CH395088A - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     heterocyclischen        Verbindungen       Es wurde gefunden, dass man zu     heterocyclischen     Verbindungen der Formel I (siehe Formelblatt),       worin    R eine niedere     Alkylgruppe,        Hal        Chlor,    Brom  oder Jod, n 1 oder 2 und ein X Wasserstoff, das  andere eine     S-nied.-Alkylgruppe    bedeutet, gelangt, in  dem man eine Verbindung der Formel     I1    mit     einem          Acylierungsmittel    behandelt,

   die     acylierte    Verbindung  der     Formel        11I,    worin     Ac    einen niederen     aliphatischen     oder aromatischen     Acylrest    bedeutet, mit einem       Halogenalkylamin    der Formel IV,     worin    Hall Chlor  oder Brom bedeutet,     kondensiert,    und das entstan  dene Kondensationsprodukt     entacyliert.     



  Als     Acylierungsmittel    kommen z. B.     aliphatische     oder aromatische     Carbonsäureanhydride    oder     Car-          bonsäurehalogenide    in Betracht,     wie    beispielsweise       Acetanhydrid,        Propionsäureanhydrid,        Acetylchlorid,          Propionylchlorid    oder     Benzoylchlorid.     



  Die Ausführung des     Verfahrens    gestaltet sich  beispielsweise wie folgt: Eine Verbindung der For  mel     1I,    wie beispielsweise     S-Methyl-S'(2'-bromphenyl)-          3-amino-dithiohydrochinon,    wird mit einem     Acylie-          rungsmittel,    wie z.

   B.     Acetanhydrid,    während meh  rerer Stunden erhitzt. überschüssiges     Acylierungsmit-          tel    wird durch Destillation im Vakuum     entfernt,    und  die     acylierte    Verbindung der Formel     III    nach Destil  lation im Hochvakuum durch     Kristallisation    aus  einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise  Äthanol,     gereinigt.    Anschliessend wird die Verbindung  in einem geeigneten Lösungsmittel,     wie    z. B.

   Benzol,       Toluol    oder     Xylol,    gelöst und in     Gegenwart    eines  alkalischen Kondensationsmittels,     beispielsweise        Na-          triumamid,    mit einem im gleichen Lösungsmittel ge  lösten     Halogenalkylamin    der Formel IV bei erhöh  ter Temperatur umgesetzt.

   Nach beendeter Umsetzung  wird das Reaktionsgemisch mit Wasser ausgeschüt  telt und die organische Lösung mit verdünnten Mine-         ral-    oder organischen Säuren     extrahiert.    Aus der  wässerigen Phase wird die Base durch Versetzen mit       Alkalilaugen    oder Ammoniak     ausgeschieden.    Nach  Aufnahme der als öl erhaltenen Base in     Benzol    oder  einem     andern    mit Wasser nicht mischbaren Lösungs  mittel und Verdampfen des Lösungsmittels     unter    ver  mindertem Druck wird die Base durch     Destillation     im Hochvakuum gereinigt und     gegebenenfalls    mit  geeigneten     

  anorganischen    oder     organischen    Säuren  in Salze     übergeführt.     



  Das Endprodukt der Formel I wird dann erhal  ten, indem man die     acylierte    Verbindung mit einem       Alkalihydroxyd    in einem geeigneten     Alkohol,    z. B.       Kaliumhydroxyd    und     Methylisobutylcarbinol,    wäh  rend     einiger    Stunden erhitzt. Das Endprodukt     wird     aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Metho  den     isoliert    und gegebenenfalls mit anorganischen  oder     organischen    Säuren     in    geeignete     Salze    überge  führt.  



  Es war bekannt, dass Endprodukte der Formel I  auch durch direkte Kondensation von     Verbindungen     der Formel     II    mit     Halogenalkylaminen    der Formel  IV erhalten werden können. Das bekannte     Verfahren          liefert    jedoch nur geringe     Ausbeuten,    höchstens 20  bis 40 %.  



  Es war daher nicht vorauszusehen, dass durch das  vorliegende Verfahren erheblich bessere Ausbeuten,  bis zu 75-80 %, erzielt werden konnten.  



  Das vorliegende Verfahren ist deshalb, im Gegen  satz zum bereits bekannten Verfahren, besonders zur  technischen Herstellung der     Verfahrensprodukte    ge  eignet, obwohl es in drei     Stufen    arbeitet.  



  Die nach dem vorliegenden     Verfahren    hergestell  ten     Dithiohydrochinon-Derivate    zeichnen sich     zum     Teil durch gute     spasmolytische    Wirkung aus. So wirkt  das     S-Methyl-S'-(2'-bromphenyl)    - 3-[1'-methyl-piper-           idyl-(21    -     äthyl]    -     amino-dithiohydrochinon        am    isolier  ten     Meerschweinchendarm    etwa 15mal stärker     spas-          molytisch        als        Papaverin.     



  Die erfindungsgemäss hergestellten     Verbindungen     können ausserdem     als    Zwischenprodukte zur Her  stellung von Medikamenten     verwendet    werden, in  dem sie     beispielsweise        zu        Phenothiazin-Derivaten          cyclisiert    werden können.  
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    Im nachfolgenden     Beispiel    erfolgen alle Tempera  turangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.  



  <I>Beispiel</I>       S-Methyl-S'-(2'-bromphenyl)-3-[1'-methyl-piperidyl-          (2@-äthyl]-amino-dithiohydrochinon     a)     S-Methyl-S'-(2'-bromphenyl)-3-acetamino-          dithiohydrochinon.     



  Ein Gemisch von 978 g     S-Methyl-S'-(2'-brom-          phenyl)-3-aminodithiohydrochinon        (Smp.    115-117 )  und 354 cm-'     Essigsäureanhydrid    wird während 4  Stunden in einem Ölbad von l70  am     Rückfluss    er  hitzt. Darauf wird das überschüssige Essigsäureanhy-         drid    und die entstandene Essigsäure im Vakuum ab  destilliert und der Rückstand im Hochvakuum     destil-          liert.    Die bei einem Druck von 0,05 mm     Hg    von  170-190  übergehende Hauptfraktion wird aufge  fangen und aus der zweifachen Menge Äthanol kri  stallisiert.

   Das analysenreine     S-Methyl-S'-(2'-brom-          phenyl)-3-acetamino-dithiohydrochinon        schmilzt    bei  99-101  (Ausbeute 95 %).    b)     S-Methyl-S'-(2'-bromphenyl)-3    - [     1'-methyl-piperi-          dyl-(2')-äthyl]-acetamino-dithiohydrochinon.     204 g     S-Methyl-S'-(2'-bromphenyl)-3-acetamino-          dithiohydrochinon    und 26,

  0 g fein pulverisiertes       Natriumamid    in 810     cm3        abs.        Xylol    werden unter  Rühren während 1 Stunde bei 180      Ölbadtempera-          tur    am     Rückfluss    zum Sieden erhitzt.

   Ohne das Er  hitzten zu unterbrechen,     l'ässt    man innert 11/2 Stunden  eine Lösung von 108 g     2-[1'-Methyl-piperidyl-(21]-          1-chloräthan    in     100        cm3        abs.        Xylol        zutropfen.    Nach  weitem 5 Stunden Erhitzen wird das Reaktionsge  misch abgekühlt und nach Zugabe von 50 g Am  moniumchlorid dreimal mit je<B>100</B>     cm3    Wasser aus  geschüttelt.

   Man extrahiert die     Xylollösung    mit  800     cm3    15 %     iger    wässeriger Weinsäure, wäscht den       Weinsäureextrakt    mit 400     cm3    Benzol und macht ihn  mit 200     cm3        konz.    Natronlauge     phenolphthalein-          alkalisch.    Die ausgeschiedene ölige Base wird in total  800     em3    Benzol aufgenommen, der     Benzolauszug     mit 200     em3    Wasser ausgewaschen, über     Kalium-          carbonat    getrocknet,

   filtriert und unter vermindertem  Druck eingedampft. Der     Eindampfrückstand    wird im  Hochvakuum destilliert; nach Abtrennen eines un  ter 0,09 mm     Hg    bis 240  übergehenden Vorlaufs  fängt man die unter dem gleichen Druck bei 240  bis 2481 destillierende Hauptfraktion auf. Das analy  senreine     S-Methyl-S'-(2'bromphenyl)    - 3 - [ 1'     -methyl-          piperidyl-(2')-äthyl]-acetamino-dithiohydrochinon    hat  den     Sdp.        244 /0,09    mm     Hg    (Ausbeute 95 %).

           Hydrochlorid:    Eine Lösung von 195 g der freien  Base in 700     cm3        Isopropanol    wird mit     isopropanoli-          scher        Salzsäure        bis    zur kongosauren Reaktion ver  setzt.

   Nach dem     Umkristallisieren    des kristallin aus  gefallenen     Salzes    erhält man das reine     S-Methyl-S'-          (2'-bromphenyl)    - 3 -     [1'-methyl-piperidyl    - (2') -     äthyl]-          acetamino-dithiohydroehinonhydrochlorid    vom     Smp.     164-166 .  



  c)     S-Methyl-S'-(2'-bromphenyl)-3-[1'-rnethyl-          piperidyl-(2')-äthyl]-amino-dithiohydrochinon.     395 g     S-Methyl-S'-(2'-bromphenyl)-3-[1'-methyl-          piperidyl-    (2') -     äthyl]    -     acetamino    -     dithiohydrochinon,     270g     Kaliumhydroxyd    und 1700     cm3        Methylisobutyl-          carbinol        (2-Methyl-4-hydroxy-pentan)

      werden wäh  rend 5 Stunden unter Rühren bei 180      ölbadtem-          peratur    am     Rückfluss    erhitzt. Nach dem Abkühlen  wird mit zweimal je 400     cm3    Wasser ausgeschüttelt,  und die     alkoholische    Phase im Vakuum eingeengt.  Der     Eindampfrückstand    wird in der dreifachen  Menge     abs.    Äthanol gelöst und mit     äthanolischem         Chlorwasserstoff bis zur kongosauren     Reaktion    ver  setzt.

   Das erhaltene     S-Methyl-S'-(2'-bromphenyl)-3-          [    1' -     methyl-piperidyl    -     (27-äthyl]    -     amino-dithiohydro-          chinon-hydrochlorid    hat den     Smp.    194-196  (Aus  beute     90ö).    Die freie Base siedet unter     einem    Druck  von 0,02 mm     Hg-    bei 224 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen der Formel I, worin R eine niedere Alkylgruppe, Hal Chlor, Brom oder Jod, n 1 oder 2 bedeuten und ein X für Wasserstoff, das andere für S-Niederalkylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, da.ss man eine Verbindung der Formel II mit einem Acylierungsmittel behandelt, die acylierte Verbindung der Formel III,

   worin Ac einen niedern aliphatischen oder aromatischen Acylrest bedeutet, mit einem Halo- genalkylamin der Formel IV, worin Hall Chlor oder Brom bedeutet, kondensiert, und das entstandene Kondensationsprodukt entacyliert.