CH616421A5 - - Google Patents

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CH616421A5
CH616421A5 CH393579A CH393579A CH616421A5 CH 616421 A5 CH616421 A5 CH 616421A5 CH 393579 A CH393579 A CH 393579A CH 393579 A CH393579 A CH 393579A CH 616421 A5 CH616421 A5 CH 616421A5
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CH
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compounds
formula
tetrahydrofurfuryl
acid
benzomorphan
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CH393579A
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Herbert Dr Merz
Adolf Dr Langbein
Gerhard Dr Walther
Klaus Dr Stockhaus
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5,9-disubstituierten 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzo-morphanen der Formel I
Mit der N-Tetrahydrofurfuryl-Substitution tritt ein zusätzliches Asymmetriezentrum im Molekül auf (am C-2" im Tetrahydrofuranring). Es ist daher zu erwarten, dass sich 65 unter der oben definierten Formel I zwei Reihen (I, 1) und (I, 2) von racemischen Diastereomeren und die zugehörigen optischen Antipoden verbergen, die ihre Existenz folgenden Kombinationsmöglichkeiten verdanken:
3
616421
Bezeichnung Benzomorphan
Konfiguration N-Tetra-hydro-furfuryl-Rest
1,1
1 R, 5 R, 9 S-(-)
D-(—)
racemisches
1 S, 5 S, 9 R-(+)
L-(+)
Diastereomeres
1
I, 2
1 R, 5 R, 9 S-(-)
L-(+)
racemisches
1 S, 5 S, 9 R-(+)
D-(-)
Diastereomeres
2
Welche der zu (I, 1) bzw. zu (I, 2) gehörenden optischen Antipoden die linksdrehende und welche die rechtsdrehende Form ist, lässt sich grundsätzlich nicht allein aufgrund der Konfiguration angeben, sondern ergibt sich nur aus der Messung im Polarimeter. Soweit optische Drehungen gemessen wurden, hat sich gezeigt, dass die Drehrichtung des Grundkörpers II durch die Einführung des D-(—)- oder L-(+)-Tetrahydrofurfuryl-Restes nicht verändert wird.
Bezüglich der Nomenklatur der Verbindungen der Formel I ergibt sich bei den optisch aktiven Verbindungen keine Schwierigkeit, wie aus der oben angeführten Tabelle ersichtlich ist. Verwendet man die Kennzeichnung 1 R, 5 R, 9 S bzw. 1 S, 5 S, 9 R, so ist damit die Konfiguration am C-9 eindeutig festgelegt und in der chemischen Bezeichnung kann das «ß» entfallen. Bei den racemischen Verbindungen kann man dagegen nicht vorhersagen, welches der beiden möglichen Diastereomeren vorliegt. In der Erfindungsbeschreibung werden beide racemischen Diastereomeren durch (±) gekennzeichnet und voneinander durch den Zusatz «Diastereomeres 1» bzw. «Diastereomeres 2» unterschieden, wobei 1 und 2 die Reihenfolge der Isolierung bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel III
Die erhaltenen Reaktionsprodukte können aus den Ansätzen mit Hilfe üblicher Methoden isoliert werden. Gegebenenfalls können die erhaltenen Rohprodukte unter Anwendung besonderer Verfahren, z.B. der Säulenchromatogra-5 phie, gereinigt werden, ehe man sie in Form der Basen oder geeigneter Säureadditionsverbindungen kristallisiert.
Je nach der Wahl der Reaktionsbedingungen und Reaktionspartner sind die gewonnenen Reaktionsprodukte entweder sterisch einheitliche Verbindungen oder Gemische aus io racemisch bzw. optisch aktiven Diastereomeren.
Diastereomere können aufgrund ihrer unterschiedlichen chemischen und physikalischen Eigenschaften nach bekannten Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Racemische Verbindungen können mit Hilfe 15 üblicher Methoden zur Racematspaltung in die entsprechenden optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man ein Norbenzomorphan der Formel IV
20 H
25
30
(IV)
35
mit einer Verbindung der Formel V
40
X-CH
(V)
(III)
worin X eine nucleophil entfernbare Gruppe, vorzugsweise 45 ein Halogenatom, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, oder eine Arylsulfonyloxy-, Aralkylsulfonyloxy- oder eine Alkyl-sulfonylgruppe, bedeutet, umsetzt.
Die optische aktiven Tetrahydrofurfurylhalogenide der Formel V können aus den bekannten optisch aktiven Alkoho-50 len (F.C. Hartmann und R. Barker, J. Org. Chem. 29 [1964] 873-877) durch Halogenierung, z.B. mit Phosphorpentachlo-rid oder Phosphorpentabromid (Org. Synth. 23, 88) hergestellt werden:
worin R4 einen Acylrest bedeutet, einer Esterspaltung unterwirft und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
Von praktischer Bedeutung sind vor allem niedrige aliphatische oder einfache aromatische und heterocyclische Acylreste, insbesondere Acetyl, Propionyl, Benzoyl und Te-trahydro-2-furoyl.
Die Esterspaltung kann durch saure oder alkalische Hydrolyse bewirkt werden. Diese wird bevorzugt in wässriger, alkoholischer oder wässrig-alkoholischer Lösung durchgeführt. Die in weiten Grenzen variierbare Reaktionstemperatur liegt zweckmässigerweise im Bereich von 20 bis 100°C.
Ausserdem kann die O-Acylgruppierung auch reduktiv gespalten werden, insbesondere mittels komplexer Metallhydride.
55 L-(+)-Tetrahydrofurfurylalkohol:
D-(—)-T etrahy drof urf urylalkohol:
60
L-(+)-Tetrahydrofurfurylbromid:
65
D-(—)-Tetrahydrofurfurylbromid:
[a]D25 = +15,3° (c = 5,
Nitromethan)
Kp 76° / 16 mm Hg
[a]D25 = -15,7° (c = 5,
Nitromethan)
Kp 76° / 16 mm Hg
[«]„» = +3,9° (c = 5,
Nitromethan)
Kp 66-67° / 16 mm Hg
[a]D2S = -3,8° (c = 5,
Nitromethan)
Kp 67° / 16 mm Hg.
616421
Durch Umsetzung der Tetrahydrofurfurylalkohole mit Sulfonsäurehalogeniden sind entsprechende Sulfonsäureester darstellbar.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pi-valinsäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin, Methansulfonsäure und Äthanphosphorsäure.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Besonders ausgeprägt ist die analgetische Wirkung, die z.B. an der Maus im Writhing-Test, Hot-Plate-Test und Haffner-Test demonstriert werden kann. Die wirksamsten Vertreter erreichen bei subkutaner Injektion je nach Test * das Zehn- bis Dreissigfache der Stärke des Morphins. Trotz dieser hohen Wirksamkeit fehlen die typischen Nebenwirkungen des Morphins, z.B. das Straub'sche Schwanzphänomen und der Manegetrieb. Das Fehlen dieser, insbesondere für Verbindungen mit Aktivität im Haffner-Test typischen Nebenwirkungen lässt auf Abwesenheit anderer unerwünschter Eigenschaften des Morphins, insbesondere auf das Fehlen der Suchtwirkung schliessen. Der Zusammenhang zwischen Straubschwanz und Sucht-Potential ist in der Literatur dokumentiert; vergi, hierzu I. Shemano und H. Wendel: A Rapid Screening Test for Potential Addiction Lia-bility of New Analgesie Agents, Toxicol. Appi. Pharmacol. 6 (1964) 334-339. Die neuen Verbindungen zeichnen sich weiterhin durch eine im Vergleich zu Morphin grössere therapeutische Breite aus. Die Verbindungen zeigen darüber hinaus an der morphinsüchtigen Ratte keine morphinähnliche Wirkung.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enterai oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die enterale und parenterale Anwendung liegt bei etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise zwischen 1 und 20 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze können mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z.B. Sedativa, Tranquillizer, Hypnotika, kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen, Pulver oder Emulsionen; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten ga-lenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depot-Wirkung Verwendung finden.
Die Herstellung der Präparate kann nach den in der Galenik üblichen Methoden erfolgen.
Die Tabletten können aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragées durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dragéeûberzûgen verwendeten Mitteln hergestellt werden.
Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Dragéehûlle zur Erzielung einer Depotwirkung aus mehreren Schichten aufgebaut sein.
Säfte, welche die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls noch andere Wirkstoffe enthalten, können zusätzlich noch Süssungsmittel, geschmacksverbessernde Mittel, z.B. Aromastoffe, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe, Dickungsmittel, Netzmittel und/oder Schutzstoffe enthalten.
Injektionslösungen können in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln oder Stabilisatoren hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt werden.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschränkender Weise.
Beispiel 1
(—)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(l R,5 R, 9 S)-2'-hydroxy--5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]
a) (—)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-(l R, 5 R, 9 S)-2'-benzoyl-oxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan
3,21 g (0,01 Mol) 2'-BenzoyIoxy-5,9-dimethyl-6,7-benzo-morphan werden in Gegenwart von 1,26 g Natriumhydro-gencarbonat mit 1,82 g (0,011 Mol) L-(+)-Tetrahydrofurfu-rylbromid alkyliert, die Reaktionsmischung aufgearbeitet und das Umsetzungsprodukt aus Isopropanol kristallisiert. Man erhält 3,1 g Kristallisat vom Schmelzpunkt 228°C.
b) (—)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-(l R, 5 R, 9 S)-2'-hydroxy--5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan
3,1 g (0,765 Mol) (—)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-(l R, 5 R, 9 S)-2'-benzoyloxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan werden in 62 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 30 ml 2n NaOH 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird abgekühlt, mit 40 ml 2n HCl angesäuert und i.V. eingedampft. Der Rückstand mit 50 ml Chloroform, 50 ml Wasser und 3 ml konzentriertem Ammoniak geschüttelt. Nach Trennung im Scheidetrichter wird die wäss-rige Phase noch einmal mit 25 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i.V. eingedampft.
Der Eindampfungsrückstand wird aus wässrigem Methanol kristallisiert. Man erhält 1,95 g (77 % der Theorie) der Titelverbindung mit dem Schmelzpunkt 170 bis 171°C, [a]D25 = —112° (c = 1, Methanol)
Auf analoge Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(+)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(l S, 5 S, 9 R)-2'-hydroxy-
-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]
Fp. 143°C
[a]D25 = +102° (c = 1, Methanol)
(-)-(D-TetrahydrofurfurylMl R, 5 R, 9 S)-2'-hydroxy-5,9-
-dimethyl-6,7-benzomorphan]
Fp. 144°C
[a]D25 = —102° (c = 1, Methanol)
(+)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[(l S, 5 S, 9 R)-2'-hydroxy-
-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]
Fp. 171°C
[a],,25 = +112° (c = 1, Methanol)
2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9ß-dimethyl-benzomor-phan (Gemisch der racemischen Diastereomeren I und II) Fp. 144 bis 146°C
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
616421
2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(l R, 5 R, 9 S)-2'-hydroxy-5-phe-
nyl-9-methyl-6,7-benzomorphan]
Fp. 193 bis 197°C
2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[(l R, 5 R, 9 S)-2'-hydroxy-5-phe-
nyl-9-methyl-6,7-benzomorphan]
Fp. 145 bis 146°C.
Beispiel 2
(—)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(l R, 5 R, 9 S)-2'-hydroxy--5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]-hydrochlorid
15,3 g (—)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-(l R, 5 R, 9 S)-2'--hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan werden in 80 ml Äthanol und 40 ml 2n äthanolischer Salzsäure gelöst und die Lösung mit 200 ml absolutem Äther versetzt. Es kristallisiert das Hydrochlorid der Substanz. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank wird abgesaugt und mit Äthanol/ Äther 1:1, danach mit Äther gewaschen und an der Luft und zuletzt bei 80°C getrocknet. Ausbeute 15,7 g = 81,5% d. Th.; Schmelzpunkt 257°C, unverändert nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther.
Beispiel 3
(+)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[(l S, 5 S, 9 R)-2'-hydroxy--5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]-hydrochlorid s Ausgehend von 8,2 g (+)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)--(1 S, 5 S, 9 R)-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan erhält man analog Beispiel 2 8,0 g (79,1% d. Th.) des entsprechenden Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 257°C, der sich nach Umkristallisieren nicht ändert.
10
Beispiel 4
(—)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[(l R, 5 R,9 S)-2'-hydroxy--5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]-hydrochlorid
15 Ausgehend von 14,7 g (—)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)--(1 R, 5 R, 9 S)-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan erhält man analog Beispiel 2 14,8 g (79,6% d. Th.) des entsprechenden Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 290 bis 291°C, der sich nach Umkristallisieren nicht ändert.
20
Beispiel 5
(+)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(l S, 5 S, 9 R)-2'-hydroxy--5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]-hydrochlorid
25 Ausgehend von 5,0 g (+)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-(l S, 5 S, 9 R)-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan erhält man analog Beispiel 2 5,4 g (79,5 % d. Th.) des entsprechenden Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 290 bis 291°C, der sich nach Umkristallisieren nicht ändert.
v

Claims (7)

  1. 616421
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 5,9-disubsti-tuierten 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphanen der Formel I
    10
    (I)
    worin
    R1 Methyl oder Phenyl bedeutet, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III
    15
    worin
    R1 Methyl oder Phenyl bedeutet, sowie von deren Säureadditionssalzen. 20 In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sind die Substituenten in 5- und 9-Stellung des carbocyclischen Ringes trans-ständig angeordnet.
    Als besonders bevorzugt sind 2-TetrahydrofurfuryI-2'--hydroxy-5,9-ß-dimethyl-6,7-benzomorphan und dessen Ste-25 reoisomere zu erwähnen.
    Bei der oben gegebenen Definition der Verbindungen der Formel I ergibt sich bezüglich der Stereochemie folgende Situation: Das den Verbindungen zugrundeliegende Nor-benzomorphan der Formel II in H
    (III)
    worin R4 einen Acylrest bedeutet, einer Esterspaltung unterwirft und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel III in Form der Racemate einsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel III in Form der optisch aktiven Verbindungen einsetzt.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III mit race-mischem Tetrahydrofurfurylrest verwendet.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III mit optisch aktivem Tetrahydrofurfurylrest verwendet.
  6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Esterspaltung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches durchführt.
  7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von 20 bis 100°C durchführt.
    35
    40
    45
    (II)
    besitzt drei Asymmetriezentren. Wegen des starren Einbaus der Asymmetriezentren C-l und C-5 in ein überbrücktes Ringsystem und wegen der Festlegung der Konfiguration am C-9 (Beschränkung auf die ß-Reihe) existieren die der For-50 mei I zugrundeliegenden Norverbindungen der Formel II jedoch nur in einer einzigen racemischen Form und den zugehörigen optischen Antipoden:
    Bezeichnung
    55
    Form von IÏ
    Konfiguration
    (±) - II
    racemisch
    —•
    (-) - II
    linksdrehend
    1 R, 5 R, 9 S
    60 (+)-n rechtsdrehend
    1 S, 5 S, 9 R
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