CH397628A - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch verwendbaren Eisen-(III)-hydroxyd-Polymaltose-Komplexen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von therapeutisch verwendbaren Eisen-(III)-hydroxyd-Polymaltose-KomplexenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von therapeutisch verwendbaren Eisen-(lII)-hydroxyd- Polymaltose-Komplexen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Eisen-(III)-hydroxyd-Polymaltose-Komplexe, welche zur parenteralen, insbesonders intramuskulären Verabreichung geeignet sind. Es ist bekannt, dass man Eisen-(III)-hydroxyd Kohlenhydrat-Komplexe herstellen kann, indem man geeignete Kohlenhydrate in einer Lösung oder Suspension mit Eisen-(III)-hydroxyd bzw. Eisen-(III)salzen und Alkali im Überschuss zur Reaktion bringt. (D. B. P. Nr. 938 502; österreichische Patente Nummern 199 794 und 204180). Lösungen solcher Eisen (III)-hydroxyd-Komplexe sollen zweckmässigerweise folgenden Anforderungen genügen: rasche Resorbierbarkeit; geringe Toxizität; gute Verträglichkeit; hoher Eisengehalt - vorzugsweise Lösungen mit 5-10 % elementarem Eisen -; hohe Thermostabilität; gute Lagerfähigkeit; sowie leichte Verwertbarkeit für die Hämoglobinsynthese. Da die bekannten Eisensaccharat-Lösungen ausschliesslich im alkalischen Milieu beständig sind, können sie nur für intravenöse, nicht aber für intramuskuläre Injektionen verwendet werden. Demgegen über sind sowohl die Eisenhydroxyd-Inulin wie auch die Eisenhydroxyd-Polyisomaltose-Komplexe (Eisen Dextran-Komplexe) als neutrale, isotonische Lösungen für intramuskuläre Applikation verwendbar. Die Eisenhydroxyd-Inulin-Komplexlösungen befriedigen bezüglich Thermostabilität und Lagerfähigkeit nicht und von den kostspieligen Eisenhydroxyd-Polyiso maltose-Komplexen werden bezüglich der Verträglichkeit nicht alle Anforderungen erfüllt (Hemmeler, G., Med. Hyg. 15 (1957) 359:183). Nach Injektion dieser Präparate verlässt der Kohlenhydrat-Anteil den Körper fast unverändert, da das zur Inulin- bzw. Polyisomaltose-Spaltung notwendige Enzym praktisch fehlt. Von den bis jetzt bekannten Eisenhydroxyd Polymaltose Präparaten (Eisenhydroxyd-Dextrin Komplexe) erfüllt keines die an ein gutes intramuskulär applizierbares Eisenpräparat oben gestellten Anforderungen. Solche Lösungen enthalten nur etwa 2S Eisen und eignen sich deshalb wegen dem gro ssen Volumen der zu applizierenden Lösungen nicht zur intramuskulären Injektion. Die Eisenbindungskapazität der Dextrine nimmt mit sinkendem Molekulargewicht zu. Anderseits verkleinert sich die Komplexstabilität bei Eisenhydroxyd-Komplexen mit niedrigmolekularem Ligand-Anteil, wodurch Thermostabilität und Lagerfähigkeit der Präparate ungünstig beeinflusst werden. Diese Nachteile können mit den erfindungsgemäss hergestellten Komplexen behoben werden. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem wässerigen Medium ein wasserlösliches, nichtretrogradierendes Dextrin (Polymaltose) mit einer Grundviskosität bei 250 C von 0,025 bis 0,075 in Gegenwart von Eisen (III)-hydroxyd und einem Überschuss an Alkali durch Erhitzen auf 60 bis 1000 C in Lösung bringt und die entstandene Lösung praktisch neutralisiert. Das genannte Dextrin kann aus einem höhermolekularen Dextrin mittels einer dem Stand der Technik entsprechenden Abbaumethode z. B. mittels Säurehydrolyse und fraktionierter Fällung mit wassermischbaren Lösungsmitteln, wie Alkoholen und Aceton, erhalten werden. Polymaltose-Fraktionen mit kleinerer Grundviskosität ergeben Eisenhydroxyd-Komplexe mit höherem Eisengehalt. Sie sind aber für die therapeutische Verwendung infolge der aus der niedrigeren Kom plexstabilität resultierenden schlechten Verträglichkeit, Thermolabilität sowie der ungünstigen Lagerfähigkeit wegen unbrauchbar. Demgegenüber ergeben die bei 250 C eine Grundviskosität [1 grösser als 0,075 aufweisenden Fraktionen wohl stabile, lagerfähige Komplexe. Der Eisengehalt dieser Lösungen ist aber zu niedrig, um das für intramuskulär applizierbare Eisenlösungen notwendige kleine Volumen bei hohem Eisengehalt zu erzielen. Der Eisen - (III) - hydroxyd - Polymaltosekomplex kann nach Neutralisierung der alkalischen Lösung, das heisst nach Zugabe einer festen, flüssigen oder gasförmigen Säure, wie z. B. Kationenaustauscher in der H-Form, Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, gereinigt und isoliert werden. Will man die bei der Neutralisierung resultierende Lösung elektrolytfrei erhalten, so kann man neben dem Kationenaustauscher zusätzlich einen Anionenaustauscher in der OH-Form einsetzen, oder gegen Wasser dialysieren. Gut wasserlösliche pulverförmige Präparate können nach bekannten Verfahren durch schonendes Eindampfen der neutralen Lösungen oder durch Fällen mit einem geeigneten wassermischbaren Lösungsmittel gewonnen werden. Das erfindungsgemäss hergestellte Präparat fällt im allgemeinen als gut wasserlösliches, hellbraunes, nichthygroskopisches Pulver mit 15-25 % Eisen und etwa 70-50% Polymaltosegehalt an. Ein Teil dieser nichtretrogradierenden Polymaltose liegt in freier Form, das heisst als nicht mit dem Eisen-(III)-hydroxydkomplex gebundene Polymaltose vor und dient als Stabilisator für die wässerigen Lösungen der Eisen-(III) - hydroxyd - Polymaltose - Komplexe. Wird die Lösung einer derartigen Substanz tropfenweise mit 2 n HCl unter Rühren versetzt, so tritt bei Raumtemperatur bis pH = 1 keine Trübung auf. Bei der Elektrophorese wandert der Eisen-(III)-hydroxyd Polymaltose-Komplex in Acetatpuffer von pH 6,5 schwach kathodisch. Beispiel 1 70 g einer Dextrinfraktion entsprechend einer Grundviskosität bei 25 C [? v] = 0, 050 werden in 300 ml destilliertem Wasser unter Erwärmen gelöst. In die auf 650 C erwärmte Lösung werden 180 g frisch gefälltes, elektrolytfrei gewaschenes Eisen-(III)hydroxyd entsprechend 10 g elementarem Eisen unter energischem Rühren eingetragen. Hierauf werden 45 ml 10 n NaOH zur Suspension gegeben. Die Reaktionstemperatur des gut turbinierten Gemisches wird während 30 Minuten bei 65-700C gehalten. Das Eisen-(III)-hydroxyd geht dabei vollständig in Lösung. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mittels 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, der Eisen-(III)hydroxyd-Polymaltose-Komplex im Verhältnis 1 Volumteil Lösung + 2 Volumteile 99 % iges Methylalkohol ausgefällt und der Niederschlag im Vakuum getrocknet. Er kann zu einer praktisch isotonischen, neutralen, sterilen, wässerigen Lösung mit einem Eisengehalt von 5 % Fe verarbeitet werden. Beispiel 2 35 g einer Dextrinfraktion entsprechend einer Grundviskosität bei 25 0 [W] = 0, 055 werden in 100 ml destilliertem Wasser unter Erwärmen gelöst. In die auf 750 C erwärmte Lösung werden 75 g einer Eisenchlorid-Lösung (25 g FeCl3 6 H2O gelöst in 50 g destilliertem Wasser) von gleicher Temperatur gegeben und anschliessend unter starkem Turbinieren 45 ml 10n Natronlauge langsam einlaufen gelassen. Nach 15minutiger Reaktion bei 75 C wird die Lösung abgekühlt, von eventuell ungelösten Anteilen abzentrifugiert und mit 90 ml stark saurem Kationenaustauscher und 20 ml stark basischem Anionenaustauscher auf pH 6,2 eingestellt. Das von den Austauscherharzen abgetrennte Filtrat wird im Verhältnis 1 Volumteil Lösung + 2,5 Volumteile 96% iger Athylalkohol gemischt und die überstehende Lösung vom ausgefällten Eisen-(III)hydroxyd-Komplex abgetrennt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von therapeutisch verwendbaren Eisen-(III)- hydroxyd-Polymaltose-Komplexen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem wässerigen Medium ein wasserlösliches, nichtretrogradierendes Dextrin (Polymaltose) mit einer Grundviskosität bei 250 C von 0,025 bis 0,075 in Gegenwart von Eisen-(III)-hydroxyd und einem Überschuss an Alkali durch Erhitzen auf 60 bis 1000 C in Lösung bringt und die entstandene Lösung praktisch neutralisiert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionsmischung auf 70 bis 750 C erhitzt wird.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass frisch gefälltes, elektrolytfrei gewaschenes Eisen-(III)-hydroxyd verwendet wird.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die neutralisierte Eisen-(III)hydroxyd-Polymaltose-Lösung im Vakuum eindampft oder den Komplex durch Zugabe eines geeigneten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittels ausfällt, isoliert und trocknet.
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| SE (1) | SE329236B (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1668033A1 (de) * | 1966-10-22 | 1971-05-13 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Neue Ferrihydroxyd-carbohydrat-Koplexe und Verfahren zu deren Herstellung |
| FR2394295A1 (fr) * | 1976-01-01 | 1979-01-12 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Nouveaux medicaments pour le traitement de l'anemie |
| GR990100195A (el) * | 1998-06-16 | 2000-02-29 | Therapicon S.R.L. | Παρασκευη ενος αντιανεμικου συμπλεγματος |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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1959
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1960
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- 1960-05-06 GB GB1617860A patent/GB918929A/en not_active Expired
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| GR990100195A (el) * | 1998-06-16 | 2000-02-29 | Therapicon S.R.L. | Παρασκευη ενος αντιανεμικου συμπλεγματος |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| GB918929A (en) | 1963-02-20 |
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| ES257899A1 (es) | 1960-07-16 |
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