CH392508A

CH392508A - Procédé de préparation d'esters de 3-phényl-3-pyrrolidinols

Info

Publication number: CH392508A
Application number: CH7139059A
Authority: CH
Inventors: Frederick Cavalla John; Davoll John
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1958-04-02
Filing date: 1959-03-31
Publication date: 1965-05-31
Also published as: DE1176144B; ES247911A1; FR594M; GB862513A; FR1374302A; DE1241829B; US3256297A

Description


  



     Procédé    de préparation d'esters de   3-phenyl-3-pyrrolidinols   
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'esters de   3-phényl-3-pyrrolidinols    de formule :
EMI1.1     
 et de leurs sels d'addition d'acide. Dans la formule générale ci-dessus, Ac représente un radical acyle d'acide gras inférieur ; Ri représente un radical alcoyle inférieur,   alcényle    inférieur, phénylalcoyle ou   phénylalcényle    ; et R,   Rg,      Rs    et   R5    sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur.

   Les radicaux alcoyles inférieurs et   alcényles    inférieurs ne contiennent de préférence pas plus de 4 atomes de carbone.



  Comme exemple de sels d'addition d'acide de ces composés, on peut mentionner les sels d'acides mi  néraux    tels que chlorhydrates, bromhydrates, sulfates et phosphates ; les sels d'acides organiques, tels qu'acétates, benzoates, tartrates,   maléates,      p-toluène    sulfonates, benzène sulfonate et citrates ; et les sels avec d'autres acides forts, comme les   sulfamates.   



   Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que   l'on    fait réagir un   3-phényl-3-pyrrolidinol    de formule :
EMI1.2     
 sous forme libre ou sous forme de sel d'addition d'acide ou de métal, avec un acide gras inférieur ou un dérivé fonctionnel de celui-ci, notamment un halogénure ou un anhydride.



   Comme exemple de tels dérives fonctionnels d'acides gras inférieurs, on peut citer l'anhydride   acé-    tique, le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle, l'anhydride propionique et le bromure de butyryle.
Si désiré, l'acylation peut tre effectuée en présence   d'une    base organique forte telle que la   triéthylamine.   



  La préparation de l'ester désiré peut également tre effectuée à partir d'un dérivé du composé 3-hydrooxylé, par exemple un sel d'addition d'acide ou   l'al-    coxyde de lithium obtenu par réaction de   phényl-    lithium avec la 3-pyrrolidone sans hydrolyse   subsé-    quente. Dans ce dernier cas, on évite l'isolement de l'alcool libre.



   Les pyrrolidinols de départ du procédé selon   l'in-    vention peuvent tre préparés par l'introduction d'un groupe phényle dans une 3-pyrrolidone de formule : 
EMI2.1     

Ceci se fait le plus avantageusement en faisant réagir ladite 3-pyrrolidone avec un composé phénylométallique réactif en milieu anhydre et en décomposant le produit de réaction résultant avec de   1'eau.   



  Comme exemple de composés   phénylo-métalliques    réactifs convenables, on peut citer les composés phéne-métal alcalin, tels que le   phényllithium    ou le   phénylsodium,    et les halogénures de   phénylmagné-    sium tels que le bromure de   phénylmagnésium.    La phase initiale de la réaction peut tre effectuée dans un solvant organique inerte, par exemple   l'éther,    le toluène, le benzène, ou le tétrahydrofuranne. La température   n'est    pas critique et peut varier entre environ -20 et   75O    C.



   On obtient aussi des résultats satisfaisants en opérant un peu en dehors de ces limites. De mme, les quantités des réactifs ne sont pas critiques, mais dans la plupart des cas il est préférable d'utiliser un excès du composé   phénylo-métallique.    La   décomposi-    tion est, comme mentionné, effectuée au moyen d'eau. On peut aussi utiliser du chlorure d'ammonium aqueux, des acides aqueux ou autres solutions aqueuses.



   Les 3-pyrrolidones de formule III peuvent tre préparées par cyclisation, en présence d'un composé organo-métallique tel que   l'éthoxyde    de sodium, d'un di-ester de formule
EMI2.2     
 suivie de décarboxylation hydrolytique du groupe 2ou 4-carboxylate ;   R6    et   R7    sont des radicaux organiques.

   Ces 3-pyrrolidones peuvent aussi tre obtenues par réaction d'un dihalogénure de formule
EMI2.3     


 <SEP> R. <SEP> R. <SEP> R.
<tb> halogene-CH-CH-C-C-halogène
<tb>  <SEP> I
<tb>  <SEP> . <SEP> K3
<tb>  <SEP> (V)
<tb>  dans lequel le groupe carbonyle peut tre   protégé,    par exemple par conversion en un groupe hydroxyméthylène, avec une amine de formule   RiNH. , sui-    vie de la régénération du groupe carbonyle, si   néces-    saire. Une autre méthode de préparation des 3-pyrro  lidones    de formule III consiste à cycliser, en présence d'un composé organo-métallique tel qu'un alcoxyde de sodium, un dinitrile de formule
EMI2.4     
 puis à hydrolyser   l'aminonitrile.   



   Lorsque les matières de départ peuvent exister dans des formes asymétriques, le procédé selon   l'in-    vention est applicable aux formes racémiques ou aux formes résolues, optiquement actives. Lorsque des produits finals optiquement actifs sont désirés, ils peuvent tre obtenus soit en partant de matières optiquement actives, soit par résolution d'un produit final racémique. La résolution peut tre effectuée par cristallisation fractionnée d'un sel ou d'un ester formé avec un acide optiquement actif.



   Les bases libres et les sels d'addition d'acide obtenus par mise en oeuvre du procédé selon   l'inven-    tion sont des agents analgésiques particulièrement avantageux par leur faculté de soulager les fortes douleurs sans entraîner les nombreux effets secondaires résultant de l'emploi d'analgésiques   alcaloïdaux.   



  Parmi les composés préférés, ceux ayant, sous forme de base libre, la formule
EMI2.5     


<tb>  <SEP> 9
<tb> H, <SEP> C <SEP> C-OAc
<tb>  <SEP> I <SEP> I
<tb>  <SEP> I <SEP> I
<tb> HsC <SEP> CH-CH <SEP> ;
<tb>  <SEP> N
<tb>  <SEP> I
<tb>  <SEP> alcoyle <SEP> inférieur
<tb>  et leurs sels d'addition d'acide sont particulièrement préférés grâce à la combinaison de propriétés la plus désirable.



   Les esters dans lesquels Ri est un radical benzyle peuvent tre transformés par réduction catalytique en esters correspondants dans lesquels le radical benzyle est remplacé par un atome d'hydrogène. On utilise de préférence un catalyseur au palladium, quoique d'autres catalyseurs tels que le platine et le nickel de Raney puissent aussi tre utilisés. Comme solvants, les alcools aliphatiques inférieurs sont pré  férés    et les meilleurs résultats sont obtenus en utilisant une assez forte quantité de catalyseur. La pression d'hydrogène n'est pas critique et, dans la plupart des cas, une pression de une à quelques atmosphères suffit. La température n'est également pas critique et peut varier de 0 à   75, C    au-dessus, mais une température d'environ   20-25fj C    est usuelle. 



   Exemple   1      A. Prparation   
   dit    pyrrolidinol de départ :
 On ajoute goutte à goutte en 4 heures, en agitant,   341 g d'a-bromopropionate d'éthyle à    279 g de 3  méthylaminopropionitrile    (Cook et Reed, J. Chem.



  Soc. 1945,399). La solution s'échauffe et il se   dé-    pose une huile jaune lourde. On poursuit l'agitation pendant 2 h et on laisse le mélange reposer pendant la nuit. On ajoute 500 ml d'éther, on secoue le mélange et on décante le liquide qui surnage. On extrait à nouveau le résidu en le secouant avec encore trois portions de 500 ml d'éther, que l'on décante. On concentre les extraits éthérés réunis et on distille sous vide. La   N- (a-carbétoxyéthyl)-N- (p-cyanoéthyI)-mé-    thylamine résultante distille à   94-102     C/0,8   ;      nr','= 1,    4446.



   On dissout 511 g de la   N- (a-carbéthoxyéthyl)-N-      ( (u-cyanoéthyl)-methylamine résultante    dans 854 g d'alcool éthylique absolu et on traite avec précaution avec 456 ml d'acide sulfurique concentré. On chauffe le mélange sous léger reflux (en employant un long réfrigérant à air) pendant la nuit (20 h), on refroidit et on chasse une partie (500 ml) de l'alcool en distillant sous vide (température du bain   30O    C). On coule le résidu dans 2 1 d'eau et on traite avec 550 g de carbonate de potassium solide, ou jusqu'à alcalinité.



  On filtre le mélange, on lave bien le produit solide avec 500 ml de chloroforme et on extrait le filtrat avec trois portions de 300 ml de chloroforme. On chasse le chloroforme, on distille le résidu sous vide et on obtient la   N- (a-carbéthoxyéthyI)-N- (p-carbétho-      oxyéthyl)-méthylamine,    p.   éb.      = 95  C/1, 1      ;      n2ll =    1,4410.



   On prépare de   l'éthoxyde    de sodium   mousse        à partir de   14 g    de sodium et   300 ml    d'alcool absolu et on lui ajoute immédiatement une solution de
   140g de    la   N- (a-carbéthoxyéthyl)-N- (p-carbéthoxy-      éthyl)-méthylamine    dans 700 ml de benzène sec. On monte un agitateur et on chauffe le mélange à reflux en agitant, en faisant passer la vapeur par une colonne de Fenske de 30,5 cm.

   On recueille à   680    C l'azéotrope benzène-alcool qui se forme (environ   230    ml), puis un peu de benzène (environ 50 ml) à   80 C.    On refroidit le ballon et on ajoute   500 ml    d'eau glacée, en agitant le ballon jusqu'à ce que toutes les matières solides soient dissoutes. On sépare la couche aqueuse du benzène et on lave le benzène avec encore une portion de 200 ml d'eau glacée. On acidule les extraits aqueux réunis au rouge Congo, au moyen d'acide chlorhydrique dilué, en maintenant la température en dessous de   10  C,    puis on les alcalinise au moyen de carbonate de potassium solide.

   On extrait la solution alcaline avec cinq fois 100 ml de chloroforme et on extrait les extraits réunis avec quatre fois 100 ml d'acide chlorhydrique concentré à   50"i n (vol/vol).    On chauffe les extraits acides à reflux pendant   2    heures puis on les concentre sous vide jusqu'à solidification. Par cristallisation dans de   l'éthanol,    on obtient le chlorhydrate de 1,2-diméthyl3-pyrrolidone sous forme de cristaux brun   ;    p. f.   179-182o    C.



   On ajoute lentement, en agitant, en un laps de temps de 1 heure, une solution benzénique de 106,6 g de   1,      2-diméthyl-3-pyrrolidone    (préparée à partir de 140,9 g du chlorhydrate par traitement avec une base) à une solution de   phényllithium    préparée au moyen de 17,8 g de lithium, 198 g de bromobenzène et 700 ml d'éther sec. On chauffe le mélange   résul-    tant à reflux pendant 2 heures, on le refroidit et on le traite avec 25 ml d'eau. On ajoute un mélange de   225 ml    d'acide chlorhydrique concentré et de   500ml    d'eau et on sépare la couche aqueuse.

   On lave la couche organique deux fois avec des portions de   200 ml    d'eau et on alcalinise la solution principale et les eaux de lavage aqueuses réunies au moyen   d'une    solution d'hydroxyde de potassium diluée. On extrait le mélange aqueux avec six portions de 200 ml de chloroforme, on sèche les extraits chloroformiques et on chasse le chloroforme par distillation. L'huile rouge résiduelle, consistant en le 1,2  diméthyl-3-phényl-3-pyrrolidinol,    solidifie au repos.



  Le produit brut peut tre purifié par recristallisation dans 500 ml d'éther de pétrole. On obtient alors des prismes jaunes fondant à   83-840 C.    Une récolte supplémentaire du produit peut tre obtenue en concentrant les eaux mères.



   La 1,   2-diméthyl-3-pyrrolidone    employée dans cette préparation peut aussi tre obtenue comme suit : on ajoute progressivement 1050 g de lactonitrile à une solution de 1240 g de   p-méthylaminopropioni-    trile dans   1500 ml    de benzène, avec le refroidissement externe nécessaire pour maintenir la température légèrement en dessous de la température de reflux. On laisse alors le mélange reposer à température ordinaire pendant la nuit. On élimine la phase aqueuse et on concentre la phase benzénique par évaporation sous pression réduite.

   Une quantité supplémentaire d'eau se sépare durant l'évaporation et on   l'élimine.    On ajoute ensuite la solution benzénique   à une    solution en ébullition à reflux de 13,5   g    de sodium dans 2600 ml de butanol tertiaire, à une vitesse propre à maintenir le mélange au reflux. A la suite de l'addition de la solution benzénique et de la séparation d'un produit solide insoluble, on chauffe le mélange à reflux en agitant pendant encore 2 heures, puis on le refroidit à   10-150 C.    On recueille sur un filtre le produit cristallin qui est la 3-amino-4  cyano-1,      2-diméthyl-3-pyrroline,    p. f.   148-1510 C,    et on le lave avec un mélange d'éther et de butanol tertiaire.

   On ajoute en 25 minutes, en agitant, 713 g de ce produit à 2300 ml d'acide chlorhydrique concentré refroidi. Pendant ce temps, la température s'élève de 12 à   30O C.    On refroidit le mélange à   210 C,    on l'isole thermiquement et on le laisse reposer pendant 20 heures, durant lesquelles la température monte à environ   34O C    puis redescend. On chauffe progressivement la solution agitée jusqu'à la température du reflux pendant un laps de temps de 90 minu tes, puis on la maintient au reflux pendant 30 minutes pour achever le dégagement d'anhydride carbonique. On refroidit alors le mélange à   30"C et    on le sépare du chlorure d'ammonium par filtration.

   On lave le chlorure d'ammonium avec le solvant et on évapore le filtrat et les eaux de lavage réunis jusqu'à un petit volume, sous pression réduite, on refroidit et on traite avec 750 ml d'hydroxyde de sodium ION plus 60   g    d'hydroxyde de sodium solide. Une huile et un produit solide précipitent de la solution. On filtre le mélange et on 1'extrait avec un total de 900 ml d'éther en six portions. On sèche les extraits éthérés réunis sur du sulfate de sodium, on concentre et on fractionne. On obtient la   1,      2-diméthyl-3-    pyrrolidone, p.   éb.      520 C/21    mm ;   fan    = 1,4440.



  B.   Mi. re en cuvre du procede    :
 On ajoute 200 ml de chlorure de propionyle fraichement distillé à 99,7 g de 1, 2-diméthyl-3-phényl3-pyrrolidinol dans 1 litre d'éther sec, en agitant. On laisse reposer le mélange pendant la nuit, puis on chasse le chlorure de propionyle en excès par distillation. On dissout le résidu dans   1'eau,    on traite le mélange avec une solution de carbonate de potassium diluée, puis on 1'extrait avec cinq portions de 150ml d'éther. On sèche 1'extrait éthéré, on   l'éva-    pore et on distille le résidu sous vide pour obtenir la 1,2-diméthyl-3-phényl-3-propionyloxypyrrolidine désirée ; p.   éb.      117-130  C/1, 5 mm    ;   nD  = 1,    5145.



   On prépare le chlorhydrate de   1,      2-diméthyl-3-      phényl-3-propionyloxypyrrolidine    en dissolvant la base libre, obtenue comme décrit ci-dessus, dans de   l'éther,    et en traitant la solution résultante avec de l'acide chlorhydrique sec. On recueille le chlorhydrate solide et on le purifie par recristallisation dans un mélange éthanol-éther ; p. f.   190-1910    C. Par substitution d'acide bromhydrique sec à l'acide chlorhydrique, on obtient le bromhydrate insoluble dans   l'éther.   



   Exemple 2
A.   Préparaton    du   pyrrolicinol de depart :   
 On ajoute goutte à goutte en 3 heures, en agitant, 500 g de méthacrylate de méthyle monomère dans 440 ml de méthanol à une solution à   10-150C,    de   310 g    de   méthylamine    dans de   l'éthanol    à   33  /o    et on laisse reposer à température ordinaire pendant la nuit. On évapore l'alcool, on fractionne le résidu sous vide, et on obtient   l'a-méthyl-p-méthylamino-    propionate de méthyle, p.   éb.      660 C/20mm    ;   n2"=    1,4235. (Howton, J. Org. Chem.   1945,    10, 277).



   On ajoute goutte à goutte en 3 heures, en agitant, 307 g de chloracétate d'éthyle à 656   g    de   l'a-méthyl-      p-méthylaminopropionate    de méthyle. On laisse reposer le mélange à température ordinaire pendant la nuit, puis on le dilue avec 1 litre d'éther et on le filtre, en lavant la matière insoluble plusieurs fois avec de   l'éther.    On chasse l'éther et on distille le résidu sous vide, obtenant ainsi la   N- (carbéthoxymé-      thyl)-N- ( (-carbométhoxypropyl)-méthylamine,    p.   éb.   



  89,5o C/1, 0 mm ;   ntO    = 1,4352.



   On prépare de   l'ëthoxyde    de sodium     mousse    au moyen de 15 g de sodium et de   300 ml d'alcool    absolu et on lui ajoute une solution de 146 g de    la N- (carbéthoxyméthyl)-N-(y-carbométhoxypropyl)-    méthylamine dans 950 ml de benzène sec. On chauffe la suspension résultante à reflux en agitant et on fait passer la vapeur dans une colonne de Fenske de   30,    5 cm. On recueille l'azéotrope benzène-alcool qui se forme, puis on recueille également une petite partie du benzène. On refroidit le résidu, on le traite avec 500 ml d'eau glacée, on 1'extrait et on le lave avec encore de l'eau glacée (deux fois 200 ml).

   On acidule les extraits au rouge Congo puis on les alcalinise avec du carbonate de potassium et on les extrait avec du chloroforme (quatre fois   100 ml).    On extrait les extraits chloroformiques avec de l'acide chlorhydrique à point d'ébullition constant (quatre fois   100 ml)    et on chauffe les extraits à reflux pendant 2 heures, après quoi on les concentre jusqu'à obtention d'un produit solide qui, par cristallisation dans de   l'éthanol,    dans le chlorhydrate de 1,4-diméthyl-3-pyrrolidone, p. f.   123-124  C.   



   On ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution benzénique contenant 8,7 g de 1, 4-diméthyl-3pyrrolidone (préparée à partir du chlorhydrate, de la façon habituelle) à une solution éthérée de   phényl-    lithium, préparée à partir de 1,44 g de lithium et 1,6 g de   bromobenzène.    Après avoir terminé l'addition (qui dure   environ l/2    h), on chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on le traite avec de 1'eau puis avec un excès d'acide chlorhydrique. On sépare la couche organique puis on 1'extrait avec de nouvelles portions d'acide chlorhydrique dilué. On ajoute les extraits acides à la couche acide principale et on alcalinise la solution résultante avec de l'hydroxyde de potassium.



  On extrait la solution avec du chloroforme, on sèche la solution chloroformique puis on chasse le chloroforme par distillation. On purifie le résidu, consistant en le   1,      4-diméthyl-3-phényl-3-pyrrolidinol    désiré, en le cristallisant dans de l'éther de pétrole, p. f.   74-      76çC.   



   On prépare le citrate en mélangeant les solutions de la base libre et d'acide citrique dans du méthanol et en concentrant le mélange jusqu'à un petit volume.



     B.    Mise en   uvre du procéd :   
 On ajoute 15 g de chlorure de propionyle à 8 g de   1,      4-diméthyl-3-phényl-3-pyrrolidinol    dans 80 ml d'éther sec et on laisse reposer le mélange de réaction à température ordinaire pendant la nuit. On évapore le mélange réactionnel sous vide, on dissout le résidu dans de   1'eau,    et on alcalinise la solution résultante avec du carbonate de potassium. On extrait à l'éther la base libre, la   1,      4-diméthyl-3-phényl-3-propionyl-    oxypyrrolidine, on sèche 1'extrait éthéré et on chasse l'éther par distillation.

   La distillation du résidu sous vide donne la   1,    4-diméthyl-3-phenyl-3-propionyl oxypyrrolidine désirée à l'état pur ; p.   éb.    110  112 C/0, 9 mm    ;   nr"= 1, 5092.   



   Exemple 3
A.   Prsparation    du   pyrrolidinol de depart :   
 On ajoute goutte à goutte en 3 heures, en agitant, 95 g de chloracétate d'éthyle à 224 g de   p-méthyl-      aminobutyrate    d'éthyle (Morsch, Monatsh., 1932, 60,50), avec un léger chauffage pour amorcer la réaction. On laisse le mélange reposer pendant la nuit à température ordinaire, puis on le dilue avec 400 ml d'éther, on le filtre et on lave bien le solide à l'éther.



  Par évaporation de l'éther et distillation sous vide, on obtient la   N- (carbéthoxyméthyl)-N- (p-carbéthoxy-      rr.-méthylethyl)-méthylamine,    p.   eb.    = 100  C/0, 8 mm ;   nr"= 1, 4404.   



   On prépare de   l'éthoxyde    de sodium     mousse)  >     à partir de   14 g    de sodium et   280 ml    d'alcool absolu et on y ajoute une solution de 141 g de la N   (carbéthoxyméthyl)-N- (-carbéthoxy-a-méthyléthyl)-      méthylamine    dans 700 ml de benzène sec. On chauffe la suspension résultante à reflux en agitant et on fait passer la vapeur dans une colonne de Fenske de 30,5 cm. On recueille l'azéotrope benzène-alcool qui se forme, puis une petite partie du benzène. On   refroi-    dit le résidu, on le traite avec 500 ml d'eau glacée, on l'extrait et on le lave avec encore de 1'eau glacée (deux fois 200 ml).

   On acidule les extraits au rouge Congo, on les alcalinise avec du carbonate de potassium et on extrait avec du chloroforme (quatre fois 100 ml). On extrait les extraits chloroformiques avec de l'acide chlorhydrique à point d'ébullition constant (quatre fois 100 ml), et on chauffe à reflux les extraits réunis pendant 2 heures, après quoi on les concentre jusqu'à obtention d'un produit solide qui, par cristallisation dans de   l'éthanol,    donne le chlorhydrate de 1,5  diméthyl-3-pyrrolidone    ; p. f. =   131-134tbC.   



   On ajoute goutte à goutte, en 2 heures, en agitant, une solution benzénique sèche contenant 27,8 g de
   1,      5-diméthyl-3-pyrrolidone    à une solution éthérée de   phényllithium    préparée à partir de 4,6 g de lithium et 52 g de   bromobenzène.    On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 2 heures, on le refroidit et on le traite avec 20 ml d'eau. On ajoute un excès d'acide chlorhydrique dilué et on sépare la couche organique qui s'est formée. On extrait la couche organique avec une portion fraiche d'acide dilué et on ajoute 1'extrait acide à la solution acide principale.



  On alcalinise la solution acide et on 1'extrait au chloroforme. Par évaporation du chloroforme, on obtient le   1,      5-diméthyl-3-phényl-3-pyrrolidinol    désiré sous forme de cristaux jaune pale ; p. f. après recristallisation dans de l'éther de pétrole :   70-71   C.   



     B.    Mise en   auvre du procédé :   
 On ajoute 15 ml de chlorure de propionyle fraichement distillé à 4,5 g de 1,5-diméthyl-3-phényl-3pyrrolidinol dans 100 ml d'éther et on laisse le mélange résultant reposer pendant la nuit à température ordinaire. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on dissout le résidu dans l'eau. On alcalinise le mélange aqueux avec du carbonate de potassium, on extrait à l'éther et on sèche 1'extrait éthéré. Par distillation de l'éther suivie de distillation du résidu sous vide, on obtient la   1,      5-diméthyl-3-phényl-3-pro-    pionyloxypyrrolidine désirée ; p.   éb.    =   121-1240 C/    1,2 mm ; n20 = 1,5103.



   En mélangeant des solutions de la base libre et d'acide tartrique dans de l'alcool isopropylique, on obtient le tartrate soluble dans   1'eau.   



   Exemple 4
A. Préparation du pyrrolidinol de   dépars :   
 On ajoute goutte à goutte en 2 heures, en agitant, 136,5 g d'a-bromopropionate d'éthyle à 197 g   d'a-      méthyl-p-méthylaminopropionate    de méthyle (Howton, J. Org. Chem., 1945,10,277). On laisse   repo-    ser le mélange à température ordinaire pendant la nuit, puis on le dilue avec 400 ml d'éther et on sépare, en lavant le résidu plusieurs fois à l'éther (quatre fois 100 ml). On chasse l'éther, on distille le résidu sous vide et on obtient la   N- (a-carbéthoxyéthyl)-N-      (ss-carbométhoxypropyl)-méthylamine    ; p.   éb.    = 82  C/ 1, 0 mm ;   n20    = 1,4359.



   On prépare de   l'éthoxyde    de sodium        mousse        à partir de 7,5 g de sodium et 150 ml d'alcool absolu, et on lui ajoute une solution de 80 g de la N- (a-carb   éthoxyéthyl)-N- (y-carbométhoxypropyl)-méthylamine    dans 500 ml de benzène sec. On chauffe la suspension résultante à reflux en agitant, et on fait passer la vapeur dans une colonne de Fenske de 30,5 cm. On recueille l'azéotrope benzène-alcool qui se forme, puis on recueille également une petite partie du benzène.



  On refroidit le résidu, on le traite avec 250 ml d'eau glacée, on 1'extrait et on le lave avec une nouvelle quantité d'eau glacée (deux fois 100 ml). On acidule les extraits au rouge Congo, on alcalinise avec du carbonate de potassium, puis on extrait au chloroforme (quatre fois 70 ml). On extrait les extraits chloroformiques avec de l'acide chlorhydrique à point d'ébullition constant, on chauffe les extraits à reflux pendant 2 heures, et on concentre jusqu'à obtention d'une huile que l'on cristallise sous forme d'aiguilles roses de chlorhydrate de   1,    2,4-triméthyl-3-pyrrolidone ; p. f. =   181-1820 C.   



   On ajoute goutte à goutte, en agitant, 7,35 g de
   1,    2,4-triméthyl-3-pyrrolidone (préparée à partir du chlorhydrate de la façon habituelle) dans 50 ml d'éther sec, à une solution de   phényllithium    préparée à partir de 1,16 g de lithium et 13 g de bromobenzène dans 100 ml d'éther. On chauffe le mélange réactionnel à reflux en agitant pendant 2 heures, on refroidit et on traite à l'eau. On ajoute un excès d'acide chlorhydrique dilué au mélange et, après avoir soigneusement mélangé, on sépare la couche organique. On extrait la couche organique avec de nouvelles portions d'acide chlorhydrique dilué et on réunit les extraits avec la couche acide principale. On alcalinise la solu tion et on 1'extrait au chloroforme.

   Par évaporation du chloroforme, on obtient   le 1,    2,4-triméthyl-3-phényl3-pyrrolidinol désiré sous forme d'un solide jaune clair. Par recristallisation dans de l'éther de pétrole on obtient la substance pure ; p. f. =   75-77  C.   



  B. Mise en   ouvre    du   procédé :   
 On ajoute 15 g de chlorure de propionyle à 7,3 g de   1,    2,4-triméthyl-3-phényl-3-pyrrolidinol dans 80 ml d'éther sec et on laisse le mélange reposer à température ordinaire pendant la nuit.



   On évapore le mélange réactionnel sous vide et on dissout le résidu dans l'eau. On alcalinise la solution avec du carbonate de potassium, on extrait l'ester li  béré    avec de l'éther, et on évapore   l'éther.    Par distillation du résidu sous vide, on obtient la 1,2,4-trimé  thyl-3-phényl-3-propionyloxypyrrolidine    à l'état   ;      p.      éb.    =   110-1170C/0, 5mm    ;   sot'=    1,5141.



   Exemple 5
A. Préparation du   pyri-olidinol de clipart   
 On ajoute goutte à goutte, en agitant, 6,8 g de 1méthyl-3-pyrrolidone (Prill et McElvain, J. Am.



  Chem. Soc., 1933,55,1233) dans 100 ml d'éther, à une solution de bromure de   phénylmagnésium      prépa-    rée à partir de 2,2 g de magnésium et 14,8   g    de bromobenzène dans   100 ml d'éther    sec. On chauffe le mélange résultant à reflux pendant 2 heures, on refroidit et on traite avec 70 ml d'acide chlorhydrique 5N froid. On sépare la couche aqueuse et on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de potassium en solution. On extrait la solution au chloroforme, on sèche 1'extrait chloroformique et on chasse le chloroforme par distillation, pour obtenir le l-méthyl-3-phényl-3-pyrrolidinol désiré sous forme d'une huile. Si désiré, le produit peut tre purifié par distillation sous vide.



  B. Mise en ceuvre du   procédé    :
 On ajoute 15 ml de chlorure de propionyle à   g    de 1-méthyl-3-phényl-3-pyrrolidinol dans 100ml d'éther sec et on laisse reposer le mélange résultant pendant la nuit à température ordinaire. On chasse l'éther par distillation et on dissout le résidu dans l'eau. On alcalinise la solution avec du carbonate de potassium et on extrait à   l'éther.    On sèche 1'extrait éthéré et on évapore   l'éther.    Par distillation du résidu sous vide, on obtient la   l-méthyl-3-phényl-3-propio-    nyloxypyrrolidine désirée sous forme d'une huile dorée ; p.   éb.      = 110  C/0, 7 mm ; nn    = 1,5210.



   Exemple 6
A.   Pycparation dc pyrrolidinol de deparv :   
 On ajoute goutte à goutte, en agitant, 21,6 g de
I-benzyl-4-méthyl-3-pyrrolidone dans 150 ml d'éther sec à une solution de   phényllithium    préparée à partir de 2,32   g    de lithium et   26    g de bromobenzène dans   200ml d'éther sec.    (La   l-benzyl-4-méthyl-3-pyrroli-    done est préparée de manière analogue à la 1,4-di  méthyl-3-pyrrolidone,    préparée à 1'exemple 2, sauf que la méthylamine est remplacée par de la   benzyl-    amine dans la première phase.) On chauffe   le me-    lange à reflux pendant 2 heures, en agitant, on le refroidit et on traite avec de l'eau.

   On ajoute un excès d'acide chlorhydrique et on sépare la solution aqueuse acide. On extrait la couche organique avec des portions fraiches d'acide chlorhydrique dilué et on ajoute les extraits à la couche aqueuse principale. On alcalinise la solution acide, on extrait au chloroforme et on sèche 1'extrait chloroformique. Par distillation du chloroforme, suivie de distillation du résidu sous vide, on obtient le   l-benzyl-4-méthyl-3-phényl-3-pyrrolidinol      désiré.   



  B. Mise en   re dlz procéde :   
 On ajoute lentement 30 g d'anhydride acétique à 15 g de 1-benzyl-4-méthyl-3-phényl-3-pyrrolidinol dans 175 ml d'éther sec, et on laisse reposer le mélange résultant pendant la nuit à température ordinaire. On concentre le mélange et on distille le résidu sous vide pour obtenir la   l-benzyl-4-méthyl-3-phényl-      3-acétoxypyrrolidine    désirée.



   Le produit de cet exemple peut tre réduit catalytiquement comme suit :
 On soumet   15 g    de I-benzyl-4-méthyl-3-phényl3-acétoxypyrrolidine (préparée comme décrit à 1'exemple 6 B dans 200 ml de méthanol à une hydro  génation    sous quatre atmosphères d'hydrogène en présence de 1 g d'un catalyseur consistant en   20 ouzo    de palladium sur du charbon de bois jusqu'à absorption d'un équivalent d'hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le méthanol du filtrat. Par distillation du résidu sous vide, on obtient la   4-méthyl-    3-phényl-3-acétoxypyrrolidine désirée.



   Le chlorhydrate de la   4-méthyl-3-phényl-3-acéto-    oxypyrrolidine peut tre préparé en dissolvant la base libre et en traitant la solution résultante avec un excès d'acide chlorhydrique sec. Le sel est recueilli et peut tre purifié par recristallisation dans un mélange iso  propanol-éther.   



   On a préparé et caractérisé d'une manière analogue à celle décrite ci-dessus, les composés ci-après.



  Les bases libres correspondant aux sels d'addition d'acides énumérés ci-après sont des huiles ou des solides à bas point de fusion.



  Chlorhydrate de   l-méthyl-2-éthyl-3-phényl-3-propio-   
 nyloxypyrrolidine, p. f.   179-181sC.   



  Chlorhydrate de   l-méthyl-4-éthyl-3-phényl-3-propio-   
 nyloxypyrrolidine, p. f.   155e C.   



  Chlorhydrate de   1,    2,5-triméthyl-3-phényl-3-propio
 nyloxypyrrolidine, p. f.   161-163) C.   



  Chlorhydrate de   l-méthyl-4-propyl-3-phényl-3-pro-   
 pionyloxypyrrolidine, p. f.   141-142fj C.   



  Chlorhydrate de 1-éthyl-2-méthyl-3-phényl-3-propio
 nyloxypyrrolidine, p. f.   213-214  C.   



  Chlorhydrate de 1-benzyl-2-méthyl-3-phényl-3-pro
 pionyloxypyrrolidine, p. f.   172-174) C.   



  Chlorhydrate de   1,      2-diméthyl-3-phényl-3-butyryloxy-   
 pyrrolidine, p. f.   178-179 C.    



  Chlorhydrate de   2-methyl-3-phényl-3-propionyloxy-   
 pyrrolidine, p. f.   219  C.   



  Chlorhydrate de   1-phénethyl-2-methyl-3-phenyl-3-   
 propionyloxypyrrolidine, p. f.   172-173  C.   



  Chlorhydrate de   1,      2-diméthyl-3-phényl-3-acétoxy-   
 pyrrolidine, p. f.   182-184oC.   



  Chlorhydrate de   1,      2-diméthyl-3-phényl-3-isobutyryl-   
 oxypyrrolidine, p. f.   209-2100 C.   



  Chlorhydrate de   1,    2,2-triméthyl-3-phényl-3-propio
 nyloxypyrrolidine, p. f.   177-179  C.   



  Chlorhydrate de   l-propyl-2-méthyl-3-phényl-3-pro-   
 pionyloxypyrrolidine, p. f.   201-203  C.   



  Chlorhydrate de   l-allyl-2-méthyl-3-phényl-3-propio-   
 nyloxypyrrolidine, p. f.   189-19lo C.   



  Monotartrate de   1-cinnamyl-3-méthyl-3-phenyl-3-   
 propionyloxypyrrolidine, p. f.   180-181  ) C.   



  Monotartrate de   1-isopropyl-2-méthyl-3-phenyl-3-   
 propionyloxypyrrolidine, point de transition
   112fjC, p.    f.   1300C.   



  Monotartrate de d-1,   2-diméthyl-3-phényl-3-propionyl-   
 oxypyrrolidine, trihydrate, p. f.   93-97  C.   



  Monotartrate   de 1-1, 2-dimethyl-3-phényl-3-propionyl-   
 oxypyrrolidine, monohydrate, p. f.   172-174  ) C.

Claims

REVENDICATION I Procédé de préparation d'esters de 3-phényl-3- pyrrolidinols de formule EMI7.1 et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce que l'on fait réagir un 3-phényl-3-pyrrolidinol de formule EMI7.2 de sel d'un métal, sous forme libre ou sous forme de sel d'addition d'acide ou avec un acide gras inférieur ou un dérivé fonctionnel de celui-ci, R2, RS, R4 et R, , représentant chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, Rt représentant un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, phénylalcoyle ou phényl- alcényle,

et Ac représentant le radical d'un acide gras inférieur.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'on isole le produit sous forme de base libre et on le transforme en sel d'addition d'acide.

2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que le dérivé réactif d'un acide gras inférieur est un halogénure ou un anhydride d'acide.

3. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que Rt et R2 sont des radicaux méthyles, R3 et R et R5 sont de l'hydrogène, et Ac est un radical propionyle.

REVENDICATION II Utilisation des esters préparés par le procédé selon la revendication I, dans la formule desquels R, représente un radical benzyle, pour la préparation par réduction catalytique des esters correspondants dans lesquels le radical benzyle est remplacé par un atome d'hydrogène.