CH412903A

CH412903A - Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten

Info

Publication number: CH412903A
Application number: CH171861A
Authority: CH
Inventors: Peter Doyle Frank; Charles Nayler John Herbert
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1960-02-16
Filing date: 1961-02-14
Publication date: 1966-05-15
Also published as: GB894460A; US3352850A

Description

Verfahren zur Herstellung von Penleillinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
sowie nicht toxischer Salze dieser Säuren. In der Formel bedeuten R1 und R2 gleiche oder verschiedene Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkenylgruppen.

Nicht toxische Salze sind solche des Natriums, Kaliums, Kalziums und Aluminiums wie auch des Ammoniums und ferner substituierte Ammoniumsalze, z. B. Salze solcher nicht toxischer Amine, wie Trialkylamine, einschliesslich Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ss-phenethylamin, l-Ephen- amin, N, N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N'-bis-Dehydroabiäthylethylendiamin sowie anderer Amine, wie sie bisher zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet worden sind.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminoplenicillansäure oder, eines ihrer Neutralsalze mit einem Acylierungsmittel der Formel
EMI1.2
worin Z ein bei der Acylierung primärer Aminogruppen austretender funktioneller Rest ist, umgesetzt wird. Das erfindungsgemässe Verfahren kann auch anstatt mit reiner 6-Aminopenicillansäure mit Lösungen durchgeführt werden, die Idiese Säure enthalten, wie Fermentationsbrühen oder Schirnmel- pilzzuchtlösungen. Als Acylierungsmittel der vorstehenden Formel (II) leignen sich die Säurehalogenide, insbesondere, die substituierten Indol-2-carbonylchloride, ferner Säurebromide, Säureanhydride oder gemischte Anhydride.

Einige der erfindungsgemäss hergestellten neuen Penioilline zeigen den besonderen Vorteil, dass sie weniger leicht dadurch Penicillinase zerstört werden, als dies mit Penicillin G oder Penicillin V der Fall ist.

Da einige der erfindungsgemäss hergestellten antibiotischen Substanzen verhältnismässig unstabile Verbindungen sind, welche leicht chemischen Ände- rungen unterliegen, die einen Verlust an antibiotischer Aktivität zur Folge haben, empfiehlt es sich, zur Vermeidung ihner Zersetzung genügend milde Reaktionsbedingungen anzuwenden. Die einzuhaltenden Reaktionsbedingungen hängen naturgemäss von der Reaktionsbereitschaft der umgesetzten Reagentien ab. In den meisten Fällen ist es erforderlich, einen Kompromiss zu schliessen zwischen der verwendung milder Bedingungen während längere Reak tionszeiten und der Anwendung kräftigerer Bedingungen während kürzerer Zeit mit der Möglichkeit eines teilweisen Zerfalls der antibiotischen Substanz.

Die für die erfindungsgemässe Reaktion einzuhaltende Temperatur sollte im allgemeinen 300 C nicht überschreiten, wobei in manchen Fällen Zimmertemperatur geeignet ist. Stark saure oder stark alkalische Reaktionsbedingungen sollten beim erfin dungsgemässen Verfahren vermieden werden. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, das Verfahren im pH Bereich zwischen 6 und 9 durchzuführen, was in üblicher Weise durch Verwendung eines Puffers erreicht werden kann, z. B. einer Lösung von Natriumbikarbonat oder eine Natriumphosph atpuffers.

Als geeignetes Lösungsmittel, in welchem die Reaktion durchgeführt werden kann, hat sich für manche Fälle Aceton erwiesen. Indessen können auch wasserfreie organische Lösungsmittel zusammen mit einer organischen Base angewendet werden. Hierbei sollte sowohl das Lösungsmittel als auch die Base vorzugsweise indifferent gegenüber den umzusetzenden Reagentien sein. Aceton, Methyiendichlorid und Triäthylamin haben sich in dieser Hinsicht als besonders geeignet erwiesen.

In manchen Fällen ist es vorteilhaft, die neuen Penicilline aus einer Fermentationslösung herzustellen, welche 6-Aminopenicillansäure oder eines ihrer konzentrierten Zwischenprodukte lenthält.

Die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen können in Mischung mit geeigneten pharmazeuti- schen Trägersubstanzen in verschiedener Dosierung und Medikamentenform zur Anwendung gelangen.

Beispiel I
Eine Lösung von 5,73 g 1-Methyl-3-phenylindol- 2-carbonylchlorid (hergestellt wie beschrieben von Borsche und Klein, Annalen, [1941], 548, 64) in 40 ml trockenem Aceton, wurde unter Rühren im Verlauf von 15 Minuten zu einer Lösung von 4,35 g 6-Aminopenicillansäure und 5 g Natriumbicarbonat in 90 ml Wasser und 50 ml Aceton hinzugefügt. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang gerührt, wobei jedoch ein geringer Anteil feste Substanz ungelöst verblieb. Es wurde hierauf mit 2 X 100 ml Äther extrahiert, wobei lediglich die wässrigen Phasen zurückbehalten wurden. Die letzteren wurden mit 50 ml Äther überschichtet und ihr pH-Wert durch Zugabe von n-Salzsäure auf 2 eingestellt.

Hiernach wurden die Schichten getrennt und die wässrige Phase extrahiert mit zwei weiteren Portionen von je 25 ml Äther. Die vereinigten Ätherextrakte, welche in diesem Stadium die freie Penicillinsäure enthielten, wurden mit Wasser gewaschen und hierauf mit genügend 8% Der wässriger Natriumbikarbonatlösung geschüttelt, um die wässrige Phase auf neutrale Reaktion zu bringen (pH 7). Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit Äther gewaschen und bei niedrigerer Temperatur und vermindertem Druck eingedampft.

Der Rückstand wurde schliesslich im Vakuumexikka- tor getrocknet und verblieb als rohes Natriumsalz der 1-Methyl-3-phenyl-2-indolylpenicillansäure. Die Substanz war ein weisses Pulver und wog 7,2 g. Ein colorimetrischer Test mit Hydroxylamin gegen einen Benzylpenicillin-Standard ergab eine Reinheit von ungefähr 57 %.

Die -Substanz inhibierte Staph. Oxford bei einer Konzentration von 1,5 mcg/ml, den benzylpenicillin-resistenten Staph. 1 bei 5,0 mcg/ml, und den ebenfalls benzylpenicillin-resistenten Staph. 2 bei 5,0 mcgi'ml.

Beispiel 2
Eine Lösung von 3,67 g 1,3-Diphenylindol-2- carbonylchlorid (Rohprodukt aus der Behandlung der Säure mit Thionylchlorid in Benzol in Gegenwart von Pyridin) in 66 ml trockenem Aceton wurde im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 2,37 g 6-Aminopenicillansäure in 3 % iger wässriger Natriiumbicarbonatlösung (93 ml) und Aceton (28 ml) hinzugesetzt. Aus der gelben Lösung fiel etwas fester Niederschlag aus. Die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt, wobei jedoch ein geringer Anteil feste Substanz ungelöst blieb. Das Gemenge wurde hierauf mit 2 X 120 ml Äther extrahiert, wobei lediglich die wässrigen Phasen zurückbehalten wurden. Die letzteren wurden überschichtet mit 50 ml Äther und der pH-Wert unter Verwendung von n-Salzsäure auf 2 eingestellt.

Die Schichten wur- den getrennt und die wässrige Phase extrahiert mit 2 weiteren Portionen von je 50 ml Äther.

Die vereinigten Atherextrakte, welche die freie Penicillansäure enthielten, wurden mit Äther gewaschen und hierauf mit genügend n-Natriumbicarbonatlösung geschüttelt, um den pH-Wert auf neutrale Reaktion zu bringen (pH 7). Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Äther gewaschen und bei niedrigerer Temperatur und vermindertem Druck eingedampft, wobei als Rückstand das rohe Natriumsalz des 1, 3-Diphenyl-2-indolylpenicillins im Gewicht von 2,4 g verblieb.

Im colorimetfischen Versuch mit Hydroxylamin gegen eine Benzylpenicillin-Standard ergab sich eine Reinheit des Produktes von ungefähr 53 %.

Die Substanz inhibierte Staph. Oxford bei einer Konzentration von 12,5 mcg/ml, inden benzylpenicillin-resistenten Staph. 1 bei 125 mcg/ml und den benzylpenicillin-resistenten Staph. 2 ebenfalls bei 125 mcg/ml.

Beispiel 3
Eine Lösung von 1 ,3-Dimethylindol-2-carbonyl- chlorid (Rohprodukt erhalten aus der Reaktion von 3,7 g 1,3-Dimethylindol-2-carboxylsäure mit Thionylchlorid in Benzol unter Zusatz einer Spur von Pyridin) in 33 ml trockenem Chloroform wurde unter Rühren zu einer Suspension von 4,33 g 6-Aminopenicillansäure in 100 ml trockenem Chloroform, welches 8,4 ml Triäthylamin enthielt, hinzugegeben.

Das Gemenge wurde 4 Stunden lang gerührt und hierauf filtriert. Die Chloroformiösung wurde mit n-Salzsäure geschüttelt, um den pH-Wert der wässrigen Phase auf 2 zu bringen. Dabei wurden ledig lich die Chloroformphasen zurückbehalten. Sie wurden mit 2 X 50 ml Wasser gewaschen.

Die Chloroformlösung wurde mit der theoretischen Menge normaler Natriumbicarbonatlösung (20 ml) geschüttelt und ergab eine dicke Emulsion, welche beim Verdampfen bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck das rohre Natriumsalz des 1,3 3-Dimethyl-2-indolyl-penicillins als gelbbraune feste Substanz im Gewicht von 7,6 g zurückliess.

Der colorimetrische Test mit Hydroxylamin gegen einen Benzylpenicillin-Standard ergab eine Reinheit von 51 %.

Die Substanz inhibierte Staph. Oxford bei einer Konzentration von 0,5 mcg/ml, den benzylpenicillin-resistenten Staph. 1 bei 25 mcg/ml und den benzylpenicillin-resistenten Staph. 2 bei 12,5 mcg/ml.

Beim Nacharbeiten, der Arbeitsweise des Beispiels 1 liessen sich analoge Ergebnisse erzielen, wenn das dort verwendete 1-Methyl-3-phenylindol-2-car- bonylchlorid ersetzt wurde durch die folgenden Säurechloride:
1-iithyl-3-phenylindol-2-carbonylchlorid,
1-n-Butyl-3-phenylindol-2-carbonylchlorid,
1 -Benzyl-3 -phenylindol-2-carb onylchlorid,
1-Phenyl-3-methylindol-2-carbonylchlorid,
1 -Phenyl-3 -äthylindol-2-carbonylchlorid,
1 -n-butylindol-2-aarbonylchlorid,
1 -bienzyljTdol-2-carbonylchlond,
1 : -Diäthylindol-2-carbonylchlorid,
1: 3-di-n-Butylindol-2-carbonylchlorid,
1: 3-Dibenzylindol-2-carbonylchlorid.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Henstellung von ,Penicillinderiva- ten der allgemeinen Formel EMI3.1 sowie nicht toxischer Salze dieser Säuren, wobei in der Formel R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkanylreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Amino-penicillansäure oder eines ihrer Neutralsalze mit einem Acylierungsmittel der Formel EMI3.2 worin Z ein bei der Acylierung primärer Aminogruppen austretender funktioneller Rest ist, umgesetzt wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass von ;einer 6-Aminotpenicillan- säure enthaltenden Lösung wie Fermentationsbrüheu oder Schimmelpilzzuchtlösung ausgegangen wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Acylierungsmittel ein Säurehalogenid, insbesondere ein substituiertes Indol-2 carbonylchlorid verwendet wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure mit 1-Me thyl-3-phenylindol-2-carbonylchlorid zu 1-Methyl-3- phenylindolylpenicillln umgesetzt wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure mit 1,3 Dimethylindol-2-carbonylchlorid zu 1,3 -Dimethyl-2- indolylpeniclllin umgesetzt wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure mit 1,3 - Diphenylindol-2-carbonylchlorid zu 1, 3-Diphenyl-2indolylpenicillin umgesetzt wird.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer organischen Base durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das in Form einer freien Säure erhaltene Penicillinderivat in ein nicht toxisches Salz übergeführt wird.