-16a-methyl-9a-fluoro-pregnadiene-11ss, 17a, 21-triol-3,20-dione is reacted in pyridine with excess trimethylacetic acid chloride and the excess Sige acylating agents are destroyed as soon as starting material is no longer detectable.



  It is advantageous to add the Al.4-16a-methyl-9a-fluoro-pregnadiene-llss, 17a-21-triol-3,20-dione slowly to a cooled solution of trimethylacetic acid chloride in pyridine and destroy it immediately after the addition is complete excess acid chloride by adding water. At the same time, the ester formed is precipitated and thus withdrawn from the action of the not yet decomposed acid chloride.

   But it is also possible to destroy the acid chloride by adding a primary alcohol such as methanol, ethanol or propanol and then by extraction with a suitable solvent z. B. work up methylene chloride, chloroform, benzene, ethyl acetate or the like.



  The active ingredient obtainable according to the method can be used as a remedy for. B. be used in the form of mixtures of substances that contain the active ingredient mentioned and egg NEN solid or liquid excipients. The mixtures of substances can be prepared by methods known per se, for. B. using a pharmaceutical, organic or inorganic carrier material suitable for parenteral, enteral or topical application. There are substances in question that do not react with the new compounds, such as. B.

   Water, vegetable oils, benzyl alcohol, polyethylene glycols, gelatine, lactose, starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly, cholesterol or other pharmaceutical carriers. In particular, preparations are prepared for parenteral administration, preferably solutions, primarily oily or aqueous solutions, and also suspensions, emulsions or implants; For enteral application, tablets or coated tablets can also be produced, for topical application, ointments or creams can also be produced.

   If necessary, the preparation can be sterilized or auxiliaries such as preservatives # stabilizers, wetting or emulsifying agents, salts to change the osmotic pressure or buffers are added. They can also contain other therapeutically active compounds. They are produced in a known manner.



  The temperatures are given in degrees Celsius in the example below.



  <I> Example </I> 400 cm3 of pure, dry pyridine are pre-cooled to 0 under nitrogen; for this purpose, 88.8 cm3 of trimethyl acetic acid chloride [bp] are left with stirring and external cooling within 10 to 12 minutes.

   Add 104-1041 / 2 (750 mm Hg), nDs = 1.4103, sulfur content 0.0145% 1 at 0 internal temperature. A solution of 40.0 g of di.4-16a-methyl-9a-fluoro-pregnadiene-11ss, 17a, 21-trio1-3,20-dione in 400 cm3 of pure, dry pyridine is then added while stirring and external cooling entered dropwise from 20 minutes at 0 internal temperature. The reaction solution becomes increasingly cloudy and pyridine chlorohydrate crystallizes out.



  Immediately after the reaction components have been combined with stirring, the reaction solution is poured onto a mixture of 2000 g of finely crushed, clean ice and 2000 cms of distilled water. Poured water, whereby the reaction product precipitates. The ice is allowed to thaw within 2-3 hours while stirring and the product is suction filtered.

   The crystals are briefly stirred in succession with dilute hydrochloric acid and water, each time suction filtered, finally washed neutral with plenty of water and dried in vacuo at 70-80. The yield is 46.9 g of 41.4-16a-methyl-9a-fluoro-pregnadiene-lss, 17a, 21-triol-3,20-dione-21-tri-methyl acetate, corresponding to <B> 96.6% </ B> the theory, based on the unesterified steroid alcohol.

   After recrystallization from chloroform-benzene 45.1 g of Al.4-16ss-methyl-.9a-fluoro-pregnadiene-11ss, 17a, 21-triol-3,20-dione-21-trimethylacetate = 92.9 of theory are obtained . F. P. 262-263. [a] D = +84.9 0.9 (c = 1.4% in dioxane) A ", a, (fine spirits) 240 mp., E = 15,800. Paper chromatogram: Uniform, no by-products or starting material know; system formamide / benzene-chloroform: RF = 0.8-0.9.

   Formamide / benzene system: RF = 0.4 to 0.7. Elemental analysis: C27113706F. Ber. C 68.04 H 7.83%. Found C 68.02 H 7.79%.



  <I> Comparative experiment </I> 10.0 g of di.4-16a-methyl-9a-fluoro-pregnadiene-llss, 17a, 21-triel-3,20-dione are mixed according to the previous example with 22.2 cm3 of trimethyl acetic acid chloride in Pyridine implemented. The reaction solution is left to stand under nitrogen for 60 hours. The pyridine is then largely evaporated off in vacuo using a rotating thin-film evaporator, the residue is taken up in chloroform, and the solution is washed with dilute hydrochloric acid and water, dried and evaporated.

   The partially crystalline residue does not give trimethyl acetate of 41.4-16a-methyl-9a-fluoro-pregnadiene-llss, 17a, 21-triol-3,20-dione, but 2.6 g of crystals from FP 256 after redissolving from benzene -258. [A] 21 = +42.2 (c = 1% in dioxane), <B> A "" "</B> (fine spirit) 240 m, u, a = 14 700. Mixed sample with dl # 4 -16ri-methyl-9a-fluoro pregnadien.-11l, 17a, 21-triol-3,20-dione-21-trimethyl acetate from the previous example: FP 240-241.

         Paper Chromatogram: Uniform; Formamide / benzene-chloroform system: Rr = 0.3-0.4; Formamide / benzene system: RF = 0.1-0.18; Elemental analysis: C 65.5 and H 7.7%.

Claims

PATENT CLAIM Process for the preparation of a new dexamethasone ester, characterized in that the 41, d4-16a-methyl-9a-fluoro-pregnadiene-llss, 17a, 21-triol-3,20-dione in pyridine with excess tri - Reacts methyl acetic acid chloride and destroys the excess acylating agent as soon as the starting material is no longer detectable.

SUBClaims 1. The method according to claim, characterized in that a solution of 41.4-16a-methyl-9a-fluoro-pregnadien-1 1ss, 17a, 21-triol-3,20-dione in pyridine at 0 to a mixture of Excess trimethyl acetic acid chloride and pyridine are added and, when the addition is complete, the excess acylating agent is destroyed. 2.

Process according to patent claim and sub-claim 1, characterized in that the excess acylating agent is destroyed by adding water.