CH395101A - Verfahren zur Herstellung von 3,3-disubstituierten Azetidinonen-(2) - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3,3-disubstituierten Azetidinonen-(2)Info
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Description
Verfahren zur Herstellung von 3, 3-disubstituierten Azetidinonen- (2)
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel- lung von 3, 3-disubstituierten Azetidinonen¯ (2) der Formel :
EMI1.1
in welcher R und Ri gleich oder verschieden sein können und ein niederes, normales oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes und/oder halogensubsti tuiertes Alkyl-, Aminoalkyl-, Mono-oder Dialkyl- aminoalkylradikal oder ein Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-oder Cycloalkenylradikal bedeuten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass man a, a-disubsti- tuierte Cyanessigsäurealkylester der Formel
EMI1.2
<tb> R <SEP> COOA <SEP> ! <SEP> kyi
<tb> <SEP> C
<tb> <SEP> C
<tb> Ri <SEP> CN
<tb> mit Raney-Nickel in einem inerten, wasserfreien orga- nischen Lösungsmittel, z. B. wasserfreien Athanol, unter 10-150 Atm.
Druck und bei zwischen 20 und 100 C liegenden Temperaturen hydrie} t, wobei sich ein a, a-disubstituierter ss-Aminopropionsäurealkyl- ester der folgenden Formel bildet :
EMI1.3
<tb> R\/COOAlkyl
<tb> <SEP> C
<tb> Ri <SEP> CHsNHz
<tb> Dieser Estef wird in die freie Carbonsäure durch Hydrolyse mit einer starken Mineralsäure, dann in das entsprechende Carbonsäurechlorid-hydrochlorid durch Behandeln mit überschüssigem Phosphor- pentachlorid in Gegenwart von Acetylchlorid bei 0 bis 20 C übergeführt :
EMI1.4
Die letzte Verbindung wird in einem wasserfreien, inerten, organischen Lösungsmittel mit was serfreiem Ammoniak oder mit einem wasserfreien ter tiären Amin bei Raumtemperatur umgesetzt. Die ver fahrensgemäss hergestellten Verbindungen werden in guter Ausbeute erhalten. Zwecks Isolierung der Endprodukte wird das Lösungsmittel vorteilhaft ver dunstet.
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungs- gemässe Verfahren können auf zwei Wegen. dargestellt werden. Auf dem einen Weg wird ein a, a disubstituierter Malonsäuredialkylester (I) zu dem Monoester (II) hydrolysiert, der durch Behandlung mit Thionylchlorid in das Monoesterchlorid (III) übergeführt wird.
Diese Verbindung gibt durch Umsetzung mit wasserfreiem Ammoniak in einem was serfreien organischen Lösungsmittel den Amidester (IV), der durch Erwärmen mit Phosphorpentoxyd die Ausgangsverbindung gibt :
EMI2.1
<tb> Rs/COOAlkyl <SEP> \C//\
<tb> <SEP> c <SEP> c <SEP> c <SEP> I
<tb> <SEP> /\/\/\
<tb> Ri <SEP> COOAlkyl <SEP> R, <SEP> COOAlkyl <SEP> R, <SEP> COOAlkyl
<tb> <SEP> I <SEP> II <SEP> III
<tb> <SEP> R <SEP> CONHs <SEP> R <SEP> CN
<tb> <SEP> C <SEP> C
<tb> <SEP> /\/\
<tb> <SEP> Ri <SEP> COOAlkyl <SEP> R, <SEP> COOAlkyl
<tb> <SEP> IV
<tb>
Man kann die Ausgangsverbindungen auch erhalten, wenn man ein Nitril der Formel RCH2CN mit wasserfreiem Dialkylcarbonat in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B.
Toluol, in Gegenwart eines alkoholfreien Natrum alkoholats umsetzt. Der erhaltene a-substituierte Cyanessigsäurealkylester
EMI2.2
<SEP> /CN
<tb> R-CHH
<tb> <SEP> COOAlkyl
<tb> wird durch Behandlung mit einem Alkylhalogenid der Formel Ri Hal in Gegenwart eines Natriumalkoholats nach bekannten Verfahren in die Ausgangsverbin- dung übergeführt. Wenn eines oder beide Symbole R und R1 Cycloalkyl bedeuten, dann können die Verbindungen auch durch Hydrierung der entsprechen- den ungesättigten Derivate dargestellt werden.
Die Ausbeuten betragen in der Regel 80-90% der Theorie. Wenn R und R3 der Formel
EMI2.3
verschieden sind, besitzen die erfindungsgemä# hergestellten Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können sowohl in razemischen als auch in optisch aktiven Formen vorkommen. Beispiele für die Darstellung optisch aktiver Verbindungen werden weiter unten gegeben. Sowohl die Endprodukte aIs auch die Zwischenprodukte des erfindungsgemä#en Verfahrens, die den Formeln :
EMI2.4
<tb> R/COOAlkyl <SEP> R\/COOH
<tb> <SEP> C <SEP> und <SEP> C
<tb> <SEP> und <SEP> C
<tb> Ri <SEP> CH2NH2 <SEP> Rl <SEP> CH2NH2
<tb> entsprechen, besitzen hervorragende sedative, hypnotische und zentrallähmende Eigenschaften.
Ihre Toxizität ist sehr niedrig ; sie verursachen keine Neben- erscheinungen auf das autonome Nervensystem, den Aderdruck, das Herz und die Atmung.
Beispiel 1 3-Phenyl-3-äthylazebidinon-(2)
Eine Mischung von 25 g a-Phenyl-n-äthylmalon- säuremonoäthylester und 25 cm3 Thionylchlorid wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum entfernt und der Rückstand destilliert, wobei die bei 130-132 C/ 3 mm übergehende Fraktion gesammelt wird. Ausbeute 25 g (92S) a-Phenyl-a-äthylmalonsäuremono- äthylesterchlorid.
In eine Lösung von 6, 3 g der letzteren Verbin- dung in 50 cm3 wasserfreiem Äthyläther wird 30 Minuten lang trockenes Ammoniak eingeleitet. Die Lösung wird filtriert und bis zu einem kleinen Volumen eingeengt. Nach Abkühlen kristallisiert a-Carb- äthoxy-a-phenylbuttersäureamid. Ausbeute 5, 5 g (95 %), Smp. 77-79 C.
Eine enge Mischung von 35 g a-Carbäthoxy-a- phenylbuttersäureamid und 16 g Phosphorpentoxyd wird allmählich bis 150-160 C im Vakuum in einem mit Destilliereinrichtung versehenen Kolben erhitzt.
Ein klares 01 geht bei 118-120 C/1, 5 mm über, Ausbeute 30 g (93 %) a-phenyl-a-cyanbubtersäure äthylester.
Eine Mischung von 25 g α-Phenyl-α-cyanbutter- säureäthylester, 200 cm3 wasserfreiem Athanol und 6 g Raney-Nickel wird 6 Stunden lang in einem Autoklav bei 60 C unter 75 Atm. Wasserstoffdruck erhitzt. Die Mischung wird über Nacht stehengelassen, dann wird sie filtriert, das Lösungsmittel abdestil- liert, der Rückstand mit Salzsäure angesäuert und mit ithyläbher extrahiert. Die wässrige Schicht wird durch Zusatz von wässrigem Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äth. yläther extrahiert.
Nach Verdunsten des Lösungsmittels geht der Rückstand bei 130 C/1, 5 mm über, Ausbeute 22 g (86 %) a-Phenyl- a-äthyl-ss-aminopropionsäureäthylester.
Der obige Ester (36 g) wird am Rückflusskühler 6 Stunden lang mit konz. Salzsäure verseift. Nachdem die Salzsäure im Vakuum entfernt worden ist, wird der Rückstand in 100 cm3 Wasser gelöst und mit Na2CO3-Lösung bis zu pH 6, 0 versetzt. Der weisse Niederschlag wird gesammelt. Ausbeute 28 g (90 %) a-Phenyl-a-äthyl-ss-aminopropionsäure, Smp.
278-279 C.
Zu einer Suspension von 10 g Aminosäure in 100 cm3 Acetylchlorid werden, nach Abkühlen zu 0 C, 12 g Phosphorpentachlorid rasch zugesetzt.
Die Mischung wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das gesammelte Produkt schmilzt bei etwa 170 C. Ausbeute 11 g (86%) α-Phenyl-α- äthyl-ss-aminopropionsäurechlorid-hydrochlorid.
In eine Suspension von 10 g des obigen Hydrochlorids in wasserfreiem Äthyläther wird trockenes Ammoniak 30 Minuten lang eingeleitet. Nachdem alles Unlösliche abfiltriert worden ist, wird die fil- trierte Lösung zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Petroläther-Benzol umkristallisiert. Ausbeute 6, 5 g (92%) 3-Phenyl-3-äthylazetidinon-(2), Smp. 69-70 C.
Analyse : C11H13NO (M. G. 175, 22) berechnet C 75, 39 H 7, 48 N 7, 94 gefunden %: C 75, 12 H 7, 21 N 8, 11
Die Molekulargewich, tsbestimmung nach Rast gab 169 ; die kryoskopische Bestimmung in Eisessig 172.
Beispiel 2
3, 3-Diäthylazetidinon-(2)
Eine Mischung von 121 g a-Athyl-a-cyanbutter- säuräthylester, 430 cm3 wasserfreiem Athanol und 50 g Raney-Nickel wird in einem Autoklav unter 70 Atm. Wasserstoffdlnsck und bei 80 C 2 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 cm3 Wasser versetzt, mit 10% iger Salzsäure angesäuert und mit Athyläther geschüttelt ; die Atherschicht wird abgeworfen. Die Wasserschicht wird mit konz. NaCOg- Lösung alkalisch gemacht und mit Äthyläther extrahiert.
Nach Entfernen des Äthers im Vakuum wird der Rückstand destilliert und die bei 85-90 C/8 mm übergehende Fraktion gesammelt. Ausbeute 106 g (85%) α,α-Diäthyl-ss-Aminopropionsäureäthylester.
Der Ester (65 g) wird am Rückflusskühler mit konz. Salzsäure (1250 cm3) 10 Stunden lang verseift. Nach Abkühlen scheidet sich das Aminosäurehydrochlorid aus ; Smp. 166-167 C. Die freie Aminosäure wird dadurch erhalten, dass man das Hydrochlorid in Wasser löst, die Lösung alkalisch macht und mit Athylather extrahiert. Ausbeute prak- tisch quantitativ ; Smp. 239-240 C.
Zu einer zu 0 C gekühlten Lösung von a, ce Di- äthyl-ss-aminopropionsäure und 50 cm3 Acetylchlorid werden auf einmal 5 g Phosphorpentachlorid ge- geben ; die Mischung wird 20 Minuten bei 0 C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die aus geschiedenen Kristalle werden abgesaugt und mit Äthyläther gewaschen. Ausbeute 5 g (75 %).
In eine Lösung des so erhaltenen a, α-Diäthyl-ss- aminopropionsäurechlorid-hydrochlorids (4 g) in 100 cm3 Äthyläther wird 40 Minuten lang Ammoniak eingeleitet, der feste Niederschlag wegfiltriert und die ätherische Lösung zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert, wobei die bei 115 bis 120 C/4 mm übergehende Fraktion gesammelt wird. Ausbeute 2, 2 g (87%) 3, 3-Diäthylazetidinon- (2).
Analyse : C7H, 3NO (M. G. 127, 18) berechnet% : C 66, 10 H 10, 30 N 11, 01 gefunden% : C 66, 18 H 10, 16 N 10, 87
Beispiel 3
3-Phenyl-3-methylazetidinon-(2)
Eine Mischung von 68 g a-Phenyl-a-methyl-ss- aminopropionsäureäthylester und 1200 cm3 konz.
Salzsäure wird 10 Stunden lang mit Rückfluss gekocht und dann über Nacht stehengelassen. Der Nie derschlag wird abgesaugt, in wenïg Wasser bei 50 C gelöst und mit wässrigem Kaliumhydroxyd bis pH 6-6, 2 versetzt. Nach Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Ausbeute 52 g (88 %) α-Phenyl-α-methyl-ss-aminopropionsäure.
Die obige Aminosäure (50 g) wird in 500 cm3 Acetylchlorid gelöst, dann werden bei 0 C 60 g PCls zugefügt und die Masse 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der feste Anteil wird gesammelt und mit Athyläther gewaschen. Ausbeute 65 g (99 %) α-Phenyl-α-methyl-ss-aminopropionsäure- chlorid-hydrochlorid. Smp. 144-147 C (mit Zers.).
Das Hydrochlorid (36 g) wird in 600 cm3 Äthyl- äther suspendiert, dann werden in der Reihe 36 cm3 Triäthylamin und 600 cm3 Wasser zugegeben. Die Mischung wird mit Äthyläther extrahiert und das Lösungsmittel in Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 18 g (72 %) 3-Phenyl-3-methylazetidinon- (2). Smp. 92 bis 94 C.
Beispiel 4
3. 3-Diphenylazetidinon-(2)
Eine Mischung von 70 g a, a-Diphenyl-a-cyan- essigsäureäthylester, 400 cm3 Äthylalkohol und 20 g Raney-Nickel wird unter 80-90 Atm. bei 80-100 C hydriert, bis 2 Mol Wasserstoff aufgenommen werden. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungs- mittel in Vakuum entfernt und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion mit Äthyläther wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Athylalkohol umkristallisiert. Aus ; beute 50 g (70%) a, α-Diäthyl-ss-aminopropionsäure- äthylester, Smp. 58-60 C, Sdp. 165-167 C/1 mm Hydrochlorid, Smp. 194-197 C (Zers.).
Der obige Ester (50 g) mit 100 cm3 konz. Salzsäure 10 Stunden lang gekocht, gibt 49 g Hydrochlorid der freien Säure, Smp. 225-228 C (Zers.).
Zu einer Mischung von 25 g a, α-Diphenyl-ss-amino- propionsäure-hydrochlorid und 350 cm3 Acetylchlo- rid werden bei 0 C 30 g PC15 hinzugefügt, dann wird die Mischung 30 Minuten bei 0 C und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der feste Anteil wird abgesaugt und mit wasserfreiem Äthyläther gewaschen.
Ausbeute 26, 5 g (quantitativ) a, α-Diphenyl-ss-amino- propionsäurechlorid-hydrochlorid, Smp. 138-140 C (Zers.).
Zu 5 g des obigen Produkts in 100 cm3 Athyl äther werden 5 cm3 Triäthylamin portionsweise in wenigen Minuten zugesetzt. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmasse mit 200 cm3 Athyläther und 100 cm3 Wasser versetzt, die Ätherschicht abgetrennt und verdunstet, bis sich Kristalle abzuscheiden beginnen. Nach Abkühlen) wird der Niederschlag abgesaugt. Ausbeute 3, 1 g (82So) 3, 3-Diphenylazetidinon-(2). Smp. 172-173 C.
Beispiel 5 3-Phenyl-3- (2-methylpropyl)-azetidinon- (2).
Eine Mischung von 108 g α-Phenyl-α-(2-methyl- propyl)-α-cyanessigsäureäthylester, 350 cm3 wasserfreiem Athylalkohol und 50 g Raney-Nickel wird unter 60 Atm. bei 60-90 C 3 Stunden lang erhitzt.
Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit verdünnter Salzsäure angesäuert, mit Athyläther extrahiert und die Atherschicht abgeworfen.
Die Wasserschicht wird mit wässrigem Na2CO3 alkalisch gemacht, mit Athyläther extrahiert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand destilliert, wobei die bei 117-120 C/1 mm übergebende Frak- tion gesammelt wird. Ausbeute 83 g (75 %) a-Phenyl a- (2-methylpropyl)-ss-amino-propionsäureäthylester.
Letzterer wird mit konz. Salzsäure verseift : Ausbeute 88% freie Säure, Smp. 241-243 C. Die Säure wird ins Säurechlorid-hydrochlorid durch Reaktion mit PCls, wie im Beispiel 4 für das Diphenylanalogon beschrieben, übergeführt. Ausbeute quantitativ, Smp.
146-149 C (Zers.).
Eine Mischung von 7 g α-Phenyl-α-(2-methylpropyl)-ss-amino- essigsäurechlorid-hydrochlorid, 100 cm3 wasserfreiem Äthyläther und 10 cmS Tri- äthylamin wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 200 cm3 Wasser versetzt, mit Äthyläther extrahiert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Benzol-Petroläther umkristalli- siert. Ausbeute 4, 5 g (87 %) 3-Phenyl-3-(2-methyl propyl)-azetidinon- (2) ; Smp. 120-122 C.
Beispiel 6 3-Phenyl-3-butylazetidinon- (2)
Eine Mischung von 120 g a-Phenyl-a-butyl-a- cyanessigsäure-äthylester, 320 cm3 wasserfreiem Athylalkohol und 50 g Raney-Nickel wird wie in den vorigen Beispielen beschrieben hydriert. Ausbeute 96 g (87%) α-Phenyl-α-butyl-ss-aminopropionsäure- äthylester ; Sdp. 120 C/0, 5 mm.
Der Ester (65 g) wird mit 1200 cm3 konz. Salzsäure verseift, wobei 56 g (97%) der entsprechenden Säure erhalten werden, Smp. 251-253 C (Zers.), die mit PCls ins Säurechlorid-Hydrochlorid übergeführt wird.
In eine Suspension von 4 g a-Phenyl-a-butiyl-ss- aminopropionsäurechlorid-hydrochlorid in 80 cm3 Athyläther wird trockenes Ammoniak 1 Stunde lang eingeleitet. Der feste Anteil wird wegfiltriert und die Lösung zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Stehen : Ausbeute 2, 5 g (85 S) 3-Phenyl-3-butylazetidinon-(2) ; Smp. 65 bis 66 C.
Beispiele 7 bis 10
Die folgenden Verbindungen wurden über die in der Tabelle angegebenen Zwischenprodukte dargestellt. Die Tabelle gibt auch die Schmelz-bzw.
Siedepunkte, die Ausbeuten und die bei dem endgül- tigen Ringschluss verwendeten Basen. Das Verfahren ist dasselbe, das in den ersten 6 Beispielen erläutert worden ist.
EMI4.1
7 R =Äthyl Sdp. 101-102 C/0, 8 mm Smp. 242-244 C
R1 = Cyclohexyl Ausbeute 76% Ausbeute 88%
8 R=PhenylSdp. 132-135 C/2 mm Smp. 289-292 C Ri = Cyclohexyl Ausbeute 46 % Ausbeute 92 %
9 R = Phenyl Sdp. 170-172 C/0, 5 mm Smp. 277-280 C Ri = Benzyl Ausbeute 66 % Ausbeute 44 % 10 R = Äthyl Sdp. 135-137 C/0, 6 mm Smp. 267-268 C
Ri = Benzyl Ausbeute 57 %Ausbeute 88 %
EMI4.2
Base 7 Smp. 158-160 C Smp. 70-71 C Triäthylamin
Ausbeute 97 % Ausbeute 82 % 8 Smp. 169-170 C Smp. 175-176 C Ammoniak
Ausbeute 82 % Ausbeute 72 %
Claims (1)
- 9 Smp. 15-151 C Smp. 129-130 C Ammoniak Ausbeute 77 % Ausbeute 86 % 10 Smp. 160-162 C Smp. 50 C Ammoniak Ausbeute 94 % Ausbeute 72 % PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3, 3-disubstituier- ten Azetidinonen-(2) der Formel EMI5.1 in welcher R und RI gleich oder verschieden sein können und ein niederes, normales oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesätbigtes und/oder halogensub- stituiertes Alkyl-, Aminoalkyl-, Mono- oder Dialkyl- aminoalkylradikal oder ein Aryl, Aralkyl-, Cyclo alkyl-oder Cycloalkenylradikal bedeuten, dadurch gekennzeichnet,dass man einen a, a-disubstituierten Cyanessigsäurealkylester der Formel EMI5.2 <tb> Rs/COOAlkyl <tb> <SEP> C <tb> <SEP> C <tb> Ri <SEP> CN <tb> mit Raney-Nickel in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel unter 10-150 Atm. Druck bei zwischen 20 und 100 C liegenden Temperaturen hydriert, den erhaltenen a, a-disubstituierten ss-Amino- propionsäureäthylester mit einer starken Mineralsäure verseift, die entstandene a, a-disubstituierte ss-Amino- propionsäure mit überschüssigem Phosphorpentachlo- rid in Gegenwart von Acetylchlorid bei zwischen 0 und 20 C liegenden Temperaturen rührt und das gebildete a,a-disubstituierte ss-Aminopropionsäurechlo- rid-hydrochlorid mit wasserfreiem Ammoniak oder einem wasserfreien tertiäreni Amin bei Raumtemperatur in Gegenwart eines inerten wasserfreien organi schen Losungsmittels versetzt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1436757A GB829663A (en) | 1957-05-06 | 1957-05-06 | Azetidinones |
| GB3852257A GB841915A (en) | 1957-12-11 | 1957-12-11 | Azetidinones and the preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH395101A true CH395101A (de) | 1965-07-15 |
Family
ID=26250517
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH5895258A CH395101A (de) | 1957-05-06 | 1958-04-30 | Verfahren zur Herstellung von 3,3-disubstituierten Azetidinonen-(2) |
| CH314463A CH425800A (de) | 1957-05-06 | 1958-04-30 | Verfahren zur Herstellung von neuen 3,3-disubstituierten Azetidinonen-(2) |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH314463A CH425800A (de) | 1957-05-06 | 1958-04-30 | Verfahren zur Herstellung von neuen 3,3-disubstituierten Azetidinonen-(2) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (2) | CH395101A (de) |
-
1958
- 1958-04-30 CH CH5895258A patent/CH395101A/de unknown
- 1958-04-30 CH CH314463A patent/CH425800A/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH425800A (de) | 1966-12-15 |
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