CH396940A - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6H-Dibenz[b,e]thiepin- 1 1-onen der Formel I,
EMI1.1
worin R ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxy-oder eine niedere Alkylthiogruppe, den Trifluormethyl- oder den Trifluormethylthiorest bedeutet, welches dadadurch gekennzeichnet ist, dass man einen 2- Halogenmethylbenzoesäurealkylester der Formel II,
EMI1.2
worin Hal Chlor oder Brom und Alk eine niedere Alkylgruppe bedeuten, mit einem Thiophenol der Formel III
EMI1.3
kondensiert, das Kondensationsprodukt der Formel
EMI1.4
zu einer 2-(Phenyl-thiomethyl)
-benzoesäure der Formel V
EMI1.5
verseift und anschliessend cyclisiert.
In dem als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangenden Thiophenol-Derivat der Formel III kann das Symbol R ein Halogenatom, wie z. B.
Chlor, Brom, Jod oder Fluor, eine Alkyl-, eine Alkoxy- oder eine Alkylthiogruppe, wie beispielsweise die Methyl-, iithyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxyoder Butoxygruppe, eine Methylthio-, 22ithylthio-, Propylthio-, Isopropylthio- oder Butylthiogruppe, bedeuten.
Die Ausführung des Verfahrens gestaltet sich beispielsweise wie folgt: Ein 2-Halogenmethylbenzoesäurealkylester wird mit einem Thiophenol Derivat der Formel III, wie beispielsweise p-Chlor- thiophenol, in Gegenwart der zur Bildung des Natriumsalzes berechneten Menge Natronlauge in einem niederen aliphatischen Alkohol, z. B. Athanol, bei erhöhter Temperatur kondensiert.
Die Gewinnung des 2-(Phenyl-thiomethyl)-benzoe- säure-Derivates der Formel V gelingt in üblicher Weise durch Behandeln des Esters der Formel IV mit wässrigen Alkalien bei erhöhter Temperatur in einem aliphatischen Alkohol, z. B. mit wässriger Natronlauge in äthanol. Das nach bekannten Methoden isolierte 2-(Phenyl- thiomethyl)-benzoesäureDerivat der Formel V kann direkt zum Endprodukt der Formel I cyclisiert werden.
Die Cyclisierung kann indessen auch über das entsprechende Säurehalogenid ausgeführt werden, indem man die Säure der Formel V vorerst mit einem Halogenierungsmittel, z. B. mit Thionylchlorid oder Thionylbromid, halogeniert, und dann das Säurehalogenid mit Aluminiumchlorid in einem geeigneten chlorierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, wie z. B. 1,1 ,2,2-Tetrachloräthan, bei erhöhter Temperatur cyclisiert.
Die Cyclisierung der Säure der Formel V kann auch vorteilhaft mit Polyphosphorsäure ausgeführt werden, und zwar beispielsweise wie folgt: Polyphosphorsäure (vorteilhafterweise erhalten durch Zusammengeben von hochprozentiger Orthophosphorsäure und Phosphorpentoxyd) wird bei erhöhter Temperatur (etwa 150-200 ) portionenweise mit der Säure der Formel V versetzt. Zur Vervollständigung der Cyclisierung hält man das Reaktionsgemisch noch einige Stunden bei der gleichen Temperatur.
Das Reaktionsgemisch wird nach Versetzen mit Eis mit Benzol extrahiert und das Endprodukt nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
Die bisher unbekannten 6H-Dibenz[b,e]thiepin- 11 -on-Derivate sollen als Antioxydantien für Schmiermittel und als Vulkanis ationsbeschleuniger Verwendung finden. Die verfahrensgemäss hergestellten Verbindungen können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln, wie z. B. von Antihistaminika und Neuroplegika, verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden; die Schmelzresp. Siedepunkte sind unkorrigiert.
Beispiel 1 2-Chlor-GH-dibenz[b,elthiepin- 1 l-on a) 2-(p-Chlorphenyl-thiomethyl) -benzoesäure- äthylester.
Zu einer Lösung von 88,0 g p-Chlorthiophenol, 24,3 g Ätznatron in 145 cm3 Wasser und 540 cm3 Athanol lässt man 120 g 2Xhlormethyl-benzoesäure- äthylester zutropfen und erhitzt das Gemisch 75 Minuten am Rückfluss zum Sieden. Nach Abkühlen wird das ausgefallene Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat am Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 500 cm3 Chloroform aufgenommen, mit 100 cm3 eiskalter in Natronlauge ausge- schüttelt, neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Entfernen des Chloroforms und Abtrennen eines Vorlaufes bei 13 mm Hg destilliert der 2-(p-Chlorphenyl-thiomehtyl)-benzoesäureäthylester bei 176-1780 bei einem Druck von 0,1 mm Hg.
Der 2- Chlormethyl-benzoesäureäthylester wird hergestellt aus o-Toluylsäureäthylester, Sulfurylchlorid und Dibenzoylperoxyd. b) 2-(p-Chlorphenyl-thiomethyl)-benzoesäure.
139,0 g des obigen 2-(p-Chlorphenyl-thiomethyl)benzoesäureäthylesters werden in einer Lösung von 21,0 g Atznatron in 125 cm3 Wasser und 105 cm Äthanol 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird die Reaktionslösung am Vakuum eingeengt, mit 700 cm3 Wasser verdünnt und mit 300 cm3 Chloroform gewaschen. Die wässrige, alkalische Lösung wird mit 5n Salzsäure sauer gestellt und mit 2500 cm3 Chloroform extrahiert. Nach Waschen des Chloroformextraktes mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung etwas eingeengt und mit Pentan versetzt, wobei die 2-(p-Chlorphenylthiomethyl)-benzoesäure ausfällt. Nach Umkristallisieren aus Chloroform/Pentan schmilzt die Verbindung bei l3l350. c) 2-(p-Chlorphenyl-thiomethyl)-benzoylchlorid.
50,0 g der nach b erhaltenen 2-(p-Chlorphenylthiomethyl)-benzoesäure werden mit 200 g reinem Thionylchlorid 15 bis 20 Minuten auf 600 erhitzt.
Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum abdestilliert und das 2-(p-Chlorphenyl-thiomethyl) benzoylchlorid bei 178-1800 bei 0,1 mm Hg destilliert. d) 2-Chlor-6H-dibenz[b,e]thiepin- 1 1-on.
Zu 57,0 g Aluminiumchlorid in 320 cm3 1,1,2,2- Tetrachloräthan werden bei 900 innert 1¸ Stunden 48,5 g 2-(p-Chlorphenyl-thiomethyl)-benzoylchlorid (erhalten wie in c beschrieben) in 250 cm3 1,1,2,2- Tetrachloräthan zugetropft und 24 Stunden bei gleicher Temperatur gerührt. Anschliessend wird das Lösungsmittel am Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 500 cm3 Benzol versetzt und unter Kühlung mit 500 g Eis und 80 cm3 konz. Salzsäure zersetzt. Die Benzollösung wird abgetrennt und die wässrige Phase mit weiteren 200 cm3 Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit zweimal 100 cm3 2n Natronlauge ausgeschüttelt und mit Wasser neu tral gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Benzol abdestilliert.
Das Rohprodukt wird zur Reinigung in Äthanol mit Tierkohle aufgekocht, durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert und das Filtrat etwas eingeengt, wobei das 2-Chlor6H-dibenz[b,e]thiepin-11-on ausfällt. Nach Umkristallisieren aus Athanol schmilzt die Verbindung bei 13P1360.
Beispiel 2 2-Chlor-6H-dibenz[b,e]thiepin- 1 1-on
Zu 55 cm3 85 % iger Phosphorsäure werden unter gutem Rühren bei 80-100 80,0 g Phosphorpentoxyd gegeben und anschliessend die Temperatur auf 1700 erhöht. In diese Polyphosphorsäure werden innert 15 Minuten 30,0 g 2-(p-Chlorphenyi-thiome- thylY-benzoesätire (hergestellt nach Beispiel 1, a bis c) portionenweise eingetragen und das Gemisch 31/2 Stunden bei 1700 gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch heiss unter Rühren auf 500 g Eis gegossen und mit 400 cm3 Benzol verdünnt.
Nach Filtration durch hochgereinigte Diatomeenerde wird die Benzollösung abgetrennt und die wässrige Phase mit zweimal 100 cm3 Benzol ausgeschüttelt.
Die vereinigten Benzolauszüge werden mit dreimal 100 cm3 2n Natronlauge extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Vakuum wird der kristalline Rückstand in siedendem Äthanol gelöst, mit Tierkohle gereinigt und die Lösung abgekühlt, wobei das 2-Chlor6H-dibenz[b,ej-thiepin- ll-on kristallin ausfällt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 1341360.
Beispiel 3
2-Methoxy-6H-dibenz[b,e]thiepin-11-on a) 2-(p-Methoxyphenyl-thiomethyl)-benzoesäure äthylester.
Zu einer Lösung von 28,0 g p-Methoxy-thiophenol (Sdp. 1050/14 mm Hg), 8,0 g Ätznatron in 40 cm3 Wasser und 150 cm3 Äthanol lässt man 39,7 g 2-Chlormethylbenzoesäureäthylester zutropfen und erhitzt das Gemisch 60 Minuten am Rückfluss zum Sieden. Nach Abkühlen wird das ausgefallene Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum von 12 mm Hg eingeengt. Der Rückstand wird in 200 cm3 Chloroform aufgenommen, mit 30 cm3 eiskalter In Natronlauge ausgeschüttelt, neutral gewaschen nnd über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Chloroforms und Abtrennen eines Vorlaufes bei 13 mm Hg destilliert der 2-(p-Methoxy- phenyl-thiomethyl)-benzoesäureäthylester bei 175 bis 1800 bei einem Druck von 0,05 mm Hg. b) 2-(p-Methoxyphenyl-thiomethyl)-benzoesäure.
160,0 g des so erhaltenen 2-(p-Methoxyphenyl thiomethyl)-benzoesäureäthylesters werden in einer Lösung von 24,0 g Ätznatron in 160 cm3 Wasser nnd 130 cm3 Äthanol 1 Stunde zum Sieden erhitzt.
Anschliessend wird die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt, mit 800 cm3 Wasser verdünnt und mit 200 cm3 Chloroform gewaschen. Die wässrige, alkalische Lösung wird mit 5n Salzsäure sauer gestellt und mit 2000 cm3 Chloroform extrahiert. Nach Waschen des Chloroformextraktes mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung etwas eingeengt und mit Pentan versetzt, wobei die 2-(p-Methoxyphenyl-thiomethyl)-benzoesäure ausfällt.
Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Pentan schmilzt die Verbindung bei 124-1260. c) 2-Methoxy-6H-dibenz[b,ejthiepin- 1 1-on.
In das Gemisch von 300 g Phosphorpentoxyd und 200 cm3 85 % iger Phosphorsäure in 2000 cm3 Toluol werden unter kräftigem Rühren bei Siedetemperatur unter Rückfluss 100 g der nach b erhaltenen 2-(p-Methoxyphenyl-thiomethyl)-benzoesäure eingetragen. Nach 17 Stunden wird die Toluolschicht abdekantiert und der Rückstand viermal mit
1000 cm3 Toluol ausgekocht. Die vereinigten Toluol extrakte werden mit 2000 cm3 2n Natronlauge ausgeschüttelt, mit Wasser neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äthanol aufgenommen, mit Tierkohle gereinigt und die Lösung abgekühlt, wobei das 2-Methoxy-6H-dibenz[b,e]- thiepin-ll-on kristallin ausfällt. Nach Kristallisation aus Athanol schmilzt die Verbindung bei 94960.
Beispiel 4
2-Methylthio-6H-dibenz[b,e]thiepin-11-on a) 2-(p-Methylthio-phenylthiomethyl)-benzoesäure äthylester.
Zu einer Lösung von 31,2 g p-Methylthio-thiophenol (Sdp. 1350/13 mm Hg), 8,0 g Ätznatron in 40 cm3 Wasser und 150 cm3 Athanol lässt man 39,7 g 2-Chlormethyl-benzoesäureäthylester zutropfen und erhitzt das Gemisch 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden.
Man verfährt weiter wie in Beispiel 3 a beschrieben. Der 2-(p-Methylthio-phenylthiomethyl)-benzoesäureäthylester destilliert im Luftbad bei 1600, bei einem Druck von 0,01 mm Hg. b) 2-(p-Methylthio-phenylthiomethyl)-benzoesäure.
250,0 g des obigen 2-(p-Methylthio-phenylthiomethyl)-benzoesäureäthylesters werden in einer Lösung von 37,4 g Ätznatron in 252 cm3 Wasser und 202 cm3 Äthanol 2 Stunden zum Sieden erhitzt.
Man verfährt weiter wie in Beispiel 3 b beschneben. Nach Umkristallisieren aus 2ithanol/Pentan schmilzt die 2-(p-Methylthio-phenylthiomethyl)benzoesäure bei 135-1370. c) 2-Methylthio-6H-dibenz[b,e]thiepin-11-on.
In das Gemisch von 285 g Phosphorpentoxyd und 190 cm3 85 %iger Phosphorsäure in 2000 cm3 Toluol werden unter kräftigem Rühren bei Siedetemperatur unter Rückfluss 100 g 2-(p-Methylthio- phenylthiomethyl) - benzoesäure (erhalten gemäss b) eingetragen. Man verfährt weiter wie in Beispiel 3 c beschrieben. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das 2-Methylthio-6H-dibenz[b,e]thiepin- 11 - on bei 92-940.
Beispiel 5
2-Methyl-6H-dibenz[b,e]thiepin-11-on a) 2-(p-Tolyl-thiomethyl)-benzoesäureäthylester.
Zu einer Lösung von 104,0 p-Thiokresol (Sdp.
750/16 mm Hg), 33,4 g Ätznatron in 170 cm3 Wasser und 635 cm3 Äthanol lässt man 165,0 g 2-Chlormethyl-benzoesäureäthylester zutropfen und erhitzt das Gemisch 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden.
Man verfährt weiter wie in Beispiel 3 a beschrieben. Der 2-(p-Tolyl-thiomethyl)benzoesäureäthylester destilliert im Luftbad bei 145-150 bei einem Druck von 0,02 mm Hg. b) 2-(p-Tolyl-thiomethyl)-benzoesäure.
460,0 g des obigen 2- (p - Tolyl - thiomethyl)- benzoesäureäthylesters werden in einer Lösung von 72,0 g Ätznatron in 510 cm3 Wasser und 590 cm3 Athanol 75 Minuten zum Sieden erhitzt.
Man verfährt weiter wie in Beispiel 3 b beschrieben. Nach Umkristallisieren aus Athanol/Pentan schmilzt die 2-(p-Tolyl-thiomethyl)-benzoesäure bei 130-1310. c) 2-Methyl-6H-dibenz[b,e]thiepin-11-on.
Zu 207 cm3 85 % iger Phosphorsäure werden unter gutem Rühren bei 801000 300,0 g Phosphorpentoxyd gegeben und anschliessend die Temperatur bei 100 gehalten. In diese Polyphosphorsäure werden während 10 Minuten 105,0 g 2-(p-Tolyl-thio methyl)-benzoesäure (erhalten gemäss b) eingetragen und das Reaktionsgemisch 75 Minuten bei 1000 gerührt. Anschliessend wird das Gemisch noch heiss unter Rühren auf 1 kg Eis gegossen und mit 600 cm3 Benzol verdünnt. Nach Filtration durch hochgereinigte Diatomeenerde wird die Benzollösung abge- trennt und die wässrige Phase zweimal mit 200 cm3 Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten Benzolauszüge werden dreimal mit je 100 cm3 2n Natronlauge extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der kristalline Rückstand in siedendem Äthanol gelöst, mit Tierkohle gereinigt und die Lösung abgekühlt, wobei das 2-Methyl-6Haibenz[b,elthiepin-l l-on kristallin ausfällt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 121-1220.
Beispiel 6
2-Trifluormethyl-6H-dibenz[b,e]thiepin-11-on a) 2-(p-Trifluormethylphenyl-thiomethyl)-benzoe säureäthylester.
Zu einer Lösung von 15,5 g p-Trifluormethyl- thiophenol (Sdp. 60-61 /13 mm Hg), 3,5 g Ätz natron in 20 cm3 Wasser und 80 cm3 Äthanol lässt man 17,4 g 2-Chlormethyl-benzoesäureäthylester zutropfen und erhitzt das Gemisch 75 Minuten am Rückfluss zum Sieden.
Man verfährt weiter wie in Beispiel 3 a beschrieben. Der 2-(p-Trifluormethylphenyl-thiophenyl)benzoesäureäthylester siedet bei 118-1200 bei einem Druck von 0,02 mm Hg. b) 2-(p-Trifluormethylphenyl-thiomethyl)-benzoe säure.
10,0 g des obigen 2-(p-Trifluormethylphenylthiomethyl)-benzoesäureäthylester werden in einer Lösung von 1,3 g Ätznatron in 10 cm3 Wasser und 7 cm3 Äthanol 1 Stunde zum Sieden erhitzt.
Man verfährt weiter wie in Beispiel 3 b beschrieben. Nach Umkristallisieren aus Athanol/Pentan schmilzt die 2-(p-Trifluormethylphenyl-thiomethyl)benzoesäure bei 126-1280. c) 2-Trifluormethyl-6H-dibenz[b,e]thiepin-11-on.
Zu 1,6 g 85% iger Phosphorsäure werden unter gutem Rühren 2,4 g Phosphorpentoxyd gegeben und darauf die Temperatur auf 1200 gestellt. In diese Polyphosphorsäure wird 1,0 g der gemäss b erhaltenen 2-(p-Trifluormethylphenyl-thiomethyl) -benzoe- säure eingetragen und das Reaktionsgemisch 75 Minuten gerührt.
Man verfährt weiter wie in Beispiel 5 c beschrieben. Das reine, sublimierte 2-Trifluormethyl-6H dibenz [b, e] thiepin-ll-on schml3zt bei 116-1190.
Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangende p-Trifluormethyl-thiophenol wird wie folgt hergestellt: p-Trifluormethylbenzolsulfochlorid.
40,8 g p-Triflüormethylam.lin (Sdp. 820/12 mm Fig) werden in 300 cm3 Eisessig gelöst und nach Zusatz von 63 g 38 % iger Salzsäure mit 44,0 g 40 % iger Natriumnitritlösung bei 0 diazotiert. In der Zwischenzeit werden 200 cm 30%iger SO2 Lösung in Eisessig bereitet und bei 0-5 mit einer Lösung von 10,0 g Kupfer(II)-chloriddihydrat in 12,0 cm3 Wasser versetzt. Die Diazolösung wird dann unter Rühren in 10 Minuten hinzugegeben.
Nach 1 Stunde Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch in 1000 cm3 Eiswasser gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Nach Waschen mit Eiswasser wird die Substanz in 150 cm3 Äther aufgenommen, einmal mit 20 cm3 eiskaltem Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des ethers destilliert das p-Trifluormethylbenzolsulfochlorid bei 56 bis 600 bei einem Druck von 0,03 mm Hg. Smp. 31 bis 330. p-Trifluormethylthiophenol.
Zu einem Gemisch von 25,3 g p-Trifluormethylbenzolsulfochlorid, 31 cm3 Wasser und 62 g konz.
Salzsäure werden in 30 Minuten portionenweise 35,0 g Zinkpulver zugegeben. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten auf 1000 erhitzt und darauf mit Wasserdampf destilliert. Das Destillat wird zweimal mit je 150 cm3 Äther ausgeschüttelt, der Atherextrakt zweimal mit je 50 cm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des ethers destilliert das p-Trifluormethylthiophenol bei 60-61 bei einem Druck von 13 mm Hg.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 6H-Dibenz [b,e]thiepin-11-onen der Formel I, EMI4.1 worin R ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxy oder eine niedere Alkylthiogruppe, den Trifluormethyl- oder den Trifluormethylthiorest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 2- Halogenmethylbenzoesäurealkylester der Formel II, EMI5.1 worin Hal Chlor oder Brom und Alk eine niedere Alkylgruppe bedeuten, mit einem Thiophenol der Formel III EMI5.2 kondensiert, das Kondensationsprodukt der Formel EMI5.3 zu einer 2-(Phenyl-thiomethyltbenzoesäure der Formel V EMI5.4 verseift und anschliessend cyclisiert.UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine 2-(Phenylthiomethyl)- benzoesäure der Formel V mit Polyphosphorsäure cyclisiert.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2-(Phenylthiomethyl)benzoesäure der Formel V in das Säurechlorid übsr- führt und dieses mit Aluminiumtrichlorid cyclisiert.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH459861A CH396940A (de) | 1961-04-19 | 1961-04-19 | Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH459861A CH396940A (de) | 1961-04-19 | 1961-04-19 | Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH396940A true CH396940A (de) | 1965-08-15 |
Family
ID=4279070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH459861A CH396940A (de) | 1961-04-19 | 1961-04-19 | Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH396940A (de) |
-
1961
- 1961-04-19 CH CH459861A patent/CH396940A/de unknown
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