Procédé de préparation de dérivés du cyclobutane
La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de nouveaux dérivés du cyclobutane possédant des groupes amine tertiaire et des groupes électronégatifs, qui sont intéressants à titre de stabilisants des boues et de la coloration des huiles combustibles, à titre d'analgésiques utilisables en thérapeutique, et qui présentent une grande variété d'autres applications.
Les nouveaux dérivés du cyclobutane présentent la structure développée suivante:
EMI1.1
Le substituant X est un groupe amine tertiaire dans lequel l'atome d'azote est contigu à l'atome de carbone du noyau cyclobutane. Le substituant X est de préférence le groupe amine tertiaire
EMI1.2
ou le groupe amine tertiaire
EMI1.3
Les substituants R1 et R2 peuvent être des groupes alcoyle, de préférence alcoyle inférieur, ayant 1 à 6 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-amyle, nhexyle, n-heptyle, 2-éthylhexyle, n-décyle, n-dodécyle, tridécyle, pentadécyle, stéaryle, etc., Rt et R2 représentent également des atomes qui, avec l'atome d'azote, forment des noyaux hétérocycliques.
R, et
R2 peuvent être des atomes d'hydrogène et de carbone qui, avec l'atome d'azote, forment un noyau hétérocyclique contenant 4 à 5 atomes de carbone, comme le noyau pyrrolidine ou pipéridine. Rj et R2 peuvent également être des atomes d'hydrogène, de carbone et d'oxygène formant ensemble avec l'atome d'azote un noyau morpholine. R5 et R4 sont des groupes alcoyle ou forment avec l'atome de carbone du noyau cyclobutane, un noyau carbocyclique ayant 4 à 6 atomes de carbone, tel que par exemple un noyau cyclobutane, cyclopentane ou cyclohexane, Ra est l'un des groupes électronégatifs suivants :
nitrile, nitro, alcoylsulfonyle ou ester de formule
EMI1.4
dans laquelle R est un groupe alcoyle, R6 peut être un groupe électronégatif comme décrit ci-dessus pour R5, un groupe phényle ou un atome d'hydro gène l'un au moins des restes R5 et R, ; étant un reste électronégatif.
On peut préparer les sels d'addition d'acide desdits dérivés du cyclobutane. Ces sels peuvent être obtenus par les méthodes connues de neutralisation du groupement amino tertiaire des dérivés du cyclobutane, au moyen d'acides organiques ou inorganiques.
Parmi les acides utilisés le plus fréquemment pour ce but, on peut citer des acides minéraux et des acides carboxyliques tels que les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, citrique, acétique, malonique, maléique, tartrique.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule:
EMI1.5
avec un composé de formule R6 - CH = CH-R5.
EMI2.1
La proportion molaire de l'énamine par rapport au réactif oléfinique contenant le groupe électronégatif peut varier largement, le dérivé du cyclobutane pouvant être facilement séparé des réactifs en excès ou inaltérés. Toutefois, on utilise plus généralement des quantités stcechiométnques des réactifs selon la pratique chimique usuelle.
Les énamines, telles que la N,N-diméthylisobutylénylamine réagissent suivant le procédé de l'invention avec des proportions équimolaires. d'oléfines, telles que l'acrylate de méthyle selon l'équation:
EMI2.2
Une proportion molaire de telles énamines telles que la 1 ,4-diisobuténylpipérazine réagit suivant le procédé de l'invention avec deux proportions molaires d'oléfines telles que l'acrylate de méthyle, selon l'équation:
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La réaction de préparation des dérivés du cyclabutane selon l'invention s'effectue facilement en l'absence de catalyseurs. La réaction peut être commodément effectuée par simple mélange des réactifs à la température ambiante.
Les réactifs oléfiniques possédant des groupes nitro comme groupe électronégatif sont particulièrement actifs à la température ambiante ou même à des températures plus basses dans la présente réaction. Des températures de réaction allant jusqu'à la décomposition des réactifs ou du produit de la réaction sont applicables, bien que des températures de réaction de l'ordre de 00 à 2000 C soient le plus généralement utilisées, des températures élevées de l'ordre de 500 à 1900 C étant souvent utilisées pour faciliter la réaction. Des durées de réaction varient de quelques minutes à vingt heures selon principalement la température de réaction et les réactifs utilisés. Cependant, on peut utiliser des durées de réaction plus longues ou plus courtes.
La réaction est commodément effectuée à la pression atmosphérique, bien qu'on puisse utiliser des pressions plus élevées ou même des pressions inférieures à la pression atmosphérique. La réaction en cause peut être effectuée en l'absence d'un solvant, mais il est possible d'utiliser, si on le désire, un solvant qui soit sensiblement inerte aux réactifs et au produit de la réaction.
La réaction des énamines et des oléfines contenant des groupes électronégatifs se fait avec des rendements élevés et conduit aux dérivés du cyclobutane précités. Le dérivé du cyclobutane peut être traité ou purifié par les procédés usuels, le procédé préféré variant avec les propriétés du produit. Des procédés de purification particulièrement efficaces comprennent la distillation fractionnée sous pression réduite et la cristallisation fractionnée au sein de solvants. Toutefois, d'autres procédés de purification comme l'extraction par solvant, l'adsorption chromatographique, sont également applicables.
Les dérivés du cyclobutane obtenus selon l'invention peuvent être utilisés pour une grande variété d'utilisations, par exemple à titre de stabilisants des boues et de la coloration des huiles combustibles, d'agents synergiques avec les matières phénoliques pour les antioxygènes de l'essence, comme intermédiaires intéressants dans la préparation d'autres composés organiques, et dans beaucoup d'autres applications.
Les dérivés du cyclobutane résultant du procédé selon l'invention sont particulièrement utiles comme analgésiques. Les composés préférés comme analgésiques répondent à la formule suivante:
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dans laquelle X est un radical d'amine tertiaire, R3 et R4 sont des radicaux alcoyle inférieurs, au moins l'un de R5 et Ra est un radical électronégatif et le substituant qui n'est pas un radical électronégatif est un atome d'hydrogène. Les radicaux électronégatifs préférés sont les radicaux carbalcoxy inférieurs dans lesquels le reste alcoyle contient de 1 à 3 atomes de carbone. Les sels d'acides non toxiques de ces composés sont particulièrement indiqués comme analgésiques.
Exemple 1
On chauffe un mélange de 69,5 g (0,5 mole) de
N-isobuténylpipéridine et de 26,5 g (0,5 mole) d'acrylonitrile dans un autoclave, pendant deux heures, à 1750 C. La distillation du mélange réactionnel donne 3,5 g d'acrylonitrile, 17 g de N-isobuténylpipéridine et 59,5 g (conversion 62%) de 3,3-diméthyl-2-(1pipéridyl)-cyclobutanecarbonitrile, bouillant à 94099 C sous 1,8-2,0 mm, nD20 = 1,4780.
Exemple 2
On chauffe un mélange de 139 g (1,0 mole) de
N-isobuténylpipéridine et de 86 g (1,0 mole) d'acrylate de méthyle dans un autoclave pendant deux heures à 1800 C. La distillation du mélange réactionnel donne, après élimination de l'acrylate de méthyle et de la N-isobuténylpipéridine inaltérés, 157 g (70 /o) de l'ester méthylique de l'acide 3,3-diméthyl-2-(1- pipéridyl)-cyclobutanecarboxylique bouillant à 1030 C sous 3,7 mm, 20 = 1,4705.
Exemple 3
A 47,5 g (0,32 mole) de-nitrostyrène, on ajoute 33 g (0,33 mole) de N,N-diméthylisobuténylamine.
On agite le mélange à la main et la température s'élève à 920 C en deux minutes, puis commence à descendre lentement. Au bout de quinze minutes environ le mélange réactionnel cristallise. On le triture avec de l'hexane, et on le filtre, ce qui donne 74,5 g (94 0/o) de N,N-diméthyl-2,2-diméthyl-3 -phényl4-ni- trocyclobutylamine, fondant à 860-91 C. Par recristallisation dans l'hexane, on obtient un produit fondant à 900-920 C. L'analyse indique 67,91 0/o de carbone, 8,34 0/o d'hydrogène et 11,49 o/o d'azote, les valeurs calculées correspondantes étant de 67,72%, 8,11% et 11,28%.
Exemple 4
Mis en réaction comme il est décrit à l'exemple 3, 0,32 équivalent molaire de ss-nitrostyrène et 0,33 équivalent molaire de N-isobuténylpipéridine donnent un rendement sensiblement quantitatif de 1-(2,2- diméthyl-4-nitro-3 -phénylcyclobutyl) -pipéridine fondant à 700 720 C. L'analyse indique 70,57 % de carbone, 8,52 % d'hydrogène et 9,67 % d'azote, les valeurs calculées correspondantes étant de 70,80 0/o, 8,39% et 9,71 %.
Exemple 5
On chauffe un mélange de 297 g (3 moles) de N,N-diméthylisobuténylamine et de 258 g (3 moles) d'acrylate de méthyle, pendant deux heures, à 1700 C dans un autoclave. La distillation du mélange réactionnel donne après enlèvement des matières premières inaltérées 419 g (75 ) de l'ester méthylique de l'acide 3,3-diméthyl-2-diméthylaminocyclobutanecarboxylique bouillant à 490-500 C sous 1,5 mm, nr, = 1,4448.
Exemple 6
On chauffe un mélange de 297 g (3 moles) de N,N-diméthylisobuténylamine et de 159 g (3 moles) d'acrylonitrile, pendant deux heures, à 1700 C dans un autoclave. La distillation du mélange réactionnel donne, après enlèvement des matières premières inaltérées, 292 g (rendement 64 0/o) de 3,3-diméthyl-2- diméthylaminocyclobutanecarbonitrile bouillant à 44 -45 C sous environ 1 mm, nD20 = 1,4531.
Exemple 7
On chauffe un mélange de 28 g (0,283 mole) de N,N-diméthylisobuténylamine et de 28 g (0,264 mole) de méthylvinylsulfone à la pression atmosphérique.
Quand la température atteint 900 C, le mélange devient homogène. On augmente la température en deux heures jusqu'à 1600 C, puis on distille le mélange réactionnel de manière à obtenir 49 g (91 %) de N,N-2,2-tétraméthyl-4-méthylsulfonylcyclobutyl- amine, bouillant à 100 -103 C sous 0,5-0,6 mm. Le produit cristallise dans le récepteur et fond à 850860 C.
Exemple 8
On chauffe au reflux, pendant dix-huit heures, un mélange de 82 g (0,83 mole) de N,N-diméthyliso- buténylamine et de 172 g (1 mole) de maléate de diéthyle, au cours desquelles la température du mélange s'élève de 105-162 C. La distillation du mélange réactionnel après élimination des matières premières inaltérées donne 150,5 g (67 %) de l'ester diéthylique de l'acide 3,3 3-diméthyl-4-diméthylamino- cyclobutane-1,2-dicarboxylique bouillant à 930-940 C sous 1,5 mm, nD20 = 1,4502.
Exemple 9
On chauffe à 1500 C, pendant cinq heures et demie, un mélange de 208,5 g (1,5 mole) de N-isobuténylpipéridine et de 322,5 g (1,87 mole) de maléate de diéthyle. La distillation du mélange réactionnel donne, après élimination des matières premières inaltérées, 274 g de l'ester diéthylique de l'acide 3,3-di- méthyl-4-(1-pipéridyl)-cyclobutane-1,2-dicarboxylique bouillant à 1130-1200 C sous 1-1,5 mm, n2r, = 1,4663.
Exemple 10
On fait réagir une proportion molaire de N-(2éthyl-1-butényl)-pipéridine avec une proportion molaire d'acrylate de méthyle pendant deux heures à 1700 C dans un autoclave. On distille le produit ainsi obtenu pour séparer le dérivé cyclobutanique, le 3,3 diéthyl-2- (l-pipéridyl) -cyclobutane -carboxylate de méthyle bouillant à 119 -121 C sous 2 mm, nD20
= 1,4788.
Exemple il
On fait réagir un équivalent molaire de 1 ,4-diiso- buténylpipérazine et deux équivalents molaires d'acrylate de méthyle pendant deux heures à 1700 C dans un autoclave. On triture le produit de réaction ainsi obtenu avec de l'hexane et on filtre de manière à obtenir le dérivé du cyclobutane, la 1,4-bis-(4-mé- thoxycarbonyl - 2,2 - diméthylcyclobutyl) - pipérazine.
Point de fusion : 148 ,
Exemple 12
On fait réagir un équivalent molaire de N-isobuténylmorpholine avec un équivalent molaire d'acrylate de méthyle pendant deux heures à 1700 C dans un autoclave. On distille le produit de réaction ainsi obtenu pour séparer le dérivé du cyclobutane, le 3,3 diméthyl-2-morpholinocyclobutanecarboxyl ate de méthyle bouillant à 10101020 C sous 2,2 mm, n2D0
= 1,4711.
Exemple 13
On fait réagir un équivalent molaire de l-cyclohexylidèneméthylpipéridine sur un équivalent molaire d'acrylate de méthyle, pendant deux heures, à 1700 C dans un autoclave. On distille le produit de réaction ainsi obtenu pour séparer le dérivé du cyclobutane, le i -pipéndinospiro-[3,5]-nonane-2-carboxyla de méthyle, bouillant à 115 -120 C sous 0,5-1 mm, nD
= 1,4963.
Exemple 14
On fait réagir un équivalent molaire de N,N-di- n-butylisobuténylamine sur un équivalent molaire d'acrylate de méthyle pendant deux heures à 1700 C
dans un autoclave. On distille le produit de réaction ainsi obtenu pour séparer le dérivé du cyclobutane, le 3,3-diméthyl-2-di-n-butylaminocyclobutanecarboxylate de méthyle bouillant à 980 C sous environ
1,5 mm, n20 = 1,4543.
D
Exemple 15
On fait réagir un équivalent molaire de N,N-di- isobutylisobuténylamine avec une proportion molaire d'acrylate de méthyle pendant deux heures à 1709 C dans un autoclave. On distille le produit de réaction ainsi obtenu de manière à séparer le dérivé du cyclobutane, le 3,3-diméthyl-2-diisobutylaminocyclobu- tanecarboxylate de méthyle, bouillant à 93 -100 C sous environ 2 mm, nD20 = 1,4510.
On peut préparer des sels d'acide de la manière suivante:
Dans un récipient de réaction, on ajoute 7,7 parties en poids d'alcool isopropylique et 1,09 partie en poids d'acide citrique. On chauffe le mélange ré
sultant en agitant à 500 C et on le maintient à 500 C jusqu'à dissolution complète. On ajoute alors à la solution 1,54 partie en poids de 3,3-diméthyl-4-di méthylaminocyclobutane- 1 ,2-dicarboxylate de diéthyle. On chauffe le mélange résultant à 60-65o C et on le maintient à cette température pendant 30 minutes. On refroidit ensuite le mélange réactionnel jusqu'à environ 300 C au cours d'un laps de temps de 2 heures.
On refroidit ensuite le mélange jusqu'à 15-200 C et on l'agite pendant 12-14 h pour cristalliser le sel d'acide citrique du 3,3-diméthyl-4-diméthyl aminocyclobutane-1 ,2-dicarboxylate de diéthyle. On filtre le mélange résultant et on recueille le sel ainsi préparé. On peut préparer de manière semblable le chlorhydrate correspondant, en remplaçant l'acide citrique par l'acide chlorhydrique.
On combine 31 g de 3,3-diméthyl-4-(1-pipéridyl) cyclobutane-1, ,2-dicarboxylate de diéthyle avec 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe à reflux pendant 6 h. On évapore la solution au bainmarie et on triture le résidu solide avec du n-butanol chaud pour obtenir 17 g du chlorhydrate de l'acide 3,3-diméthyl-4-(1-pipéridyl)-cyclobutane-1,2-dicarboxylique, p.f. 234-235 C.
Par la méthode décrite ci-dessus, on prépare le sel d'acide chlorhydrique de l'acide 3,3-diméthyl-4- diméthylaminocyclobutane-1,2-dicarboxylique, p.f.
2000 C, à partir de 3,3-diméthyl-4-diméthylaminocy- clobutane-l ,2-dicarboxylate de diéthyle et d'acide chlorhydrique.
Les esters obtenus par le procédé selon l'invention peuvent être réduits en alcool de la manière suivante:
On ajoute goutte à goutte une solution de 56 g de 3,3-diméthyl-2-diméthylaminocyclobutane carboxylate de méthyle dans 250ml d'éther diéthylique à une solution de 7,6 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 150 ml d'éther diéthylique, à un débit suffisant pour maintenir l'éther au reflux. On agite le mélange résultant pendant 1 h, puis on ajoute 8,8 g d'acétate d'éthyle suivis de 18 ml d'eau.
On filtre le mélange résultant et on distille le filtrat pour obtenir, après élimination de l'éther, 30 g de 3,3-diméthyi-2-dimé- thylaminocyclobutane méthanol, p. éb. 71-730 C sous 1 mm, noD = 1,4644.
Par la méthode décrite ci-dessus, on prépare le 3,3-diméthyl-2-morpholinocyclobutane méthanol, p. éb. 99-103 C sous 1,5-1,8 mm, p.f. 151-153 C, en remplaçant le 3, 3-diméthyl-2-diméthylaminocyclobu- tane carboxylate de méthyle par du 3,3-diméthyl-2- morpholinocyclobutane carboxylate de méthyle.
Par la méthode décrite ci-dessus, on prépare le 1-pipéridino-spiro-(3,5)-nonane-2-méthanol, p.f. 105 106,50 C en remplaçant le 3, 3-diméthyl-2-diméthyl- aminocyclobutane carboxylate de méthyle par du 1pipéridino-spiro-(3,5)-nonane-2-carboxylate de méthyle.
Par la méthode décrite ci-dessus, on prépare le 3,3-diméthyl -4 - diméthylaminocyclobutane-i ,2-dimé- thanol, p. éb. 133-60C sous 1 mm, nD20 = 1,4821 en remplaçant le 3,3 -diméthyl-2-diméthylaminocyclo- butane carboxylate de méthyle par du 3, 3-diméthyl 4-diméthylaminocyclobutane-1, 2-dicarboxylate de di- éthyle.
Par la méthode décrite ci-dessus, on prépare le 3,3-diméthyl-4-pyrrolidinocyclobutane-1,2-diméthanol, p. éb. 151-1540 C sous 1,5-1,8 mm, nD20=1,4986, en remplaçant le 3,3 -diméthyl-2-diméthylaminocyclo- butane carboxylate de méthyle par du 3,3-diméthyl4-pyrrolidinocyclobutane-1,2-dicarboxylate de diméthyle.
Les substances utilisées comme composés de part dans le procédé selon l'invention peuvent être obtenues de la manière suivante:
On prépare la N,N-dibutylisobuténylamine de la manière suivante. On ajoute en vingt minutes à de la dibutylamine 180. g (2,5 moles) d'isobutyraldéhyde.
On chauffe au reflux le mélange réactionnel avec collecteur de Dean-Stark pendant douze heures au cours desquelles on recueille 30 cm3 d'eau. La distillation fractionnée du mélange donne après élimination des produits à bas point d'ébullition 228 g (63 /o) de N,N-dibutylisobuténylamine bouillant à 70,5 -72 C sous 4,5-5,2 mm, n2,0 = 1,4409.
D'une manière analogue à celle décrite ci-dessus,
I'isobutyraldéhyde et la diisobutylamine donnent la N,N-diisobutylisobutényiamine bouillant à 640 C sous 5,8 mm, n2D0 = 1,4375. Rendement: 57 O/o.
D'une manière analogue à celle décrite ci-dessus, le cyclohexanecarboxyaldéhyde et la pipéridine donnent la l-cyclohexylidèneméthylpipéridine bouillant à 880 C sous 3 mm, n2D0= 1,5042. Rendement: 8S0/o.
D'une manière analogue à celle décrite ci-dessus, le 2-éthylbutyraldéhyde et la pipéridine donnent la N-(2-éthyl- 1 -butényl)-pipéridine bouillant à 1030110 C sous 37-45 mm, nD20 = 1,4693. Rendement: 87%.
On ajoute en deux heures 400 g (5 moles) d'isobutyraldéhyde à 172 g (2 moles) de pipérazine à 35-40 C. On agite le mélange et on le chauffe au reflux sous un collecteur de Dean-Stark, pendant sept heures, au cours desquelles on recueille 74 cm3 d'eau. La distillation du mélange réactionnel donne, après élimination des produits à bas point d'ébullition, 221 g (57 %) de 1 ,4-diisobutylpipérazine, bouillant à 700-750 C, sous 2 mm. Point de fusion: 350- 370 C.
On introduit dans un autoclave un mélange refroidi de 288 g (4 moles) d'isobutyraldéhyde, 500 cm3 de xylène et 150 g de carbonate de potassium anhydre. On ajoute alors 200 g (4,4 moles) de diméthylamine, on ferme l'autoclave et on le chauffe à 1000 C pendant quatre heures. On laisse l'autoclave refroidir et on le met avec précaution en communication avec l'atmosphère, puis on le décharge. On filtre le mélange par gravité et on distille le filtrat de manière à obtenir après élimination des matières premières inaltérées 198 g (50 O/o) de N,N-diméthylisobuténylamine bouillant à 870-890 C, = 1,4219.