CH397682A

CH397682A - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

Info

Publication number: CH397682A
Application number: CH1367261A
Authority: CH
Inventors: Albert Dr Hofmann; Franz Dr Troxler
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1961-11-23
Filing date: 1961-11-23
Publication date: 1965-08-31

Description

Verfahren zur. Herstellung neuer heterocyclischer Verbindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel 1,
EMI1.1
worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet; die basische Seitenkette kann in 4-, 5-, 6- oder 7 Stellung des Indolgerüstes sitzen.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen, indem man eine Nitroverbindung der Formel II
EMI1.2
reduziert.

Das Verfahren wird beispielsweise folgendermassen durchgeführt: Die Verbindung II wird in einem aliphatischen oder cyclischen, wasserfreien Äther, wie Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan gelöst und mit komplexen Hydriden der Alkalimetalle, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur reduziert. Man zersetzt den gebildeten Komplex und überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, und isoliert und reinigt das Reduktionsprodukt nach den üblichen Methoden.

Die Verbindungen I sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Es sind bei Raumtemperatur feste, kristallisierte Stoffe, welche mit anorganischen und organischen Säuren beständige, kristallisierte, zum Teil leicht wasserlösliche Salze bilden.

Mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konz. Schwefelsäure) und dem Van Urk-Reagens (p-Dim.ethylamino- benzaldehyd und verd. Schwefelsäure) geben sie charakteristische Farbreaktionen.

Die neuen Verbindungen zeigen bei der Prüfung am Tier interessante, therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften. So zeigen z. B.

Verbindungen mit der Seitenkette in 4-Stellung sympathicomimetische Eigenschaften, indem sie die Adrenalinwirkung an isolierten Organen. potenzieren und an der Maus Mydriase und Piloerektion hervorrufen. Diese Wirkung ist relativ ausgeprägt, da sie bei einzelnen Verbindungen bereits bei 1% der tödlichen Dosis zu beobachten ist. Sie drückt sich insbesondere noch durch eine blutdrucksteigernde, eine broncholytische und eine zentralstimulierende Wirkung aus. Geeignete Vertreter der neuen Reihe können u. a. zur Behandlung von Asthma oder Kreislauferkrankungen oder als Zentralstimulanzien bei gewissen neurologischen Störungen verwendet werden. Andere Verbindungen, z. B. solche mit der Seitenkette in 6-Stellung, entfalten einen ausgeprägten Antagonismus gegenüber den depressiven und krampffördernden. Wirkungen des Reserpins.

So hemmen sie diese bekannte Reserpinwirkung z. B. im Pentetrazolkrampf-Test an Mäusen ganz ausgesprochen. Auf Grund ihrer zentralstimulierenden und antidepressiven Eigenschaften kann man bestimmte Verbindungen zur Behandlung von Psychosen, Neurosen und vor allem Depressionszuständen verwenden.

Die Substanzen weisen zugleich eine geringe Toxizität auf. Vorzugsweise werden sie in Form ihrer wasserlöslichen, therapeutisch verträglichen Salze verabreicht. Verbindung 5 man ein N-Halogenmethylphthalimid in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einer 0 Alkyl-alkylphosphonodithiosäure der Formel
EMI2.1

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass umsetzt.

Die Reaktion läuft im Sinne folgender Gleichung ab.
EMI2.2

<tb>

<SEP> O <SEP> 0
<tb> <SEP> 5 <SEP> c <SEP> 5
<tb> ¸ <SEP> - <SEP> ¯¯ <SEP> II <SEP> ¯¯ <SEP> Ii
<tb> <SEP> Base <SEP> Base <SEP> ¸ <SEP> ruf <SEP> HX-Base
<tb> <SEP> Base <SEP> N-C <SEP> R1 <SEP> I <SEP> HX-Base
<tb> <SEP> R <SEP> c <SEP> R
<tb> <SEP> O <SEP> 0
<tb>
In dieser Gleichung bedeutet X ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom.

Man erhält ausgezeichnete Ausbeuten, wenn man äquivalente Mengen des Phthalimids und der Säure in einem inerten, bei Zimmertemperatur flüssigen organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins als basisches Kondensationmittel erwärmt. Brauchbare Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Hexan und Heptan, Cyclohexan und gesättigte aliphatische Äther. Als basische Kondensationsmittel verwendet man zweckmässig Amine, insbesondere tertiäre Amine, wie aliphatische oder heterocyclische tertiäre Amine, anorganische Basen oder basische Salze.

Es haben sich besonders bewährt Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, Picolin, Chinolin, Soda, Pottasche. Natronlauge, Kalilauge und Lithium hydroxyd. Man kann die Umsetzung in einer Flüssigkeit durchführen, die gleichzeitig als Lösungsmittel und basisches Kondensationsmittel dient, z. B. Pyridin oder Chinolin.

Die als Ausgangsstoffe dienenden N-Halogenmethylphthalimide sind bekannt und finden in ausgedehntem Masse bei organischen Synthesen Verwendung. Das N-Chlormethylphthalimid kann z. B. durch Chlorierung von N-Hydroxymethylphthalimid mit überschüssigem Thionylchlorid oder konzentrierter Salzsäure bei mässig erhöhter Temperatur hergestelIt werden. Das entsprechende N-Brommethylphthalimid kann in ähnlicher Weise, aber unter Verwendung eines Gemisches von Bromwasserstofisäure und Schwefelsäure, hergestellt werden. Das N-Hydroxymethylphthalimid ist ebenfalls bekannt und wird durch Kondensation von Formaldehyd mit Phthalimid gewonnen.

Beispiel 1 O-Athyl-S-phthalimidomethyl-äthylphosphonodithioat.
EMI2.3

21,8 g N-Brommethylphthalimid werden in 100 ml Benzol suspendiert, denen eine äquivalente Menge (15,3 g) O-Äthyl-äthylphosphonodithionsäure zugesetzt wird. Während des Rührens der Mischung wird Triäthylamin tropfenweise durch einen Tropftrichter zugesetzt. Es erfolgt hierbei eine sofortige und spontane Reaktion unter gleichzeitigem Niederschlagen von Triäthylamin-hydrochlorid. Die Temperatur steigt auf 530C während dieser Zugabe, worauf die Mischung zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt wird. Das in quantitativer Ausbeute erhaltene Hydrochlorid wird durch Filtrieren abgetrennt.

Das Filtrat wird mit Wasser, 3 % iger NaOH-Lösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und mit Holzkohle behandelt. troäthan 6 Stunden zum Sieden, engt die Lösung ein, versetzt mit Wasser und filtriert das ausgefallene 7-(2'-Methyl-2'-nitro-vinyl)-indol ab. Orange Kristalle in Form von Speerspitzen vom Smp. 126-129 aus Ather/Petroläther.

Beispiel 5
6-(2'-Amino-äthyl)-indol
Man rührt 1,82 g rohes 6-(2'-Mitro-vinyl)-indoD in 100 cm3 Tetrahydrofuran mit 3,68 g Lithiumaluminiumhydrid 21/2 Stunden bei 500. Die Aufarbeitung erfolgt wie im vorhergehenden Beispiel.

Das rohe 6-(2'-Amino-äthyl) indol wird direkt in das Bimaleinat übergeführt.

Prismen vom Smp. 159-161 aus Essigester.

Kellersche Farbreaktion: lila.

Van Urksche Farbreaktion: weinrot.

6-(2'-Nitrovinyi)-indol erhält man wie folgt:
Man verestert Indol-6-carbonsäure mit Diazomethan zu Indol-6-carbonsäure-methylester, reduziert den Ester mit Lithiumaluminiumhydrid zu 6-Hydroxymethyl-indol - kleine Stäbchen vom Smp.

62-62 aus Benzol/Petrolätehr -und oxydiert dieses mit Kaliumpermanganat in Aceton zu 6-Formylindol. Sechsecke vom Smp. 127-129 aus Chloroform. 6-Formyl-indol, Ammoniumacetat und Nitromethan werden 30 Minuten auf 1100 erhitzt. Durch Ausschütteln zwischen Essigester und Wasser und Eindampfen der Essigesterlösung erhält man das rohe 6-(2'-Nitro-vinyl)4ndol. Orange Kritalle vom Smp.

158-160 durch Verreiben mit Äther.

Beispiel 6 6-(2'-Amino-butyl)-indol
Man rührt 1,1 g 6-(2'-Ätyl-2'-nitro-vinyl)-indol in 85 cm3 Tetrahydrofuran mit 2,4 g Lithiumaluminiumhydrid 21/2 Stunden bei 500. Die Aufarbeitung erfolgt wie in den vorhergehenden Beispielen. Das 6-(2'-Amino-butyl)-indol wird direkt in sein Bimaleinat übergeführt. Prismen vom Smp. 136-139 aus Essigester/Äther.

Kellersche Farbreaktion: schwach violett.

Van Urksche Farbreaktion: rot.

6-(2'-Ätyl-2'-nitro-vinyl)-indol, wird folgendermassen hergestellt:
Man erhitzt 6-Formyl-indol, Ammoniumacetat und l-Nitropropan 6 Stunden auf 1300. Durch Ausschütteln zwischen Essigester und Wasser erhält man das rohe 6-(2'-Ätyl-2'-nitro-vinyl)-indol, welches an 50 Teilen Aluminiumoxyd mit Benzol chromatographiert wird; Smp. 130-132 .

Beispiel 7
5-(2'-Amino-propyl)-indol
Man rührt 3,37 g 5 {2'-Methyl-2'-nitro-vinyl)- indol in 200 cm3 Tetrahydrofuran mit 3,16 g Lithiumaluminiumhydrid 1 Stunde bei 500. Die Aufarbeitung erfolgt wie in den vorhergehenden Beispielen. Prismen vom Smp. 81-83 aus Benzol/Petrol äther.

Kellersche Farbreaktion : schwach violett.

Van Urksche Farbreaktion: rot.

Das 5-(2'-Amino-propyl)-indol wird direkt in sein Bioxalat übergeführt. Nichtcharakteristische Kristalle vom Smp. 199-201 aus Methanol/Sither.

5-(2'-Methyl-2'-nitro-vinyl)-indol wird folgendermassen hergestellt.

Man verestert Indol-5-carbonsäure mit Diazomethan zu Indol-5-carbonsäure-methylester - Prismen vom Smp. 124-126 aus Chloroform -, reduziert den Ester mit Lithiumaluminiumhydrid zu 5-Hydroxymethyl-indol - Nadeln vom Smp. 73-75 aus Benzol - und oxydiert dieses mit Kaliumpermanganat in Aceton zu 5-Formyl-indol. Schiffchenförmige Platten vom Smp. 99-101 aus Chloroform/Petrol- äther. Man erhitzt 5-Formyl-indol mit Armnonium- acetat in Nitroäthan 21/2 Stunden zum Sieden, engt die Lösung ein, versetzt mit Wasser und. filtriert das ausgefallene 5-(2'-Methyl-2'-nitro-vinyl)-indol ab.

Gelbe Nadeln vom Smp. 136-138 aus Chloroform.

Nach demselben Verfahren kann auch hergestellt werden:
Beispiel 8
4-(2'-Amino-äthyl)-indol
Nadeln vom Smp. 9P960 aus Äther.

KeIlersche Farbreaktion: braunrot.

Van Urksche Farbreaktion: weinrot.

Bioxalat, Smp. 207-208 nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther.

Beispiel 9
Trennung von racemischem 6-(2'-Amino-propyl)- indol in die optischen Antipoden
14,26 g 6-(2'-Amino-propyl)-indol und 31,5 g Dibenzoyl- D-weinsäure- monohydrat werden in 1100 cm3 Äthanol unter Erwärmen gelöst und ruhig bei Raumtemperatur kristallisieren gelassen. Das auskristallisierende, mit der (-)-Form angereicherte Salz der Dibenzoyl-D-weinsäure und des 6-(2'-Amino- propyl)-indols wird noch 2mal aus der 100fachen Menge Äthanol umkristallisiert. Das dibenzoyl-D weine saure Salz des (-)-6-(2'-Amino-propyl)-indols kristallisiert in Prismen vom Smp. 183-1850, [a]D= 83,50 (Methanol).

Nach Einengen der Mutterlauge des ersten Kristallisates auf etwa 300 cm3 kristallisiert ein mit der (+)-Form angereichertes Salz. Dieses wird in der 100fachen Menge siedenden Äthanols gelöst, dann auf 1/5 seines Volumens eingeengt und ruhig bei Raumtemperatur kristallisieren gelassen. Das so erhaltene dibenzoyl- > weine saure Salz des (+)-6-(2'-Amino-propyl)-indols kristallisiert in Schiffchen vom Smp. 182-184 , [aJ21= -79,50 (Methanol).

Durch Alkalisieren der wässrigen Lösungen der enantiomorphen Salze mit Alkalihydroxyd, Ausschütteln der Basen mit Chloroform und anschlie ssende Kristallisation aus Chloroform erhält man die reine (+)- (Smp. 166-168 ) und die reine (-)-Form (Smp. 166-1680) des 6-(2'-Amino-propyl)-indols.

Sie weisen Drehungen von +33 bzw. 330 (c = 1 in Methanol) auf und werden in ihre Bimaleinate übergeführt.

(+)-6-(2'-Amino-propyl)-indol-bimaleinat:
Smp. 133-135 aus Methanol/Essigester.

[&alpha;]D22 = + 20 (c = 1 in Wasser).

(-)-6-(2'-Amino-propyl)-indol-bimaleinat:
Smp. 135-137 aus Methanol/Essigester.

[&alpha;]D22 = -20 (c = 1 in Wasser).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel I, EMI4.1 worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Nitroverbin- dung der Formel II EMI4.2 reduziert.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach dem Patentanspruch, dadurch Verfahren nach dem Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, da# man als Reduktionsmittel ein komplexes Alkalimetallhydrid verwendet.