CH396004A

CH396004A - Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten

Info

Publication number: CH396004A
Application number: CH1281460A
Authority: CH
Inventors: C Cheney Lee
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1959-11-16
Filing date: 1960-11-15
Publication date: 1965-07-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahrenf zur Herstellung neuer synthetischer Penicillinderivate, die wertvolle antibakterielle Agenzien darstellen. Sie können als Zusätze zu tierischem Futter, als Agenzien zur Behandlung von Mastitis bei Hornvieh und als therapeutische Präparate zur Behandlung insbeson- dere durch Gram-positive Bakterien verursachte Infektionen bei Federvieh, SÏugetieren und beim Mens schen Verwendung finden.

Antibakterielle Agenzien, wie das Benzylpenicillin, haben sich als hochwirksam in der Therapie von Infektionen, welche durch Gram-positive Bakterien verursacht worden sind, erwiesen. Jedoch zeigen derartige Substanzen den schwerwiegenden Nachteil, dass sie in wässrigen Säuren instabilf sind, was sich bei oraler Verabreichung auswirkt. Ferner erweisen sie sich als unwirksam gegen ber manchen Bakterien, welche Penicillinase produzieren. Viele der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen ausser ihrer krÏftigen antibakteriellen Wirksamkeit Wider standlsfähigkeit gegen die Zerstörung durch Säuren oder durch Pen, icilliinase auf oder sind wirksam gegen benzylpenicillinresistente Bakberienstämme.

Die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen weisen die allgemeine Formel
EMI1.1
auf, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist und Rl, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom-, Jod oder Fluoratom oder eine Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, niedrigere Alkyl-, niedrigere Alkylamino-, niedrigere Dialtkyl- amino-, niedrigere Alkoxy-, niedlrigere Alkanoyl amino-, Sulfamyl-, Al'lyl-, Allyloxy-, Benzyl-, Cyclopentyl-oder Cyclohexyllgruppe darstellen.

Das erfindungsgemässe Verfahren richtet sich auch auf die Herstellung nichtboxischer Salze von SÏuren der allgemeinen Formel (I). Nichttoxische Salze dieser Art sind z. B. die Salze des Natrums, Kaliums, Calciums und Aluminiums, die Ammoniumsalze, die substituierten Ammoniumsalze, z. B. Salze solcher nichttoxischer Amine, wie der Trialkylamine, einschlie¯lich TriÏthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-¯-phenethylamin, l-Ephtenamin, N, N'-DibenzylÏthylendiamin, Dehydroabietylamin, N, N'-bis- Dehydroabietaiäthylendiamm und anderer Amine, wie sie bisher zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin Verwendung gefunden haben.

Der im vorstehenden verwendete Ausdruck ¸niedrigere¯, z. B. in Zusammenhang mit Alkylgruppen, soll derartige geradket- tige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffradiale umschreiben, welche 1 bis 6 Kohlenstoff- atome aufweisen, wie z. B. Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-und t-Butylradlikale. Das Analoge gilt, wo der Ausdruck niedrigers' zur Be- schreibung einer anderen Gruppe, z. B. einer niedrigen Alkoxygruppe verwendet wurde.

Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren ricitet sich unter anderem vorzugsweise auf Säuren der allgemeinen Formeln :
EMI2.1
worin Rj, R2 und Rs die obengenannte Bedeutung aufweisen und x Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet.

Das Herstellungsverfahren gemäss vorliegender Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass 6-Amino penicillansäure oder eines ihrer Neutralsalze mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin Z ein bei der Acylierung primärer Aminogruppen austretender Rest ist, umgesetzt wird Als Acylierungsmittel solcher Art k¯nnen vomehmlidb Säure- halogenide, insbesondere die Säurechoride oder Säurebromide, ferner die Säureanhydridle oder die Mischanhydride mit anderen Carbonsäuren ei'nschliesslich Monoestern solcher Carbonsäuren'und insbesondere niedrigere aliphatische Ester der Kohlensäure Verwendung finden.

Als Acylierungsmitteli geeignete Säurechloride, SÏurebromide und Säureanhydride können aus den entsprechenden Säuren mit den Techniken, wie diese in der Literatur für Phenylessigsäure und Hippursäure bekannt sind, hergestellt werden. In denjenigen Fäl- len, wo diese Säuren oder Homologe davon nicht beschrieben worden sind, können sie aus dem geeignet substituierten Benzoylchlorid und der geeigneten AmihoalkansäurenachderSehotten-Baumann- Reaktion oder nach den Methoden, wie sie f r die Herstellung der Hippursäure beschrieben worden sind, hergestellt werden.

Wird das erfindungsgemÏ¯e Verfahren unter Verwendung von Mischanhydriden durchgeführt, so k¯nnen diese hergestellt werden durch Umsetzung einer SÏure, der allgemeinen Formel
EMI2.3
mit einem Alkylester der Chlorkohlensäure in Gegenwart eines tertiären Kohlenwasserstoff-oder aliphati- schen Amins, wie des Triäthylamins in einem wasserfreien inerten und vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie p-Dioxan und gegebenenfalls in Gegenwart einer kleinen Menge reinen trockenen Acetons, wobei während ungefähr 30 Minuten in der KÏlte, z. B. bei etwa 4 C, gearbeitet wird.

Zu einer derart herges'te21ten L¯sung des Mischanhydrids kann hierauf eine abgekühlte L¯sung von 6-Amino penicillansäure und ein tertiäres Amin, z. B. TTiL äthylamin, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, hinzugegeben werden. Die Reaktionsmenge kann an schliessendwährendungefährlStundegerührtwer- den, wobei das substituierte Ammoniumsalz des, gewünschten Produktes entsteht. Hiernach wird die Mischung mit Vorteil bei alkalischem pH-Werb mit einem mit Wasser nicht mischlbaren Lösungsmittel, wie z. B. Ather, extrahiert, um nicht umgesetzte Aus gangsprodukte zu entfernen.

Das Produkt in der wÏ¯rigen Phase kann hiernach in die freie Säureform übergeführt werden, vorzugsweise in der Kälte unter einer Deckschicht von Äther durch Zugabe einer verd nnten Mineralsäure, z. B. 5 NH2SO4 bei einem pH Wert von 2. Hiernach kann die freie SÏure mit einem mit Wasser nicht mischbaren neutralen, organischen Lösungsmittel, wie z. B. mit Ather, extrahiert werden, wonach der Extrakt mit Wasser in der Kälte rasch gewaschen und getrocknet werden kann. Das im ätherischen Exbrakt enthaltene Reaktionsprodukt, das in Form der freien SÏure vorliegt, kann anschlie- ssend in jedes gewünschte Metall oder Aminsalz durch Behandlung mit der geeigneten Base, z. B. mit einem freien, Amin, wie Procain, oder mit einer L¯sung von Kalium-2-äthylhexanoat in trockenem n-Butanol übergeführt werden.

Derartige Salze sind normale- weise unlöslich in Lösungsmitteln wie Ather und können in reiner Form durch blosses Filtrieren abgetrennt werden.

Eine andere Arbeitsweise zur Herstellung ätheri- scher Lösungen der Säureform der erfindungsgemÏ¯ herstellbaren Verbindung besteht in der Herstellung einer wässrigen L¯sung von 6-Aminopenicillansäufe und von Natriumbikarbonat, Zugabe des SäurecMo- rids und kräftigem Schutteln bei Zimmertemperatur, z. B. wÏhrend 20 bis 60 Minuten. Die Mischung kann anschliessend mit ¯ther extrahiert werden, um nicht umgesetzte oder hydrolysierte Ausgangsprodukte zu entfernen. Hiernach wird die Lösung zum pH-Wert 2 angesäuert und die freie Säureform des Produktes mit Ather extrahiert. Der ätherische Extrakt wird getrock- net, z.

B. mit wasserfreiem Natriumsulfat, und das Trocknungsmittel entfernt, wonach eine trockene ätherischeLösungzurückbleibt, aus welcher das Produkt sich leicht isolieren lässt, vorzugsweise in Form eines ätberunlöslicben Sallzes, wie des Kaliumsalzes.

Diese Arbeitsweise wird mit Vorteil angewandt, wenn das Säurechlorid mit einem primären Amin schneller reagiert als es dies mit Wasser tut, was sich durch einen einfachen Versuch leicht feststellen) lässt. Bei dieser Arbeitsweise kann das Säurechlorid ersetzt werden, durch äquimolekulare Mengem des entspre- chend en Säurebromids oder SäureanhydrMs.

Da einige der erfindungsgemÏ¯ hergestellten anti biotischen Substanzen, verhältnismässig insbabile Verbindungen sind, welche leicht chemischen Änderungen unterliegen, die mit einem Verlust an antibiotischer Aktivität verbunden sind, ist es wünschbar, ihre Herstellung unter genügend milden Reaktionsbedingungen, durchzuf hren, dass ihre Zersetzung unterbleibt. Die einzuhaltenden Reaktionsbedingungen sind naturgemäss weitgehend abhängig von der Reaktions- bereitschaft der angewandten chemischen Reagen- zien.

In den meisten Fällen ist ein Kompromiss zu schliessen zwischen der Anwendung sehr milder Be dingungen, während einer längeren Reaktionsdauer oder der Verwendung kräftigerer Bedingungen während kürzerer Zeit mit der Möglichkeit der Zersetzung eines Anteils an antibiotischer Substanz.

Die f r die Herstellung von Abkömmlingen der 6-AminopenicillansÏure einzuhaltenden Temperaturen sollten im allgemeinen 30 Cnichtüberschreiten.

In manchen FÏllen ist Zimmertemperatur geeignet.

Die Einhaltung stark saurer oder alkalischer Reaktionsbedingungen beim erfindungsgemÏ¯en Verfahren konnte vermieden werden. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, das Verfahren im pH-Bereich zwischen 6 und 9 durchzuführen, was s in üblicher Weise durch Verwendung eines Puffers, z. B. einer L¯sung von Natriumbikarbonat oder eines Natriumphosphatpuf- fers, erreicht werden kann. Ausser der Verwendung wässriger Medien einschliesslich filtrierter Fermentationsbr hen oder wässriger Lösungen rober 6-Aminopenicillansäure kann Gebrauch von organischen Lö sungsmitteln gemacht werden, z. B. von Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Chloroform, Aceton, Methyl-isobutyl-keton und Dioxan.

Häufig ist es sehr vorteilhaft zu einer wässrigen L¯sung von 6-Amino peniciillansäure eine Lösung des Acylierungsmittels in einem inerten, Lösungsmittel, vorzugsweise m einem inertes) Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist, die mit Aceton oderDimethylformamid hinzuzugeben'.

Kräftiges Rühren ist naturgemÏ¯ dann von Vorteil, wenn mehr ats eine Phase zugegen ist, z. B. feste und flüssige oder zwei flüssige Phasen.

Nach Durchführung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt nach den bei Benzylpenicillin und Phens oxymethylpenicillin bekannt gewordeemen Techniken aufgearbeitet werden. So kann das Produkt mit Di ÏthylÏther oder n-Butanol bei saurem pH-Wert ex trahiertunddann durch Lyophilisation oder durch Umwandlung in ein L¯sungsmittel unliösliches Salz wie durch Neutralisation mit einer ntbutanoDischen Lö- sung von Kalium-2-Ïthylhexanoat gewonnen werden.

Das Produkb kann auch aus wässriger L¯sung als wasserunlösliches Salz eines Amins ausgefällt oder daraus direkt durch Lyophilisation vorzugsweise in Form eines Natrium-oderKaliumsalzesgewonnen! werden. Falls das Tnäfhylaminsalz gebildet wurde, kann das Produkt in die freie Säureform und hiernach in jede andere Salzform bergef hrt werden, in der Art und Weise, wie dies bei Benzylpenicillin und anderen Penicillineni bekannt ist. So führt die Behand lung einer solchen Triäthylammverbindung in Wasser mit NatriumhydToxyd zum Natriumsalz, wonach das Triäthylamin durch Extrakbion, z. B. mit Toluol, abgetrennt werden kann.

Behandlung des Natriumsalzes mit starker wässriger SÏure wandelt es in die freie Säureform um, welche ihrerseits in andere Amimsaltze, z. B. Salize des Procains durch Reaktion mit der ent- sprechenden Aminobase übergeführt werden kann.

Derart hergestellte Salze lassen sich durch Lyophilisation isolieren oder, sofern sie unlösMch sind, durch blosses Filtrieren abscheiden. Eine Arbeitsweise zur Isolierung des Produktes als kristallines Kaliumsalz bestehtimExtrahieren des Produktes aus saurer wäss- riger L¯sung, z. B. beim pH-Werb 2 mit DiÏthylÏther, Trocknen des Athers und Zugabe von wenigstens einem ¯quivalent einer L¯sung von Kalium-2-Ïthyl hexanoat in trockenem Butanol. Es entsteht das Ka liumsalz, welches ausfällt, gewöhnlich in kristalliner Form und durch Filtrieren oder Dekantieren gewon nen werden kann.

Beispiel 1
Herstellung des Kaliumsalzes der 6-(?-Benzoyl aminocapronamido) penicillansäure
0, 13 Mol = 30, 7 g M-BenzoyIaminocapronsäure werden in einer Mischung von 60 ml trockenem Aceton und 290 ml trockenem Dioxan gelösb. Zu dieser L¯sung werden unter Rühren und KüMung 18, 4 ml =
13, 2 g = 0, 13 Mol trockenes Triäthylamin hinzu- gef gt.

Die erhaltene kalte L¯sung (etwa-2 C) wird hiernach langsam mit 17, 1 ml = 0, 13 Mol = 17, 8 g Isobutylchlorformiat tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten versetzt, wobei die Reaktionstemperatur unter 5 C wahrend der ganzen Dauer der Zugabe gehalten wird. Die erhaltene Mischung wird bei un gefähr 0¯C wÏhrend einer halben Stunde ger hrt.

Zu diesem Acyllierungsgemisch wird rasch eine Lösung von 0, 13 Mol = 28, 2 g 6-AminopenicilIansäure in 39 ml Wasser und 18, 4 ml Triäthylamin (0, 131 Mol) hinzugefügt,wobeidieTemperaturbeiungefähr5 C gehalten wird. Die erhaltene L¯sun wird in der KÏlte zwischen 0 und-8 C während ungefähr 15 Minuten kräftig gerührt, wobei sich heftig Kohlendioxyd entwickelt. Anschliessend wird während einer Periode von ungefähr 15 Minuten weiterger hrt.

Hiernach wird das Reakbionsgemisoh mit 52 ml Eiswasser, welches 9, 4 g Natriumbikarbonat enthält, verdünnt und das erhaltene Gemisch, nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, zweimal mit 400-ml-Partionen. kalten Äthers extrahiert, um nicht umgesetzte Ausgangsprodukte zu entfernen. Die ¯therextrakte werden verworfen. Die wässrige Schicht wird ab- getrennt, gekühlt, bersohichtet mit 600 ml kaltem Methylisobutyl-keton und auf den pH-Wert von weni- ger als 2 mit 75 ml 6n Schwefelsäure angesäuert.

Die wässrige saure Mischung, in welcher das Produkt enthalten ist, wird hiernach zweimal mit 600-ml-Por tionen, kalten Methyl-isobutyl-ketonsextrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 2 Portionen von 75 ml kaltem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit 75 ml einer 40 % igen L¯sung von Kalium-2-äthylhexanoat (0, 134 Mol) in n-Butanol behandelt, worauf das Kaliumsalz der 6-(Benzoylaminocapronamido)-penicillansÏure ein gelbes (il bildet. Das Methyl-isobutyl-keton wird vom 51 dekantiert und das 01 hiernach mit trockenem ¯ther gewaschen, wonach der Waschäter dekantiert wird.

Das Produkt wird mit Aceton berschichtet, und nach Stehenlassen, während ungefähr 1 Stunde fäqlt es aus. Es wird abfiltriert, mit Äther gewaschen, bei Zimmertemperatur im Vakuum über Phosphor- pentoxyd getrocknet und ! als wasserlösliche feste Substanz gewonnenb welche 47, 4 g wiegt.

Sie schmilzt bei 190 bis 194¯C unter einer geringen Zersetzung und Verfärbung (gelb) bei ungefähr 160 C. Sie enthält die @ ¯-Lactam-Struktur, nachweisbar durch Infrarotanalyse und inhibiert Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0, 1 mcg/ml. Die Heilungsdosis an MÏusen CD bei intramuskulärer Injektion liegt bei 3, 0 mcg/kg.

Beispiel 2
Herstellung des Kaliumsalzes der 6- (3, 4, 5
Trimethoxyhippuramido)-penicillansÏure
0, 044 Mol = 6, 7 g 3, 4, 5-TrimethoxyhippursÏure werden, in 75 ml trockenem Dioxan gel¯st. Zur Lösung werden unter Rühren und Kühlung 7, 0 ml trokkenes Triäthylamin = 0, 05 Mol hinzugegeben. Die erhaltenekalteLösungvonetwa10 Cwirdhiernach tropfenweise im Zeitraum von ungefähr 15 Minutent mit 6, 8 ml = 0, 05 Mol Isobutylchlorformiat verset, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches unterhalb 5 C gehalten wird. Die erhaltene Mischung wird bei ungefähr 0 Cwährendl Stunde gerührt.

Zum derart hergestellten Acylierungsgemisch wird eine Lösung von 0, 0463 Mol=10,0 g 6-Aminopenicillansäure in 35 ml Wasser und 7, 0 ml = 0, 05 Moll Triäthyl- amin rasch hinzugegeben, wobei die Temperatur bei ungefähr 5 C gehalten wird. Die erhaltene Losung wird anschQiessend während einer Periode von ungefÏhr einer Stunde Stunde der Kälte zwischen 0 und -8 C kräftig gerührt. Hierauf wird das Reaktions- gemisch mit Eiswasser verdünnt und die resultierende Mischung, nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, zweimal mit Ather extrahiert, um nicht umgesetz- tes Ausgangsmaterial zu entfernen.

Die ätherischen Extrakte werden verworfen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, gekühlt und mit 6n Schwefelsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert. Die wässrige saure Mischung, in welcher das Verfahrensprodukt enthal- ten ist, wird zweimal mit kaltem tem MethylLisobutyl- keton extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 2 Portionen kalten Wassers gewaschen, ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,filtriertundmit 24 m ! l einer 40% igent Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in n-Butanol behandelt.

Die L¯sung wird auf einen Drittel ihres Volumens eingeengt durch VerdampfendesMethyl-isobutyl-ketonsund hiernach mit einer Petroleumdestillat-Fraktion vom Siedebereich 60 bis 68 C (Skellysolve B), wonach das Kaliumsalz der 6- (3, 4, 5-Trimethoxyhippuramido)penicillansäure als gelbe, feste Substanz ausfällt. Es wird abfiltriert, mit ¯ther gewaschen, bei Zimmertemperatur im Vakuum ber Phosphorpentoxyd getrocknet. Es stellt ein wasserlösliches, wei¯es, kristallines Salz im Gewicht von 8, 0 g dar. Sein Schmelz- punkt liegt bei 90 bis 95 C unter Zersetzung. Es enthÏlt die-Lactam-St'ruktur,nachweisbardurchInfra- rotanalyse und inhibiert Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 1, 6 mcg/ml.

Beispiel 3
0, 01 Mol HippursÏure, 0, 011 Mol Triäthylamin und 0, 01 Mol Isobutylchlorformiat werden in 20 ml reinem, trockenem Dioxan und 2 ml Aceton während ungefähr 30 Minuten bei ungefähr 4 C gerührt. Zu dieser L¯sung wird eine abgek hlte L¯sung von 0, 01 Mol 6-Aminopenicillansäure und 0, 01 Mol Triäthyl- amin in 20 ml Wasser hinzugegeben und das Gemenge während ungefähr 1 Stunde in der Kälte gerührt. Nach Zugabe von 1, 0 g NH2SO4 in 30 ml kaltem Wasser wird die L¯sung zweimal mit 75-ml-Por- tionen Ather extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden verworfen.

Die wässrige L¯sung wird in einem Eisbad abgekühlt und gerührt, mit 75 ml Ather über- schichtet und ihr pH-Wert mit 5 NH2SO4 auf 2 eingestellt. Der Ather wird abgetrennt und die wässrige L¯sung erneut mit 75 ml Ather extrahiert. Die vereinigten, Ïtherischen Extrakte, welche die 6- (Hippur amido)-pe'n. icillansäure enthalten, werden rasch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert.

Zugabe von 6 ml trockenem n-Butanol, enthaltend 0, 373 g/ml Kalium-2-äthylhexanoat, gefolgt durch weitere Zugabe von trockenem Äther, fÏllt das Ka liumsalz des Produktes aus. Nach dem Verreiben mit Ather wird dieses Kaliumsalz im Vakuum über Phos phorpentoxyd getrocknet und stellt hiernacht ein was serlösliches Pulver dar, welches das Wachstum von Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0, 001 Gew. % hemmt.

Beispiel 4
0, 01 Mol &alpha;-BenzoylaminoisovaleriansÏure, 0,001 Mol Triäthylamin und 0, 001 Mol Isobutylchlorfor- miat werden in 20 ml reinem, trockenem Dioxan und 2 ml trockenem Aceton während ungefähr 30 Minu ten bei ungefähr 4 C gerührt. Zu dieser L¯sung wird eine abgekühlte Lösung von 0, 01 Mol 6-Aminopeni cillansäure und 0, 01 Mol Triäthylamin in 20 ml Was- ser hinzugegeben und das Gemisch in der Kälte während ungefähr 1 Stunde gerührt. Nach der Zugabe von 1, 0 g NaHCO3 in 30 ml kaltem Wasser wird die L¯sung zweimal mit 75-ml-Portlionen Ather extrahiert.

Die ätherischen Extrakte werden verworfen@ Die wässrige Lösung wird abgekühlt und in einem Eisbad gerührt, hierbei übeTschichtet mit 75 ml Äther und ihr pH Wert mit 5 NH2SO4 auf 2 eingestellt. Der Äther wird abgetrennt und die wässrige L¯sung erneut mit 75 ml Ather extrahiert. Die vereinigten ätherischen Ex trakte, enthaltend die 6-(&alpha;-Benzoylaminoisovaler- amino)-penicillansäure, werden rasch ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Zugabe von 6 ml trockenem n-Butanol, entaltend 0, 373 g/ml Kalium-2-äthylbexanoat, gefolgt durch weitere Zu gambe von trockenem ÄtherführtzurAusfällüngdes Kaliumsalzes.

Nach dem Verreiben mit ¯ther wird dieses Kaliumsalz im Vakuum über Phosphorpent- oxyd getrocknet und stellt ein wasserlösliches Pulver dar, welches das Wachstum von Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0, 001 Gew. % hemmt.

Beispiel 5
0, 01 Mol &alpha;-BenzoylaminocapronsÏure, 0, 011 Mol Triäthylamin und 0, 01 Mol Isobutylchlorformiat werden ! in 20 ml trockenem Dioxan und 2 ml trockenem Aceton während ungefähr 30 Minuten bei ungefähr 4 C gerührt. Zu dieser L¯sung wird eine abgekühlte Lösung von 0, 01 Mol 6-Aminopenicillansäure und 0, 01 Mol Triäthylamin in 20 ml Wasser hinzugegeben und das Gemenge in der KÏlte wÏhrend ungefähr 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von 1, 0 g NaHCO3 in 30 ml kaltem Wasser wird die L¯sung zweimal mit 75-ml-PoTtionen ¯ther extrahiert. Die Ïtherischen Extrakte werden verworfen,.

Die wässrige L¯sung wird in einem Eisbad abgekühlt, gerührt, berschichtet mit 75 ml Äther und ihr pH-Wert mit 5 NH2S04 auf 2 eingestellt. Der ¯ther wird abgetrennt und die wässrige L¯sung erneut mit 75 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ather- extrakte enthalten die G- ( -Benzoytlaminocapron- amido)-penicillansÏure. Sie werden rasch ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Zugabe von 6 ml trockenem n-Butanol, enthaltend 0, 373 g/ ml Kalium-2-Ïthylhexanoat, gefolgt durch weitere Zugabe von trockenem Äther, fällt das Kaliumsalz aus.

Nach Verreiben mit Ather wird das Kaliumsalz im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet und stellt ein wasserlösliches Pulver dar, welches das Wachstum von Staph. aureus Smith bei einer Konzen- tration von 0, 001 Gew. % hemmt.

Beispiel 6 0,01Molo!-(2,5-DicblbrbenzoyIamino)-isocapron- saure, 0, 001 Mol Triäthylamin und 0, 01 Mol Iso- butylchlorformiat werden in 20 ml trockenem reinem Dioxan und 2 ml trockenem Aceton während ungefähr 30 Minuten bei ungefähr 4 C gerührt. Zu dieser L¯sung wirdeineab- gekühlte Lösung von 0, 01 Mol 6-Aminopenicinan- sÏure und 0, 01 Mol TriÏthylamin in 20 ml Wasser hinzugegeben und das Gemisch in dar Kälte ungefähr 1 Stunde lang ger hrt. Nach Zugabe von 1, 0 g Na triumbikarbonat in 30 ml kaltem Wasser wird die L¯sung zweimal'mit 75-ml-Portionen, Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden verworfen.

Die wässrige L¯sung wird abgek hlt in einem Eisbad ger hrt, berschichtet mit 75 ml ¯ther und ihr pH- Wert auf 2 mit 5n Schwefelsäure eingestellt. Der Ather wird abgetrennt und die wässrige L¯sung erneut mit 75 ml Ather extrahiert. Die vereinigtem ätherischen Extrakte, enthaltend die 6- [a- (2, 5-Dichlorbenzoylamino) - isocapronamido] -penicillansÏure werden rasch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Zugabe von 6 ml trockenem n-Butanol, enthaltend 0, 373 g/ml KaHum-2-äthyl- hexanoat, gefolgt durch weitere Zugabe von trockenem Äther, f hren zur Ausfällung des Kaliumsalzes.

Nach dem Verreiben, mit her wird dieses Kaliumsalz im Vakuum ber Phosphorpentoxyd getrocknet und, stellt ein wasserl¯sliches Pulver dar, welches das Wachstum von Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0, 001 Gew. % hemmt.

Beispiel 7
Wird in der Ai-beitsweise, wie sie vorstehend in Beispiel 1 beschrieben ist, die (u-BenzoyIaminocapron- sÏure ersetzt durch 0, 13 Mol : ¯-BenzoylaminopropionsÏure, a-Benzoylaminobuttersäure, ?-BenzoylaminovalerinsÏure, (M-BenzoyIaminocaprylsäure, ?-BenzoylaminolaurinsÏure, &alpha;-BenzoylaminostearinsÏure,
3, 4, 5-TrichlorohippursÏure,
4-ÄthyIhippursäure,
4-Bromhippursäure, a-Jodhippursäure, ?-(2,5-Dihydroxybenzoylamino)-capronsÏure, ¯-(2-Benzylbenzoylamino)-propionsÏure, &alpha;

-(4-Sulfamylbenzoylamino)-buttersÏure,
2-TrifluormethylhippursÏure, ?-(4-Dimethylaminobenzoylamino)-laurinsÏure, cu-(4-ÄthyMminobenzoyMmmo)-vaIeriansäure,
2-Acetamidohippursäure, (u-(4-Fluorbenzoylammo)-capronsäure, co- (4-Nitrobenzoylamino)-stearinsäure,
4-Aminohippursäure,
5-All'yloxyhippursäure, & )-(4-AE.yIt)enzoy!amino)-capronsäu're, a- (4-Cyclopentylbenzoylamino)-propionsäure,
4-Cyclobexylhippursäùre, a-BenzoyIammopropionsäure und &alpha;

-Benzoylamino-¯-Ïthyl-¯-methylpropionsÏure, so erhält man die entsprechlendlen Verbmdüngen
6-(¯-Benzoylaminopropionamido)-penicillansÏure,
6-(a-Benzoylaminobutyramido)-penicillansäure,
6-(o-Benzoylaminovaleramido)-penicillansäure,
6-(?-Benzoylaminocaprylamido)-penicillansÏure,
6- (?-Benzoylaminolauramido)-penicillansÏure, 6-(G-Benzoylaminostearamido)penicinaiisäure,
6-(3,4,5-Trichlorhippuramido)-penicillansÏure,
6-(4-¯thylhippuramido)-penicillansÏure,
6-(4-Bromhippuramido)-penicillansÏure,
6- (2-Jodihippuramid'o)-peniciHaiisäure,
6-[?-(2,5-Dehydroxybenzoylamino) capronamido]-penicillansÏure, 6-[jss-(2-BenzyH)enzoy!fammo)-propion!amido]- penicillansÏure,
6-[&alpha;

-(4-Sulfamylbenzoylamino)-butyramido] peniciTlansäure,
6-(2-Trifluormethylhippuramido)-penicillansÏure,
6-[?-(4-Dimethylaminobenzoylamino) lauramido]-penicillansÏure, 6- [ (o- (4-Athylaminobenzoylamino)-valtramido]- penicillansäure, 6-(2-Acetamidohippuramido)-penici!lansäure,
6-[?-(4-Fluorbenzoylamino)-caproamido] penicillansÏure,
6- [cv- (4-Nit, robenzoylamino)-stearamido]- penicill'ansäure,
6-(4-Aminohippuramido)-penicillansÏure,
6-(5-Allyloxyhippuramido)-penicillansÏure,
6-[?-(4-Allylbenzoylamino)-propionamido] penicNansäure, 6-[&alpha;-(4-Cyclopentylbenzoylamino)- propionamido]-penicillansÏure,
6-(4-CycIohexy!hippuramido)-penicil!ansäure,
6-(a-Benzoylaminopropionamido)- penicillansäure und 6-(&alpha;

-Benzoylamino-¯-Ïthyl-¯-methylpropion- amido)-penicillansÏure.

Allie diese Säuren wurden in Form kristaNiner Verbin dungen isoliert und enthielten dlie ss-Lactam-Struktur, nachweisbar mit Infrarot-Analyse. Sie inhibierten Staph. aureus Smith bei Konzentrationen von 0, 001 Gewichtsprozent.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten der allgemeinen Formel EMI6.1 sowie nichttoxischer Salze dieser Saurez, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist und R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom-, Jod-oder Fluoratom oder eine Tri fluormethyl-, Nitro-, Amino-, niedrigere Alkyl-, nied- rigere Alkylamino-, niedrigere Dialkylamino-, nie & rigere Alkoxy-, niedrigere Alkanoylamino-, Sulfamyl-, Allyl-, Allyloxy-, Benzyl-,

Cyclópentyl-oder Cyclohexylgruppen, darstellen, dadurch gekennzeich- net, dass 6-AminopenicillansÏure oder eines ihrer Neutralsalze mit einem Acylierungsmittel der allge- meinen Formel EMI6.2 worin Z ein bei der Acylierung primärer Aminogrup- pen austretender Rest ist, umgesetzt wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dyass als Acylierungsmittel ein Säure- halogenid, insbesondere ein Säurechlorid, verwendet wird.

2. Veràhren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet,dass als Acylierungsmittel ein Mischanhydrid verwendet wird, wie es herstellbar ist durch Reaktion einer Säure der allgemeinen Formel EMI6.3 mit einem Alkylester der CMorkohlensäuBe in Gegem- wart eines tertiÏren Amins in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran- spruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Amino penicillansäure in Gegenwart von Triäthylamin mit demReaktionsprodukt aus M-BenzoyIaminocapron- säure und Isobutylc'hlorformiat zur 6-(cv-Benzoyl- amino-capronamido)-penicillansäure acyliert wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran- spruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopeni- cillansäure in Gegenwart von Triäthylamin mit dem Reaktionsprodukt aus 3, 4, 5-Trimethoxyhippursäure und Isobutylchlorformiat zur 6-(3, 4, 5-Trimethoxy hippuramido)-penicillansäure acyliert wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran- spruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure in Gegenwart von TriÏthylamin mit dem Reaktionsprodukt aus Hippursäure und Isobutyl- chlorformiat zur 6- (Hippuramido)-penicilliansäure acyliert wird.

6. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopeni- ciltansäure in Gegenwart von Triäthylamin mit dem Reaktionsprodukt aus a-Benzoylaminopropionsäure und Isobutylchlorformiat zur 6- (Benzoylamino-pro- pionamido)-penicillansäure acyliert wird.

7. Verfahren nach Patentanspruch und Uniteran- spruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Amino penicillansäure in Gegenwart von Triäthylamin mit dem Reaktionsprodukt aus a-BenzoyIamino--äfhyl- ¯-methylpropionsÏure und Isobutylchlorformiat zur 6- (α-Benzoylamino-¯-Ïthyl-¯-methylpropionamido)- penicillansäure acyliert wird.

8. Verfahren nach Patenbanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das in Form der freien Säure erhaltene Peniciminderivat in ein nicbttoxisches Salz übergeführt wird.