CH395996A - Verfahren zur Herstellung von Octahydroisochinolinen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Octahydroisochinolinen       Die     vorliegende        Erfindung    betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von     Octahydroisochinolinen    der  Formel  
EMI0001.0005     
    worin     R,    Wasserstoff oder einen     Alkylrest,    wie     Me-          thyl,    Äthyl,     n-Propyl,        Isopropyl,        n-Butyl,        Isobutyl     usw.,     R2    Halogen oder einen     mindestens    ein Halo  genatom enthaltenden     Alkylrest,

      z. B.     Trifluormethyl,     oder die Nitrogruppe und n die Zahl 1, 2 oder 3     be-          deuten,    und von     Salzen    dieser Verbindungen, das da  durch gekennzeichnet ist, dass man ein     Octahydroiso-          chinoli'n    der Formel  
EMI0001.0023     
    am Stickstoff     methyliert.     



  Das erhaltene     N-Methylderivat    wird     gewünschten-          falils    in ein     Säuresalz    übergeführt.  



  Eine zweckmässige Ausführungsform der     N-Me-          thylierung    besteht darin, dass man das     Ausgangsmate-          rial    in Form der freien     Base    mit wässriger     Form-          alidehydlösung        behandelt        und:        anschliessend    das Um  setzungsprodukt reduziert, z. B. mit Ameisensäure  oder mit     katalytisch        erregtem    Wasserstoff, z.

   B. in  Gegenwart von     Raney-Nickel.    Werden die     Nitro-          gruppe        enthaltendenOctahydroisochinolinederFormel            II        methyliert,    kommt praktisch nur die nichtkata  lytische     Reduktionsweise    in     Betracht.     



  Die Reinigung der     Nitroverbindung    kann über  die     Oxalate    erfolgen, da diese sich oft durch     gutes          Kristallisationsvermögen    auszeichnen.  



  Die als Ausgangsmaterial dienenden     Octahydro-          isochinoline    der Formel     II        können    z. B. dadurch: her  gestellt werden, dass     man        ss-[Cyclohexen-(1)-yl-(1)]-          äthylamin    (im folgenden kurz als     Cyclohexenyläthyl-          amin    bezeichnet) mit einer entsprechenden     Propion-,          Butter-    oder     Valeriansäure,    welche in     a-Stellung    eine       Alkylgruppe    tragen kann, kondensiert,

   das gebildete       S'äureamid    zum entsprechenden     Hexahyd'roisochinolin          cyclisiert    und letzteres reduziert.  



  Bevorzugte Ausgangsverbindungen sind entspre  chende     1-Phenäthyl-    bzw.     1-(3'-Phenyl-propyl)-1,2,3,          4,5,6,7,8-octahyd'ro-isochinolrine,    insbesondere die in       4-Stellung    des     Phenylrings    die     Nitrogruppe    aufweisen  den Verbindungen.  



       Octahydroisochinolinie    der obigen     allgemeinen          Formeln    I und     1I,    in welchen der     Substituent        R,    Was  serstoff bedeutet,     besitzen        ein        asymmetrisches        Koh-          lenstoffatom.        Bedeutet        R1    einen     Alkylrest,        liegen    zwei       asymmetrische        Kohlenstoffatome    vor.

   Das Ausgangs  material kann     sowohl        irr        racemischer    wie in optisch  aktiver Form verwendet werden. Erhaltene     Racemate     können     gewünschtenfalls,    unter Anwendung an sich  bekannter     Methoden,        in    die optischen     Antipoden    auf  getrennt werden. Die     Auftrennung    kann beispiels  weise mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, wie D'  Weinsäure,     Dibenzoyl-D-Weinsäure    oder     D-Cam-          phersulfonsäure,    vorgenommen werden.  



  Die     Verfahrensprodukte    sind basische, meist kri  stallisierte Verbindungen, die mit den     gebräuchlichen     anorganischen Säuren, z. B. Schwefelsäure, Phosphor  säure,     Halogenwasserstoffsäuren,    wie Salzsäure oder       Bromwasserstoffsäure,    und mit den     gebräuchlichen         organischen Säuren, z. B.     Oxalsäure,    Weinsäure,       Äpfelsäure,        Citronensäure,        Fumarsäure,    meist kri  stallisierte, wasserlösliche     Salze    bilden.  



  Die     Verfahrensprodukte,    insbesondere die     Nitro-          derivate,    besitzen sowohl in Basen als auch     in    Salz  form wertvolle     analgetische    und     spasmolytische     Eigenschaften. Sie können als     Heilmittel        in    Form  pharmazeutischer Präparate Verwendung finden,  welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für  die     enterale    oder     parenterale    Applikation     geeigneten     pharmazeutischen, organischen oder anorganischen       inerten    Trägermaterial enthalten.

   Sie     können    auch  noch andere     therapeutisch    wertvolle     Stoffe    enthalten.  



  Die Verfahrensprodukte können auch als Zwi  schenprodukte zur Herstellung von     Heilmitteln    Ver  wendung finden.  



  <I>Beispiel 1</I>  Es werden 80 g     ss-(4-Fluor-phenyl)-propionsäure     (Schmelzpunkt 95 ; aus     4-Fluor-benzaldehyd    und       Malonsäure    durch Kondensation,     Decarboxylierung     und Hydrierung     zugänglich)    mit 60 g     Cyclohexenyl-          äthylamin    unter Erhitzen in 400 x,1     Xylol    konden  siert.  



  Nach     Cyclisierung        mittels        Phosphoroxychlorid     und     katalytische        Hydrierung    mittels     Raney-Nickel    er  hält man     1-(4'-Fluor-phenäthyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octa-          hydro        isochinolin,    dessen     Hydrochlorid    bei 237 bis  238      schmilzt.    Die     Methylierung    liefert     1-(4'-Fluor-          phenäthyl)    - 2 -     methyl        -1,2,3,4,5,6,7,

  8-octahydro-iso-          chinolin,    dessen Hydrochlorid aus     Aceton    farblose  Blättchen bildet, die bei 189  schmelzen.  



  Verwendet man als Ausgangsmaterial     ss-(4-Ch,1or-          phenyl)-propionsäure    und     Cyclohexenyläthylamin,    er  hält man nach     Amidierung,        Cyclisierung,    Hydrierung  und     N-Methylierung        1-(4'-Chlor-phenäthyl)-2-methyl-          1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isochinolin,    dessen     Oxalat     aus Wasser gelbliche Nadeln vom     Schmelzpunkt    128  bis 130  bildet.  



  <I>Beispiel 2</I>  20 g     ö-Phenyl-valeriansäure    werden in 200     m1     65     o        iger        Salpetersäure    gelöst, mit 20 ml 100%iger  Salpetersäure versetzt und während 4 Stunden unter  Rühren bei 85  gehalten. Hernach giesst man das       Nitrierungsgemisch    auf Eis und saugt die ausgeschie  dene     Nitroph.enylvaleriansäure    ab, welche zur     Reini-          gung    im Vakuum     destilliert    wird. Siedepunkt 175 bis  180 /0,1 mm.     Schmelzpunkt    235-237 .  



  10 g     d-(4-Nitro-phenyl)-valeriansäure    werden mit  10 g     Cyclohexenyläthylamin    und 2 g      Amberlite        IR     l20  (Säureform) in 150     ml        Xylol    in einem Rund  kolben mit     Rückflusskühler    und     Wasserabscheider    ge  kocht. Nach 4 Stunden ist die Kondensation beendet.  Es wird heiss vom     Ionenaustauscher    abgesaugt und  mit dem gleichen Volumen     Benzol    verdünnt.

   Dann  wird mit     Salzsäure,    anschliessend mit verdünnter       Sodalösung    und Wasser gewaschen., das organische  Lösungsmittel     abdestilliert    und der Rückstand einer  fraktionierten Destillation unterworfen. Man erhält  7 g (8-(4-Nitro-phenyl)-valeriansäure-cyclohexenyl-         äthylamid    vom Siedepunkt 230-240;0,1 mm als farb  loses Öl.  



  7 g     Säureamid    werden durch     Erhitzen    am Rück  fluss mit     Phosphoroxychlorid        cyclisiert.    Der nach der       Cyclisierung    erhaltene     Chloroformextrakt    wird in  100 ml Methanol aufgenommen, mit 3 g     Kaliumbor-          hydrid    versetzt und während 15 Stunden bei Raum  temperatur stehengelassen. Nach weiterem Zusatz  von 2 g     Kaliumborhydrid        belässt    man während 30  Minuten bei     einer        Temperatur    von 30 .

   Nach üb  lichem Aufarbeiten wird das Reduktionsprodukt in  das     Oxalat        übergeführt.    welches aus Alkohol/Äther  umgelöst wird. Das     1-[4'-(4"-Nitro-phenyl)-butyl]-1,          2,3,4,5,6,7,8-octahyd-ro-isochinolinoxalat    schmilzt bei  145 .  



  7 g des oben     erhaltenen        Octahydroisochinolins     werden in Form der freien Base (erhalten aus 10 g       Oxalat)    zusammen mit 18     m'1    38      ;        iger    wässriger       Formaldehydlösung    und 18     m'1    Ameisensäure wäh  rend 30 Minuten unter     Rückfluss    bei einer     Ölbadtem-          peratur    von 120  erhitzt. Nach durchgeführter Reak  tion wird aus     ammoniakalkalischer    Lösung die Base  durch wiederholtes     Ausäthern    gewonnen.

   Man erhält  1- [4'-     (4"-Nitro-phenyl)-butyl]-2-methyl-1,2,3,4,5,6,          7,8-octahydro-isochinolin    als fast farbloses Öl vom  Siedepunkt 160-170 /0,1 mm.  



  <I>Beispiel 3</I>  Durch Kondensation von     3-(p-Nitro-phenyl)-2-          methyl-propionsäure    (Schmelzpunkt 1209; erhalten  aus     3-Phenyl-2-methyl-propionsäure    durch     Nitrierung          gemäss    den in Beispiel 2     gemachten    Angaben) mit       Cyclohexenyläthylamin    nach Beispiel 2 wird     i'n    guter  Ausbeute das     Amid        erhalten,    welches nach.

       Umlösen     aus hochsiedendem     Petroläther    bei 108      schmilzt.     Nach     Cyclisierung    und Reduktion mit     Kaliumbor-          hydrid    erhält man     1-[l'-Methyl-2'-(4"-nitro-phenyl)-          äthyll    -     octahydro    -     isochinobn    -     oxalat    vom Schmelz  punkt l85-186 .

   Die     N-Methylierung    wird wie in  Beispiel 2     durchgeführt.    Die erhaltene Base wird in  Aceton gelöst und mit 63     %        iger        Bromwasserstoff-          säure        versetzt.    Dabei- fällt das     1-[1'-Methyl-2'-(4"-          nitro    -     phenyl)    -     äthyll    -     2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octa-          hydro-isochinolin        hydrobromid    in Form von farb  losen Prismen aus, welche aus Aceton umgelöst wer  den.

       Schmelzpunkt        210-2l2 .     



  <I>Beispiel 4</I>  Nach den Angaben in Beispiel 2 werden 18 g       ss-(3-Trifluormethyl-phenyl)-propionsäure    (aus     3-Tri-          fluormethyl-benzaldehyd    und     Malonsäure    durch Kon  densation,     Decarboxylierung    und     Hydrierung    zugäng  lich.

   Schmelzpunkt der als Zwischenprodukt auftre  tenden     3@-Trifluormethyl-zimtsäure:        130-131')    mit  10 g     Cyclohexenyläthylamin    in 120     ml        Xylol    in Ge  genwart von 2 g      Amberlite    IR 120  (Säureform) un  ter     Rüekfluss    gekocht, bis die berechnete Menge Was  ser abgespalten ist     (etwa    5     Stunden).    Nun wird heiss  vom Katalysator     abfiltriert,    die Lösung     konzentriert     und mit     Petroläther    vom Siedepunkt 50  versetzt.

        Nach mehrstündigem Stehenlassen bei 0      fallen    19 g       ()'-(3-Trifluormethyl-phenyl)-propionsäure-cyclohexe-          nyläthylamid    vom     Schmelzpunkt    83-84  aus.

   Dieses       Amid    wird ohne weitere Reinigung gemäss     Be'ispi'el    1       cyclisiert.    Die Hydrierung des Rückstandes des       Chloroformextraktes,    welcher rohes     1-(3'-Trifluor-          methyl    -     phenäthyl)-3,4,5,6,7,8-hexahydro-isochinalin     enthält, wird in der     10fachen    Menge Methanol     in     Gegenwart von<B>0,5%</B>     Palladium-Moor    durchgeführt.

    Nach Aufnahme der theoretischen Menge     Wasser-          stoff    wird mit Salzsäure kongosauer     gestellt    und vom  Katalysator abgesaugt. Nach Einengen der Lösung  erhält man 19 g des     Octahydro-Derivats    in Form des  kristallinen     Hydrochlorids    vom Schmelzpunkt 161  bis 162 . Die     Methylierung    des so     erhaltenen        Octa-          hydroisochinolins    erfolgt nach: den Angaben in Bei  spiel 2.

   Die Ausbeute an     1-(3'-Trifluormethyl-phen-          äthyl)        -2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isochinolih     beträgt 16 g. Das     Oxalat        schmilzt    bei 124-125 .  



  Zur Aufspaltung erhaltener     Racemate    in die op  tischen Antipoden kann wie folgt vorgegangen wer  den:  21 g     1-(4'-Nitro-phenäthyl)-2-me:thyh-1,2,3,4,5,6,          7,8-octahydro-isochinolin    (erhalten aus dem     Oxalat     durch Freisetzung der Base mit Ammoniak) werden  in 100 ml Aceton gelöst. Dazu gibt man eine kon  zentrierte Lösung von 27g     Dibenzoyl-D-Weinsäure    in  Aceton.

   Nach     Animpfen    und mehrstündigem     Stehen-          lassen    bei 0  kristallisiert das     Dibenzoyltartrat    aus,  welches zur Reinigung aus     Methanol/Äther    umgelöst  wird, bis der Schmelzpunkt 139  beträgt; [a] D =  - 70  (c = 1 in Methanol).

   Das aus dem     Dibenzoyl-          tartrat    durch Behandlung mit Ammoniak     in    Freiheit  gesetzte     (+)-1-(4'-Nitro-phenäthyl)-2-methyl-1,2,3,4,          5,6,7,8-octahydro-isochinolin    besitzt     eine    spezifische  Drehung von [a] D = + 12  (c = 2,5 in     Me.thanoi).          Hydrochlorid:        Schmelzpunkt        22fl ;    [a] D = _ 27   (c = 1,4 in Methanol).     Hydrobromid:        Schmelzpunkt     218 ;     [a]    D -25  (c = 3 in Methanol).  



  Nach dem Einengen der     Kristallisationsmutter-          laugen    des oben erhaltenen     Dibenzoyltartrates    und  Zerlegung des     Rückstandes    mit Ammoniak wird. das       (-)-1-(4'-Nitro-phenäthyl.)i-:2    -     methyl    -1,2,3,4,5,6,7,     8-          octahydro-isochinolin    erhalten. [a] = -11,8  (c D =  3 in Methanol).     Hydrochlorid:        Schmelzpunkt    220 bis  221";<I>[a] D =</I> + 28  (c = 1,4     in    Methanol).     Hydro-          bromid:        Schmelzpunkt    218 ;

   [a] D =     ;-    25  (c = 1,4  in     Methanol).  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Ocbahydroiso- chinolinen der Formel EMI0003.0071 worin Ri Wasserstoff oder einen Allcylrest, R2 Halo gen oder einen mindestens ein Halogenatom enthal tenden Alkylrest oder die Nitrogruppe und n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet,

   dass man ein Octahydroisochinolin der Formel EMI0003.0084 am Stickstoff methyliert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch., dadurch ge- kennzeichnet, d.ass man das erhaltene N-Methylderi- vat in ein saures Salz überführt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 1-(4'-Nitro-phenäthyl)-1,2,3, 4,5,6,7,8-octahydro-isochiinolin oder 1-[3f-(4"-Nitro- ph:enyl)-propyl]-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isochinohh'n als Ausgangssubstanz verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 1-(3'-Trifluormethyli-phen- äthyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-oetahydro-isochinolin als Aus gangssubstanz verwendet. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch. und einem der Unteransprüche 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man racemisches oder optisch. aktives Ausgangs material verwendet. 5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch ge kennzeichnet, dass man das bei Verwendung von racemischem Ausgangsmaterial erhaltene Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet.